Introdução

O glaucoma é uma doença ocular neurodegenerativa crónica marcada pela morte das células ganglionares da retina (CGRs) e perda progressiva do campo visual, apesar da pressão intraocular (PIO) controlada. Pesquisas recentes destacam que as CGRs têm demandas metabólicas extraordinariamente altas (axónios longos não mielinizados, disparo constante) e estão num “precipício metabólico”, tornando-as vulneráveis a défices energéticos relacionados com a idade e disfunção mitocondrial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uma mudança metabólica fundamental no envelhecimento da retina é a depleção de NAD⁺ (nicotinamida adenina dinucleótido), uma coenzima essencial na produção de energia mitocondrial. O declínio de NAD⁺ dependente da idade está documentado em modelos de glaucoma e acredita-se que torna as CGRs suscetíveis a uma “crise metabólica” sob stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Consequentemente, a nicotinamida (NAM, a forma amida da vitamina B3) e outros estimuladores de NAD⁺ surgiram como neuroprotetores candidatos. A NAM é um precursor na via de salvamento de NAD⁺, e o aumento de NAD⁺ pode melhorar a função mitocondrial, ativar enzimas de longevidade e amortecer o stress metabólico. Estudos pré-clínicos em modelos de glaucoma e ensaios clínicos iniciais começaram a investigar se a reposição de NAD⁺ pode melhorar a resiliência das CGRs e retardar a perda de visão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este artigo revê as evidências de modelos animais e estudos em humanos, explica os mecanismos propostos (apoio mitocondrial, ativação de sirtuínas, amortecimento metabólico) no contexto da biologia da longevidade, e discute desenhos de ensaios, resultados, dosagem, segurança, adesão e questões em aberto sobre o uso a longo prazo de NAM e outros estimuladores de NAD⁺ no glaucoma.

Metabolismo de NAD⁺ em Células Ganglionares da Retina

O NAD⁺ é uma coenzima ubíqua que facilita a produção de ATP via glicólise e fosforilação oxidativa, e serve como substrato para enzimas que regulam a sobrevivência celular (sirtuínas), o reparo do DNA (PARPs) e as respostas ao stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nas CGRs – entre os neurónios com maior demanda energética – os níveis de NAD⁺ são críticos para manter a saúde mitocondrial e o equilíbrio redox. Em modelos de glaucoma (ratos DBA/2J), o NAD⁺ da retina diminui significativamente com a idade, correlacionando-se com disfunção mitocondrial precoce e vulnerabilidade ao stress da PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal et al. mostraram que a perda de NAD⁺ dependente da idade nas CGRs de DBA/2J as “torna vulneráveis a uma crise metabólica após períodos de PIO elevada” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De forma semelhante, dados humanos sugerem que a desregulação metabólica, incluindo a depleção de NAD⁺, contribui para a neurodegeneração glaucomatosa. Chiu et al. notam que a depleção de NAD⁺ é uma característica chave do stress das CGRs e que a suplementação de nicotinamida – ao reabastecer NAD⁺ – poderia contrariar esta “depleção progressiva” e preservar a função mitocondrial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A nicotinamida é convertida em NAD⁺ via a via de salvamento (NAM → NMN → NAD⁺), envolvendo enzimas como NAMPT e NMNAT. O envelhecimento e o stress podem prejudicar estas enzimas, levando a um défice de NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os estimuladores de NAD⁺ também incluem o ribosídeo de nicotinamida (NR) e o mononucleótido de nicotinamida (NMN), que entram na mesma via. Ao elevar o NAD⁺, estes precursores apoiam a bioenergética celular e permitem a atividade da sirtuína (SIRT), que normalmente ajuda a sustentar a integridade mitocondrial e a resistência ao stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nas CGRs glaucomatosas, as principais enzimas produtoras de NAD⁺ são reguladas negativamente e o consumo de NAD⁺ (via PARP1) é regulado positivamente, levando a uma falha energética (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O aumento do fornecimento de NAD⁺ pode reverter estes défices, mantendo a função SIRT1/SIRT3 e prevenindo o colapso de NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Em resumo, a visão do glaucoma centrada no NAD⁺ enquadra-o como uma neuropatia ótica metabólica: a sobrevivência das CGRs depende de um metabolismo robusto impulsionado por NAD⁺, que diminui com a idade. Portanto, a restauração de NAD⁺ via nicotinamida ou outros precursores é uma estratégia racional para reforçar a homeostase energética das CGRs e a neuroproteção (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Evidência Pré-clínica para Neuroproteção pela Nicotinamida

Um corpo crescente de pesquisa pré-clínica apoia a nicotinamida como um potente neuroprotetor das CGRs em modelos de glaucoma. Williams et al. (2017) descobriram que a NAM dietética preveniu dramaticamente o glaucoma em ratos DBA/2J: numa dose alta, 93% dos olhos em ratos tratados não mostraram nenhuma perda glaucomatosa de CGRs (contra uma perda muito maior nos controlos), o que equivale a uma redução de ~10 vezes no risco de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Notavelmente, a NAM não teve nenhum efeito na PIO nestes ratos, indicando que o seu benefício era puramente neuroprotetor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A histologia confirmou que a NAM preveniu a escavação do nervo ótico e a perda axonal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em modelos ex vivo, a NAM resgatou as CGRs da degeneração induzida por axotomia, preservando o tamanho do soma, a complexidade dendrítica e a integridade axonal em culturas de retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Complementando os modelos genéticos, os modelos de hipertensão induzida em roedores também demonstram a eficácia da NAM. Em experimentos de hipertensão ocular (HO) em ratos, a suplementação de NAM preveniu a morte e o encolhimento das CGRs de forma dose-dependente. Tribble et al. (2021) mostraram que ratos com HO alimentados com NAM tiveram significativamente menos perda de CGRs do que os não tratados com HO, com doses mais altas (equivalente humano ~8 g/dia) fornecendo proteção robusta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A NAM também preservou a morfologia dendrítica das CGRs e o calibre axonal sob stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos paralelos em modelos de glaucoma induzível e axotomia encontraram resultados semelhantes: a NAM aumentou a sobrevivência das CGRs em somas, axónios e dendrites contra múltiplas agressões (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A metabolómica revelou que a HO induz uma ampla disrupção metabólica na retina e no nervo ótico que a NAM em grande parte preveniu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos mecanicistas mostraram que a NAM aumentou a produção de ATP na retina e a densidade mitocondrial, ao mesmo tempo que diminuiu o excesso de disparo neuronal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Outros precursores de NAD⁺ e intervenções relacionadas mostraram benefício, apoiando a hipótese do NAD⁺. A sobreexpressão da enzima NMNAT1 produtora de NAD ou o uso da variante genética Wld^s (que estabiliza a atividade da NMNAT) cooperaram com a NAM para bloquear a progressão do glaucoma em ratos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O ribosídeo de nicotinamida (NR) também protegeu os axónios das CGRs em modelos de lesão do nervo ótico através de mecanismos dependentes de SIRT1. Por exemplo, o NR conferiu resistência à neuropatia ótica induzida por TNF através de uma via SIRT1–autofagia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (demonstrando precursor de NAD → ativação de SIRT1 → proteção de CGRs). Juntos, estes dados indicam que o reforço do metabolismo de NAD⁺ preserva a função mitocondrial e atenua o stress celular nas CGRs, tornando-as muito mais resilientes à lesão glaucomatosa.

Mecanismos: Suporte Mitocondrial, Ativação de Sirtuínas e Amortecimento do Stress Metabólico

Suporte Mitocondrial: O aumento de NAD⁺ alimenta diretamente a respiração mitocondrial. O NAD⁺ é o aceitador de eletrões para reações de desidrogenase na glicólise e no ciclo de Krebs. Em CGRs com depleção de NAD, as mitocôndrias tornam-se fragmentadas, pequenas e energeticamente comprometidas. A reposição de NAM reverte estas alterações: estudos experimentais descobriram que a NAM aumenta a capacidade de fosforilação oxidativa e a disponibilidade de ATP. Em modelos de HO, as retinas tratadas com NAM mostraram taxas de consumo de oxigénio mais elevadas e mitocôndrias maiores e mais móveis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas melhorias permitem que as CGRs satisfaçam as demandas energéticas e resistam ao dano oxidativo. Ao apoiar a saúde mitocondrial, a NAM mantém os neurónios das CGRs acima do “precipício metabólico” relatado por Bhartiya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ativação de Sirtuínas: O NAD⁺ é um cofator obrigatório para a classe de desacetilases sirtuínas (notavelmente SIRT1 e SIRT3) que medeiam respostas adaptativas ao stress e vias de longevidade. Em condições normais, a SIRT1 desacetila fatores de transcrição e enzimas chave para impulsionar as defesas antioxidantes e a biogénese mitocondrial. No glaucoma, no entanto, a deficiência de NAD⁺ dificulta a atividade de SIRT1/3 mesmo que a expressão seja regulada positivamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A suplementação de NAM reabastece NAD⁺ e reativa as sirtuínas. Por exemplo, em modelos de esmagamento do nervo ótico, a sobreexpressão ou ativação de SIRT1 (e.g., por resveratrol ou aumento de NAD⁺) reduziu o stress oxidativo das CGRs e melhorou a sobrevivência (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em modelos de glaucoma em ratos, a proteção proporcionada pela NAM estava ausente nos olhos com knockout de SIRT1, sublinhando o papel da enzima na neuroproteção relacionada com NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, os precursores de NAD⁺ podem exercer parte do seu efeito ao permitir a preservação da integridade mitocondrial e o reparo do DNA nas CGRs, impulsionados pelas sirtuínas.

Amortecimento do Stress Metabólico: A nicotinamida e o NAD⁺ ajudam as células a lidar com o stress metabólico agudo (e.g., episódios de PIO elevada ou isquemia). O NAD⁺ atua como um sumidouro de eletrões e desintoxicante de radicais livres, atenuando as perturbações metabólicas. Tribble et al. relataram que a NAM “amortiza e previne o stress metabólico” na retina glaucomatosa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ao manter os pools de NAD⁺ suficientes, a NAM assegura uma produção constante de ATP mesmo sob stress, prevenindo o colapso energético que leva à morte celular. Notavelmente, as CGRs tratadas com NAM mostraram menores taxas de disparo em repouso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o que conserva energia sob coação. Em ratos DBA/2J, o declínio de NAD⁺ impulsionado pela idade foi ligado a uma “crise metabólica” aquando da elevação da PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); a NAM preveniu esta crise, mantendo perfis metabólicos normais. Em suma, a reposição de NAD⁺ confere às CGRs uma “reserva” metabólica, reduzindo a vulnerabilidade a agressões glaucomatosas.

Estes mecanismos ligam-se diretamente à biologia da longevidade. Vias dependentes de NAD⁺ (como as sirtuínas) são reguladores antienvelhecimento chave. Os níveis de NAD⁺ caem em muitos tecidos com a idade, e elevá-los é uma estratégia que se mostrou melhorar a saúde vitalícia. Por exemplo, a suplementação a longo prazo de nicotinamida em ratos melhorou a saúde metabólica (melhor controlo da glicose, menos fígado gordo e inflamação), embora sem prolongar a esperança de vida máxima (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De forma semelhante, o tratamento crónico com NMN atrasou o declínio relacionado com a idade e até aumentou a esperança de vida mediana em ~8–9% em ratos fêmeas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Estes estudos destacam como os estimuladores de NAD⁺ aumentam a resiliência ao stress e à inflamação, marcas do envelhecimento. No olho, a preservação de NAD⁺ alinha-se com isto, mantendo a vitalidade das CGRs como parte do “envelhecimento saudável” do sistema visual.

Evidência Clínica Emergente no Glaucoma

A pesquisa clínica sobre estimuladores de NAD⁺ no glaucoma ainda é incipiente, mas está a crescer. Vários pequenos ensaios testaram a nicotinamida oral (com ou sem outros agentes metabólicos) em pacientes com glaucoma, usando desfechos funcionais e estruturais. Um ensaio randomizado de fase II por De Moraes et al. combinou nicotinamida em dose alta (até 3.000 mg/dia) com piruvato de sódio (3.000 mg/dia) em pacientes com glaucoma de ângulo aberto tratados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Após uma escalada de 3 semanas para a dose alvo, o grupo NAM+piruvato mostrou um número significativamente maior de locais de campo visual melhorados em comparação com o placebo (mediana de 12 vs 5 pontos melhorados; P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isto sugere uma função melhorada a curto prazo das CGRs, embora o estudo tenha sido demasiado breve para avaliar a verdadeira progressão. Importante, a combinação foi bem tolerada: ocorreram apenas sintomas gastrointestinais leves, e nenhum evento adverso grave foi observado (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Outro estudo em andamento está a testar o ribosídeo de nicotinamida (NR) no glaucoma. Leung et al. iniciaram um ensaio duplo-cego (NCT0XXXXX) onde os participantes recebem 300 mg/dia de NR ou placebo por 24 meses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O desfecho primário é a taxa de adelgaçamento da CFNR na OCT, com desfechos secundários incluindo o tempo até a progressão do campo visual, adelgaçamento da CFNR/CCL (análise de tendência) e mudança na sensibilidade do campo visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tais desfechos estruturais e funcionais são padrão em ensaios de neuroproteção. Notavelmente, o grupo de Leung escolheu a tomografia de coerência ótica (OCT) – especialmente a espessura média da CFNR e do complexo de células ganglionares (CCG) – como o principal desfecho (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso reflete o objetivo de preservar os axónios das CGRs, detetável como adelgaçamento retardado na OCT. Outros desfechos nestes e em ensaios semelhantes incluem o eletrorretinograma de padrão (PERG) ou a resposta fotópica negativa (PhNR) – medidas objetivas da função da retina interna/CGRs – e os campos visuais de perimetria automatizada padrão (SAP). Por exemplo, um pequeno estudo inicial (Hui et al., 2020) usou a amplitude de PhNR como a medida primária do efeito da NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas escolhas ilustram a tendência: marcadores estruturais (OCT) e funcionais (ERG, campo) estão todos a ser avaliados como formas de capturar o benefício neuroprotetor.

Para além destes, dados humanos muito preliminares apontam para efeitos vasculares. Gustavsson et al. relataram que dois meses de 1 g/dia de nicotinamida em pacientes com glaucoma levaram a aumentos pequenos, mas significativos, na densidade capilar da retina na OCT-angiografia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em estudos paralelos com ratos, a NAM preveniu a perda vascular da retina geralmente observada na hipertensão ocular. Estes achados sugerem que os estimuladores de NAD⁺ também podem melhorar a perfusão ou microcirculação ocular como parte da neuroproteção.

Em resumo, ensaios iniciais indicam que a nicotinamida é segura (para além de efeitos secundários leves conhecidos) e pode melhorar ou estabilizar as medidas da função visual a curto prazo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos maiores e mais longos estão agora em curso. Um ensaio particularmente ambicioso (NCT06991712, registado em Hong Kong) está a comparar quatro precursores de NAD⁺ (NR, NAM, NMN e niacina) versus placebo em glaucoma moderado, usando a sensibilidade do campo visual a curto prazo como desfecho (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tais estudos ajudarão a definir qual precursor e dose é ideal.

Desfechos do Estudo e Considerações de Desenho

Ensaios clínicos de neuroproteção do glaucoma tipicamente incluem desfechos estruturais e desfechos funcionais. As medidas estruturais dependem da imagem da camada de fibras nervosas da retina (CFNR) ou do complexo de células ganglionares (CCG) com OCT. O adelgaçamento retardado da CFNR/CCG é interpretado como perda axonal retardada. Por exemplo, o ensaio de NR citado acima usa a taxa de alteração da CFNR ao longo de 24 meses como o desfecho primário (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outros ensaios avaliam a “progressão” por algoritmos baseados em eventos: e.g., tempo até a progressão confirmada do campo visual ou adelgaçamento da CFNR além da variabilidade de teste-reteste (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Os desfechos funcionais avaliam o desempenho das CGRs. O eletrorretinograma de padrão (PERG) – ou o seu equivalente de pequeno flash, PhNR – é sensível à disfunção das CGRs mesmo antes da morte celular. Estudos clínicos iniciais de NAM têm usado as amplitudes de PhNR para medir o neuroaprimoramento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O teste de campo visual (24-2 SAP) continua a ser o desfecho funcional padrão ouro. Os ensaios clínicos frequentemente contam o número de locais de teste de campo visual que melhoram ou se deterioram além dos níveis de ruído. No ensaio de De Moraes et al., o desfecho foi o aumento nos locais “melhorados” em campos 24-2 após a suplementação (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outros podem usar taxas de progressão da perimetria padrão (dB/ano) ou análises de sobrevivência de eventos de progressão.

As considerações de desenho do estudo incluem a seleção de pacientes, a dosagem e a duração. Até agora, os ensaios têm inscrito pacientes com glaucoma estável (muitas vezes sob terapia eficaz para PIO) com perda visual residual. Isto minimiza a confusão por alterações agudas da PIO e foca-se na neurodegeneração a longo prazo. A dosagem de NAM nos estudos tem sido alta. Em trabalhos pré-clínicos com roedores, doses de 200 a 800 mg/kg foram eficazes – aproximadamente equivalente a 2–8 g/dia num humano de 60 kg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ensaios clínicos têm usado até 3 gramas por dia. O ensaio NAM+piruvato escalou de 1 g para 3 g por dia de NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O ensaio de NR usa 300 mg/dia de NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), refletindo a maior biodisponibilidade de NR e o facto de doses mais baixas aumentarem eficazmente o NAD⁺. Para contextualizar, o ácido nicotínico (niacina) é frequentemente usado em 2–3 g/dia para distúrbios lipídicos; a nicotinamida carece do efeito de rubor, permitindo doses semelhantes sem efeitos secundários cutâneos.

Os pacientes nestes estudos devem continuar a sua terapia padrão de redução da PIO, uma vez que os estimuladores de NAD não reduzem significativamente a própria PIO. De facto, a NAM em dose alta em ratos não teve efeito na pressão enquanto protegia as CGRs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Uma nota interessante: em uma ingestão de NAM extremamente alta (equivalente a ~9.8 g/dia), ratos DBA/2J tiveram uma elevação da PIO ligeiramente menor do que os não tratados, embora este efeito seja marginal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nenhuma redução significativa da PIO é esperada em humanos em doses seguras.) Por design, os ensaios de neuroproteção tipicamente randomizam os indivíduos para terapia de aumento de NAD ou placebo, mantendo o tratamento da PIO constante.

Segurança, Adesão e Interações

A nicotinamida é geralmente bem tolerada, mas o uso de doses elevadas levanta questões de segurança. Em doses vitamínicas padrão (≈0.5–1 g/dia), a NAM tem um excelente perfil de segurança. O uso crónico de 1.5–3 g/dia em ensaios clínicos produziu apenas desconforto gastrointestinal leve (náuseas, diarreia) e fadiga numa minoria de pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ao contrário do ácido nicotínico (que causa rubor via prostaglandinas), a nicotinamida não causa rubor. Nenhum evento adverso sistémico grave foi observado em ensaios de glaucoma a curto prazo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, doses muito altas têm riscos potenciais. Um relato de caso descreveu lesão hepática induzida por fármacos num participante de ensaio de glaucoma a tomar 3 g/dia de NAM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – lembrando-nos que a hepatotoxicidade é possível. Este risco não é surpreendente, uma vez que estudos iniciais notaram dor de cabeça, tonturas e vómitos em alguns indivíduos que receberam ~6 g de uma vez (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos em animais sugerem que doses mais baixas de NAD são provavelmente mais seguras. O ribosídeo de nicotinamida a 300 mg/dia (muito abaixo dos limiares de toxicidade) é esperado que seja muito seguro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A segurança a longo prazo permanece uma questão em aberto. Altas doses crónicas de NAM podem alterar o metabolismo da metilação e, em teoria, podem afetar as enzimas de reparo do DNA (PARPs) ou os reservatórios de dadores de metilo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por outro lado, nenhum aumento de cancro ou problemas metabólicos importantes foi observado nos estudos disponíveis. Importante, os investigadores pediram explicitamente cautela e monitorização em ensaios em andamento devido a estas incertezas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os testes de função hepática devem ser monitorizados ao usar 2–3 g/dia por meses.

A adesão é outra preocupação prática. Tomar vários comprimidos grandes diariamente pode ser oneroso, especialmente para pacientes idosos que tomam múltiplos medicamentos. Dividir a dose de NAM em 2–3 vezes por dia pode melhorar a tolerabilidade e a adesão. O ribosídeo de nicotinamida tem uma dose prescrita muito mais baixa (e.g., 1–2 cápsulas de 150 mg), o que pode ajudar na adesão. Importante, os estimuladores de NAD+ são frequentemente disponíveis como suplementos dietéticos; os pacientes podem auto-prescrevê-los. Os médicos devem orientar os pacientes sobre a dosagem apropriada e monitorizar interações. Felizmente, não são conhecidas interações medicamentosas clinicamente significativas com medicamentos comuns para glaucoma (e.g., prostaglandinas, betabloqueadores ou inibidores da anidrase carbónica). Se tanto, os estimuladores de NAD poderiam complementar a terapia padrão: visam a neuroproteção em vez da PIO, adicionando assim ao tratamento de redução da pressão sem interferência.

Biologia da Longevidade e Contexto do Envelhecimento

O interesse nos estimuladores de NAD+ para o glaucoma insere-se numa tendência mais ampla na biologia do envelhecimento. O declínio de NAD+ é uma marca do envelhecimento em muitos tecidos, e a reposição de NAD+ tem sido ligada a uma melhor saúde vitalícia. Em ratos com dieta rica em gordura, a nicotinamida a longo prazo melhorou os parâmetros metabólicos (homeostase da glicose, redução do fígado gordo e inflamação), embora não tenha prolongado a esperança de vida (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outro estudo descobriu que o ribosídeo de nicotinamida ao longo da vida manteve a expressão genética juvenil e atrasou a fragilidade; notavelmente, ratos fêmeas recebendo NMN tiveram um aumento de ~8.5% na esperança de vida mediana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Estes estudos implicam que a restauração de NAD+ apoia o envelhecimento saudável melhorando a resistência ao stress e à inflamação.

Por analogia, a neuropreservação no glaucoma pode ser vista como parte do “envelhecimento saudável” da retina. As mesmas vias que protegem contra o declínio sistémico relacionado com a idade – melhorando a resiliência mitocondrial, ativando sirtuínas, reduzindo o stress oxidativo – também ajudam as CGRs a sobreviver à lesão glaucomatosa. O glaucoma manifesta-se frequentemente em idosos, pelo que qualquer intervenção que reforce as vias de longevidade poderia ter benefícios duplos para a saúde geral e a visão. É de notar que os estimuladores de NAD+ na fase tardia da vida mostraram benefícios em múltiplos sistemas de órgãos sem exigir administração vitalícia; os ensaios de glaucoma apenas precisam de mostrar um efeito funcional ou estrutural ao longo de um período de anos. Ainda assim, o campo do glaucoma deve lidar com a questão: A suplementação crónica por anos (mesmo décadas) permanecerá segura e eficaz? As lições dos ensaios de longevidade (e.g., sobre dosagem ótima, uso periódico vs. contínuo e biomarcadores dos níveis de NAD+) irão informar as estratégias de longo prazo para o glaucoma.

Conclusão

Evidências emergentes de estudos laboratoriais e humanos iniciais sugerem que a nicotinamida e outras estratégias de estimulação de NAD⁺ podem reforçar a resiliência das células ganglionares da retina no glaucoma. Ao reforçar a produção de energia mitocondrial, reativar enzimas sirtuínas protetoras e amortecer o stress metabólico, a reposição de NAD⁺ protege o soma, axónios e dendrites das CGRs em modelos animais de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e melhora as medidas de função visual em pequenos ensaios clínicos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os desfechos clínicos de interesse incluem o adelgaçamento da CFNR/CCG na OCT, as amplitudes PERG/PhNR e a sensibilidade do campo visual. Até agora, a nicotinamida em dose alta (1–3 g/dia) parece geralmente segura, para além de efeitos GI leves, embora raros casos de toxicidade hepática tenham sido relatados (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). O ribosídeo de nicotinamida a ~300 mg/dia é ainda melhor tolerado. As principais incertezas são a segurança e a adesão a longo prazo ao longo de anos, a relação dose-resposta precisa em humanos e como as terapias de NAD⁺ interagem com os tratamentos padrão de redução da PIO. No entanto, a biologia justifica fortemente a continuidade dos ensaios: o glaucoma é cada vez mais visto como uma neurodegeneração metabólica, e a estimulação de NAD⁺ visa processos fundamentais de envelhecimento partilhados pelas CGRs. Futuros ensaios em larga escala e multi-anuais determinarão se os estimuladores de NAD⁺ podem realmente retardar a perda de visão em pacientes com glaucoma.