N-atsetüültsüsteiin ja glutatioon vananevas silmas

Vanusega seotud silmahaigused – sealhulgas glaukoom ja võrkkesta degeneratsioon – on osaliselt põhjustatud oksüdatiivsest stressist, mis on tasakaalutus kahjulike vabade radikaalide (reaktiivsed hapnikuühendid) ja silma antioksüdantse kaitse vahel. Oluline antioksüdant silmakudedes on glutatioon (GSH), tripeptiid, mis püüab vabu radikaale ja kaitseb rakke. N-atsetüültsüsteiin (NAC) on aminohappe tsüsteiini atsetüülitud vorm ja toimib glutatiooni prekursorina. Toimetades tsüsteiini rakkudesse, saab NAC suurendada rakusisest GSH tootmist ja kaudselt leevendada oksüdatiivseid kahjustusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Võrkkesta neuronites ja trabekulaarvõrgustiku rakkudes (käsnataoline kude, mis reguleerib silmasisese vedeliku väljavoolu) võib GSH taseme tõstmine kaitsta vananemisest ja kõrgest silmasisesest rõhust põhjustatud kahjustuste eest. Käesolev artikkel annab ülevaate sellest, kuidas NAC glutatiooni tugevdades võib silma antioksüdantset kaitset kindlustada, milliseid kliinilisi tõendeid visuaalsete eeliste kohta olemas on ja kuidas silma toime on seotud NAC süsteemsete redoks- ja põletikuvastaste toimingutega.

NAC kui glutatiooni prekursor võrkkesta rakkudes

NAC on lipiidlahustuv tsüsteiini allikas, mis läbib rakumembraane ja muundatakse kiiresti tsüsteiiniks, mis on glutatiooni sünteesi kiirust piirav ehitusplokk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erinevalt ainult tsüsteiinist suudab NAC siseneda rakkudesse ilma spetsiaalsete transporteriteta. Neuraalsetes kudedes võimaldab kõrgem tsüsteiini tase suuremat GSH sünteesi. Näiteks võrkkesta ganglionirakud ja Mülleri gliia rakud sõltuvad glutamaat-tsüsteiini transporteritest tsüsteiini importimisel ja GSH tootmisel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAC-ga täiendades mööduvad rakud nendest transpordietappidest, tõstes GSH taset neuronites, fotoretseptorites ja tugirakkudes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

#### Võrkkesta neuronite ja RPE kaitse
Laboratoorsetes uuringutes näitas NAC neuroprotektiivset toimet võrkkestale. Kahes normaalse silmarõhuga glaukoomi hiiremudelis (glaukoom ilma kõrge silmarõhuta) ennetas igapäevane NAC võrkkesta ganglionirakkude (RGC) kadu ja nägemise halvenemist ühes mudelis (EAAC1 knockout hiired), suurendades võrkkesta GSH taset ja vähendades oksüdatiivset stressi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAC pärsib oksüdatiivseid kahjustusi ja isegi summutab stressist indutseeritud autofaagiat RGC-des (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teises mudelis (GLAST knockout) oli NAC vähem efektiivne, mis viitab sellele, et NAC kasu sõltub sellest, millised rakud on peamiselt kahjustatud. See töö rõhutab, et vähemalt mõnede glaukoomsete optiliste neuropatiate korral saab NAC tõsta glutatiooni taset võrkkesta neuronites ja kaitsta neid degeneratsiooni eest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

NAC kaitseb ka võrkkesta pigmenteepiteeli (RPE) ja fotoretseptoreid. Kultiveeritud inimese RPE rakkudes blokeeris NAC oksüdatiivse kahjustuse, mis modelleerib vanusega seotud maakula degeneratsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliinilises uuringus reetina pigmentoosa (pärilik võrkkesta degeneratsioon) patsientidega parandas suukaudne NAC mitme kuu jooksul kepikese fotoretseptorite funktsiooni ja aeglustas nägemise halvenemist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Täpsemalt leidis I faasi uuring, et NAC-i võtvatel isikutel paranes keskmine nägemisteravus (tsentraalse nägemise teravus) tagasihoidlikult ja ravi oli talutav kuni umbes 1800 mg kaks korda päevas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need leiud viitavad, et oksüdatiivse stressiga seotud võrkkesta degeneratsioonide korral võib GSH suurendamine NAC-ga olla kasulik võrkkesta rakkudele ja nägemisele.

NAC ja trabekulaarvõrgustik oksüdatiivse koormuse all

Trabekulaarvõrgustik (TM) on silma äravoolunurgas asuv kude, mis reguleerib vesivedeliku väljavoolu ja mõjutab seega silmasisest rõhku (SR). TM-rakud on eluea jooksul suurel määral kokku puutunud oksüdatiivsete kahjustustega ning vähenenud antioksüdantne võimekus TM-is on seotud glaukoomi progresseerumisega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukoomses TM-is esineb sageli DNA kahjustusi ja rakkude kadu krooniliste reaktiivsete hapnikuühendite (ROS) tõttu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selles kontekstis on glutatioon TM-rakkudes radikaalide neutraliseerimiseks ülioluline. Tõepoolest, uuringud on leidnud glaukoomihaigetel madalama ringleva GSH taseme ja antioksüdantse ensüümi aktiivsuse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kuigi otsesed andmed NAC-i kohta inimeste TM-rakkudes on piiratud, viitab NAC-i roll süsteemse GSH prekursorina sellele, et see võiks toetada TM-i tervist. Suurendades süsteemset tsüsteiini ja GSH taset, võib NAC tugevdada TM-i antioksüdantset kaitset. Põhimõtteliselt võiks kõrgem rakusisene GSH TM-rakkudes vähendada oksüdatiivseid kahjustusi ja ennetada TM-rakkude kadu. Ühes prekliinilises uuringus, kus kombineeriti NAC-i glaukoomiravimi brimonidiiniga (silmatilgad, mis langetavad SR-i), näitasid eksperimentaalselt tõstetud silmasisese rõhuga rotid võrkkestas vähem oksüdatiivset stressi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et NAC võib toimida silmasisese rõhu stressi tingimustes. Lisaks, kuna NAC difundeerub kergesti paljudesse kudedesse, võib suukaudne NAC-i lisamine kaudselt kasu tuua TM-rakkudele isegi süsteemselt manustatuna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tulevased uuringud võivad selgitada, kui palju suukaudset NAC-i TM-i jõuab.

Kliinilised tõendid nägemistulemuste kohta

Glaukoom

Ükski suuremahuline inimuuring pole veel testinud suukaudset NAC-i glaukoomihaigetel. Kuid prekliinilised tõendid optilise neuropaatia mudelites on julgustavad. Eespool kirjeldatud normaalse rõhuga glaukoomi hiiremudelites säilitas NAC võrkkesta struktuuri ja funktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehhanistlik ülevaade märgib, et NAC normaliseeris redoksseisundit hiirte RGC-des（võrkkesta ganglionirakud） ja suurendas GSH taset (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliiniliselt teatati ühes väikeses glaukoomiuuringus nägemise paranemisest ravimi valproaadiga (HDAC inhibiitor), kuid NAC-i ei ole sarnaselt testitud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Üldiselt, kuigi loomamudelid viitavad, et NAC võib kaitsta glaukoomist kahjustatud RGC-sid, puuduvad veel kliinilised andmed, mis kinnitaksid nägemistulemuste paranemist glaukoomihaigetel. Silmaarstid soovitavad mõnikord antioksüdante, kuid tõendid spetsiifilisest kasust NAC-iga glaukoomi puhul on endiselt teoreetilised.

Muud optilised neuropaatiad ja võrkkesta haigused

NAC pärilike või muude optiliste neuropatiate korral: Leberi pärilik optiline neuropaatia (LHON) ja põletikuline optiline neuriit hõlmavad RGC kadu koos mitokondriaalse stressi või põletikuga. NAC-i ei ole nendes haruldastes seisundites otseselt testitud. Anektode andmetel võiks NAC-i lai redokstoetus aidata igat oksüdatiivsest kahjustusest tingitud nägemisnärvi haigust. Näiteks optilise neuriidi (sageli seotud hulgiskleroosiga) korral on oksüdatiivne stress tuntud tegur. Meil puuduvad aga NAC-i uuringud nägemise taastamiseks optilise neuriidi või isheemilise optilise neuropaatia korral.

Võrkkesta degeneratsioonid: Nagu märgitud, leiti I faasi uuringus reetina pigmentoosa korral, et NAC oli ohutu ja tagasihoidlikult kasulik. 24 nädala jooksul oli NAC-i saavatel patsientidel töödeldud silmades märkimisväärselt parem igapäevane nägemisteravuse paranemine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seevastu kontrollrühma isikutel, kes NAC-i ei võtnud, halvenes nägemine tavaliselt aeglaselt. Need tulemused viitavad, et NAC võib parandada kahjustatud võrkkesta fotoretseptorite funktsiooni. Sarnaselt näitavad loomamudelid võrkkesta degeneratsioonist, et NAC aeglustab kahjustusi ja säilitab koonuste reaktsioone (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega, väljaspool glaukoomi on mõningaid kliinilisi tõendeid, et NAC/glutatiooni prekursorid võivad aidata võrkkesta haiguste korral, eriti fotoretseptoritest tingitud seisundite puhul.

Süsteemne redoks-tasakaal ja inflammaging (põletikuline vananemine)

Lisaks silmale on NAC tuntud süsteemse glutatiooni ja redoks-tasakaalu toetajana. Vananemist ja kroonilisi haigusi iseloomustab sageli inflammaging – madala astme põletik, mida toidab oksüdatiivne stress. NAC aitab taastada kogu keha GSH varusid, leevendades potentsiaalselt selliseid protsesse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Intravenoosne NAC on elupäästev antidoot atsetaminofeeni üleannustamise korral, sest see taastab maksa glutatiooni, detoksifitseerides kahjulikke metaboliite (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suukaudselt on NAC (sageli koos glütsiiniga) uuringutes näidanud, et see parandab ohutult glutatiooni staatust inimestel, kellel on kõrge oksüdatiivne koormus. Näiteks vanematel täiskasvanutel oli glütsiini+NAC (7,2 g/päevas) lisamine ohutu ja kipus tõstma üldist GSH taset ja redoks-tasakaalu neil, kellel oli algselt kõrge oksüdatiivne stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teadlaste viidatud teised uuringud teatavad, et NAC (±glütsiin) taastab glutatiooni ja parandab tulemusi HIV-i ja kroonilise kopsuhaiguse korral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt öeldes hõlmavad NAC süsteemsed eelised suurenenud glutatiooni taset, vähenenud oksüdatiivse/põletikulise stressi markereid ja potentsiaalselt paremat metaboolset tervist eakatel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Vananenud silma kontekstis võivad sellised süsteemsed toimed täiendada kohalikku silmakaitset. Redoks-tasakaalu parandamine võiks vähendada tsirkuleerivaid põletikumediaatoreid, mis muidu silma mõjutavad. Suurendades vere GSH taset ja alandades oksüdatiivseid kõrvalprodukte, võib NAC summutada kroonilist põletikku, mis osaliselt põhjustab glaukoomi ja maakula degeneratsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega käib NAC-i silma antioksüdantne tugi käsikäes laiemate põletikuvastaste (anti-inflammaging) toimetega.

Talutavus, kõrvaltoimed ja koostoimed

Talutavus: NAC on tavalistel suukaudsetel annustel (kuni ~2–3 g/päevas) üldiselt hästi talutav (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uuringutes põhjustab see harva tõsiseid kõrvaltoimeid. Kõige sagedasemad kaebused on seedetrakti (GI) häired. Mõnel inimesel esineb kerget iiveldust, kõhuvaevusi, oksendamist ja kõhulahtisust (www.drugs.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). RP uuringus esines 9-l 90-st patsiendist (10%) ravimiga seotud GI-efekte NAC-i tarvitamisel, mis lahenesid iseenesest või annuse vähendamisel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need sümptomid on tavaliselt talutavad, eriti kui NAC-i võetakse koos toiduga. Muude aeg-ajalt esinevate kõrvaltoimete hulka kuuluvad peavalu, lööve või palavik, kuid tõsised reaktsioonid on haruldased (www.drugs.com). Üldiselt on NAC-il kui toidulisandil tugev ohutusprofiil, isegi vanematel täiskasvanutel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.drugs.com).

Ravimite koostoimed: Patsiendid peaksid olema ettevaatlikud, kui kombineerivad NAC-i teatud ravimitega:

- Nitraadid/vasodilataatorid: NAC võib potentseerida vasodilatatsiooni. Kliinilises uuringus suurendas eelnev NAC-ravi märkimisväärselt nitrogliiniinist tingitud vasodilatatsiooni ja peavalusid (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). See koostoime võib põhjustada tugevaid peavalusid ja ohtlikke vererõhu langusi. Nitraadi- või nitroprussiidravil olevad patsiendid peaksid NAC-i kasutama ainult meditsiinilise järelevalve all (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Antikoagulandid ja trombotsüütidevastased ained: On näidatud, et NAC inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tõenäoliselt albumiini muundamise teel redutseeritumaks (antioksüdantseks) vormiks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See trombotsüütidevastane toime viitab, et NAC võib suurendada verejooksu riski, kui seda kombineerida verevedeldajatega nagu varfariin, hepariin, aspiriin või klopidogreel. Sellised kombinatsioonid nõuavad ettevaatust ja jälgimist, kuigi praktikas on verejooks suukaudse NAC-i kasutamisel harv (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

- Aktiivsüsi: Üleannustamise ravis võib aktiivsüsi siduda NAC-i ja vähendada selle imendumist. Seetõttu eraldavad arstid NAC-i ja aktiivsöe manustamise, kui ravivad atsetaminofeeni toksilisust.

- Muud: Teoreetiliselt võib iga ravim, mille toime hõlmab tiolrühmi või redoks-tasakaalu, NAC-iga koostoimeid omada. Näiteks võib kasutamine koos AKE-inhibiitoritega (mis mõjutavad ka sulfhüdrüülradade) muuta vererõhku. Patsiendid, kes kasutavad immunosupressante või nitraate, peaksid oma arsti teavitama enne NAC-i võtmist. Vaatamata nendele võimalikele koostoimetele on NAC-il üldiselt vähe ravimite vastunäidustusi, kui seda kasutatakse mõistlikult.

Nagu alati, peaksid isikud konsulteerima tervishoiutöötajaga enne NAC-i lisamist, eriti kui nad kasutavad mitmeid ravimeid. Üldiselt on NAC-i kõrvaltoimete profiil kerge ja tõsised kõrvaltoimed (nagu astma ägenemine või anafülaktoidsed reaktsioonid IV NAC-iga) on haruldased (www.drugs.com) (www.drugs.com).

Kokkuvõte

N-atsetüültsüsteiin on hästi talutav antioksüdantne toidulisand, mis toimib võimsa glutatiooni prekursorina silmakudedes. Võrkkesta neuronites ja trabekulaarvõrgustiku rakkudes saab NAC tõsta rakusisest GSH taset ja aidata võidelda vanusega seotud oksüdatiivse stressiga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prekliinilised uuringud viitavad, et NAC kaitseb võrkkesta ganglionirakke ja fotoretseptoreid stressi korral. Inimestel on varajased uuringud võrkkesta degeneratiivsete haiguste (nagu reetina pigmentoosa) korral teatanud nägemise paranemisest NAC-iga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), samas kui tõendid glaukoomi korral piirduvad endiselt loomamudelitega. Oluline on, et NAC-i silmadele kasulik toime on osa suuremast süsteemsest toimest: see toetab üldist redoks-tasakaalu, summutab kroonilist põletikku ja taastab glutatiooni varusid kogu kehas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See kahekordne toime – kohalik silmakaitse ja süsteemne põletikuvastane (anti-inflammaging) – teeb NAC-ist atraktiivse abivahendi eakate silmade tervise jaoks.

Kliinikud ja patsiendid peaksid siiski märkima, et NAC võib põhjustada kerget seedetrakti ärritust (iiveldus, kõhukrambid) ja võib tugevdada nitraatide ja trombotsüütidevastaste ainete toimet (www.drugs.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tasakaalustatult on enamiku inimeste jaoks NAC soovitatud annustes ohutu ja kasulik. Kuigi visuaalsete eeliste kinnitamiseks on vaja rohkem uuringuid – eriti inimuuringuid glaukoomi korral –, toetavad olemasolevad andmed NAC-i kui väärtuslikku vahendit silma antioksüdantse kaitse tugevdamiseks ja silmakudede tervena vananemise edendamiseks.