N-asetyylikysteiini ja glutationi ikääntyvässä silmässä

Ikään liittyvät silmäsairaudet – mukaan lukien glaukooma ja verkkokalvon rappeutuminen – johtuvat osittain oksidatiivisesta stressistä, joka on epätasapaino haitallisten vapaiden radikaalien (reaktiiviset happilajit) ja silmän antioksidanttipuolustuksen välillä. Silmäkudosten avainantioksidantti on glutationi (GSH), tripeptidi, joka puhdistaa vapaita radikaaleja ja suojaa soluja. N-asetyylikysteiini (NAC) on aminohappo kysteiinin asetyloitu muoto ja toimii glutationin esiasteena. Toimittamalla kysteiiniä soluihin NAC voi tehostaa solunsisäistä GSH-tuotantoa ja epäsuorasti lievittää oksidatiivisia vaurioita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Verkkokalvon hermosoluissa ja trabekkeliverkoston soluissa (silmänsisäisen nesteen ulosvirtausta säätelevä sienimäinen kudos) GSH:n lisääminen voi suojata ikääntymisen ja korkean silmänpaineen aiheuttamilta vaurioilta. Tässä artikkelissa tarkastellaan, miten NAC vahvistamalla glutationia voi tehostaa silmän antioksidanttipuolustusta, mitä kliinistä näyttöä on näkökyvyn parantumisesta ja miten silmävaikutukset liittyvät NAC:n systeemisiin redox- ja anti-inflammatorisiin vaikutuksiin.

NAC glutationin esiasteena verkkokalvon soluissa

NAC on liposolubeli kysteiinin lähde, joka läpäisee solukalvot ja muuttuu nopeasti kysteiiniksi, glutationin synteesin nopeusrajoittavaksi rakennuspalikaksi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toisin kuin pelkkä kysteiini, NAC voi päästä soluihin ilman erikoistuneita kuljettajia. Hermokudoksissa suurempi kysteiinipitoisuus mahdollistaa enemmän GSH-synteesiä. Esimerkiksi verkkokalvon gangliosolut ja Müller-gliasolut hyödyntävät glutamaatti-kysteiinikuljettajia kysteiinin tuomiseksi ja GSH:n muodostamiseksi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAC:n avulla solut ohittavat nämä kuljetusvaiheet, mikä nostaa GSH-tasoja hermosoluissa, fotoreseptoreissa ja tukisoluissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

#### Verkkokalvon hermosolujen ja RPE:n suojaaminen
Laboratoriotutkimuksissa NAC osoitti hermosoluja suojaavia vaikutuksia verkkokalvolle. Kahdessa normaalin silmänpaineen glaukooman hiirimallissa (glaukooma ilman korkeaa silmänpainetta) päivittäinen NAC esti verkkokalvon gangliosolujen (RGC) katoa ja näön heikkenemistä yhdessä mallissa (EAAC1-poistohiiret) lisäämällä verkkokalvon GSH:ta ja vähentämällä oksidatiivista stressiä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAC tukahduttaa oksidatiivisia vaurioita ja jopa vaimentaa stressin aiheuttamaa autofagiaa RGC-soluissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toisessa mallissa (GLAST-poisto) NAC oli vähemmän tehokas, mikä viittaa siihen, että NAC:n hyöty riippuu siitä, mitkä solut ensisijaisesti vaikuttuvat. Tämä työ korostaa, että ainakin joissakin glaukoomaattisissa optisissa neuropatioissa NAC voi nostaa glutationitasoja verkkokalvon hermosoluissa ja suojata niitä rappeutumiselta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

NAC suojaa myös verkkokalvon pigmenttiepiteeliä (RPE) ja fotoreseptoreita. Viljellyissä ihmisen RPE-soluissa NAC esti oksidatiivisen vaurion, joka mallintaa ikään liittyvää makuladegeneraatiota (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliinisessä tutkimuksessa, jossa oli retinitis pigmentosaa (perinnöllinen verkkokalvon rappeutuminen) sairastavia potilaita, suun kautta otettu NAC useiden kuukausien ajan paransi tappisolujen toimintaa ja hidasti näön heikkenemistä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erityisesti vaiheen I tutkimuksessa keskimääräinen näöntarkkuus (keskialueen näön terävyys) parani vaatimattomasti NAC:ta saaneilla koehenkilöillä, ja hoito oli siedettävää jopa noin 1 800 mg kahdesti päivässä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä havainnot viittaavat siihen, että oksidatiivisen stressin aiheuttamissa verkkokalvon rappeutumisissa GSH:n tehostaminen NAC:lla voi hyödyttää verkkokalvon soluja ja näköä.

NAC ja trabekkeliverkosto oksidatiivisen kuormituksen alaisena

Trabekkeliverkosto (TM) on silmän kammiokulman kudos, joka säätelee kammionesteen ulosvirtausta ja siten vaikuttaa silmänpaineeseen (IOP). TM-solut altistuvat voimakkaasti oksidatiivisille vaurioille eliniän ajan, ja TM:n heikentynyt antioksidanttikapasiteetti liittyy glaukooman etenemiseen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukoomaattisessa TM:ssä havaitaan usein DNA-vaurioita ja solukatoa kroonisista reaktiivisista happilajeista (ROS) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tässä yhteydessä glutationi TM-soluissa on ratkaisevan tärkeä radikaalien neutraloinnissa. Itse asiassa tutkimukset ovat osoittaneet alhaisempia GSH-pitoisuuksia ja antioksidanttientsyymien aktiivisuutta glaukoomapotilailla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Vaikka suoria tietoja NAC:sta ihmisen TM-soluissa on rajoitetusti, NAC:n rooli systeemisenä GSH:n esiasteena viittaa siihen, että se voisi tukea TM:n terveyttä. Nostamalla systeemistä kysteiini- ja GSH-tasoa NAC voisi parantaa TM:n antioksidanttipuolustusta. Periaatteessa korkeampi solunsisäinen GSH TM-soluissa voisi vähentää oksidatiivisia vaurioita ja estää TM-solukatoa. Eräässä prekliinisessä tutkimuksessa, jossa NAC yhdistettiin glaukoomalääke brimonidiiniin (silmänpainetta alentava silmätippa), rotilla, joilla oli kokeellisesti nostettu silmänpaine, havaittiin vähemmän oksidatiivista stressiä verkkokalvolla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä viittaa siihen, että NAC voi toimia silmänpainestressin alaisena. Lisäksi, koska NAC leviää helposti moniin kudoksiin, suun kautta otettu NAC-lisäravinne voisi epäsuorasti hyödyttää TM-soluja, vaikka se otettaisiin systeemisesti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tulevat tutkimukset voivat selventää, kuinka paljon suun kautta otettua NAC:ta pääsee TM:ään.

Kliininen näyttö näkökyvyn tuloksista

Glaukooma

Laajoja ihmisillä tehtyjä kliinisiä kokeita suun kautta otetusta NAC:sta glaukoomapotilailla ei ole vielä tehty. Esikliiniset todisteet optisten neuropatioiden malleista ovat kuitenkin lupaavia. Edellä kuvatuissa normaalin silmänpaineen glaukooman hiirimalleissa NAC säilytti verkkokalvon rakenteen ja toiminnan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mekaaninen katsaus toteaa, että NAC normalisoi redokstitilan hiirten RGC-soluissa（verkkokalvon gangliosolut） ja lisäsi GSH:ta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliinisesti yksi pieni glaukoomatutkimus raportoi näön parantumisesta valproaatilla (HDAC-estäjä), mutta NAC:ta ei ole vastaavasti testattu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kaiken kaikkiaan, vaikka eläinmallit viittaavat siihen, että NAC voi suojata glaukooman vaurioittamia RGC-soluja, ei kliinisiä tietoja ole vielä vahvistettu glaukoomapotilaiden näkökyvyn paranemisesta. Silmälääkärit suosittelevat joskus antioksidantteja, mutta näyttö NAC:n erityisestä hyödystä glaukoomassa on edelleen teoreettista.

Muut optiset neuropatiat ja verkkokalvosairaudet

NAC perinnöllisissä tai muissa optisissa neuropatioissa: Leberin perinnöllinen optinen neuropatia (LHON) ja tulehduksellinen optinen neuriitti sisältävät RGC-solujen katoa mitokondriostressin tai tulehduksen vuoksi. NAC:ta ei ole suoraan testattu näissä harvinaisissa tiloissa. Kokemuksen perusteella NAC:n laaja redoksituki voisi auttaa mitä tahansa oksidatiivisen vaurion aiheuttamaa näköhermosairautta. Esimerkiksi optisessa neuriitissa (usein liittyen multippeliskleroosiin) oksidatiivinen stressi on tunnettu tekijä. Meillä ei kuitenkaan ole NAC:n kokeita näön palautumiseksi optisessa neuriitissa tai iskeemisessä optisessa neuropatiassa.

Verkkokalvon rappeutumiset: Kuten mainittiin, vaiheen I tutkimuksessa retinitis pigmentosassa havaittiin, että NAC oli turvallinen ja vaatimattomasti hyödyllinen. Yli 24 viikon ajan NAC:ta saaneilla potilailla oli merkittävästi parempi päivittäisen näöntarkkuuden paranemisnopeus hoidetuissa silmissä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sitä vastoin vertailuryhmä, joka ei käyttänyt NAC:ta, menetti yleensä näköä hitaasti. Nämä tulokset viittaavat siihen, että NAC voi parantaa vaurioituneiden verkkokalvon fotoreseptorien toimintaa. Vastaavasti eläinmallit verkkokalvon rappeutumisesta osoittavat, että NAC hidastaa vaurioita ja ylläpitää tappisolujen vasteita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siksi glaukooman ulkopuolella on kliinisiä todisteita siitä, että NAC/glutationin esiasteet voivat auttaa verkkokalvosairauksissa, erityisesti fotoreseptorien aiheuttamissa tiloissa.

Systeeminen redoksitasapaino ja tulehdus-ikääntyminen

Silmän ulkopuolella NAC:n tiedetään vahvistavan systeemistä glutationia ja redoksitasapainoa. Ikääntymiseen ja kroonisiin sairauksiin liittyy usein tulehdus-ikääntyminen – matala-asteinen tulehdus, jota ruokkii oksidatiivinen stressi. NAC auttaa täydentämään koko kehon GSH-varastoja, mikä voi lieventää tällaisia prosesseja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laskimonsisäinen NAC on hengenpelastava vastalääke parasetamolimyrkytykseen, koska se palauttaa maksan glutationin ja poistaa haitallisia metaboliitteja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suun kautta otettuna NAC:n (usein yhdessä glysiinin kanssa) on kokeissa osoitettu turvallisesti parantavan glutationitilaa ihmisillä, joilla on korkea oksidatiivinen kuormitus. Esimerkiksi vanhuksilla glysiini+NAC-lisä (7,2 g/vrk) oli turvallista ja pyrki nostamaan kokonais-GSH- ja redoksitasapainoa niillä, joilla oli alun perin korkea oksidatiivinen stressi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Muut tutkijoiden siteeraamat tutkimukset raportoivat NAC:n (±glysiinin) palauttavan glutationia ja parantavan tuloksia HIV:ssä ja kroonisissa keuhkosairauksissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lyhyesti sanottuna NAC:n systeemisiin hyötyihin kuuluvat lisääntynyt glutationi, vähentyneet oksidatiivisen/tulehduksellisen stressin merkit ja mahdollisesti parempi metabolinen terveys vanhuksilla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ikääntyvän silmän yhteydessä tällaiset systeemisät vaikutukset voivat täydentää paikallista silmän suojausta. Redoksitasapainon parantaminen voisi vähentää verenkierrossa olevia tulehduksellisia välittäjäaineita, jotka muuten vaikuttavat silmään. Nostamalla veren GSH-tasoa ja alentamalla oksidatiivisia sivutuotteita NAC voi vaimentaa kroonista tulehdusta, joka osittain aiheuttaa glaukoomaa ja makuladegeneraatiota (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siten NAC:n tarjoama silmän antioksidanttituki kulkee käsi kädessä laajemman tulehdusta hidastavan vaikutuksen kanssa.

Siedettävyys, sivuvaikutukset ja yhteisvaikutukset

Siedettävyys: NAC on yleensä hyvin siedetty tyypillisillä suun kautta otettavilla annoksilla (jopa ~2–3 g/vrk) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kokeissa se aiheuttaa harvoin vakavia haittavaikutuksia. Yleisimmät valitukset ovat ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt. Lievää pahoinvointia, vatsakipua, oksentelua ja ripulia esiintyy joillakin ihmisillä (www.drugs.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). RP-tutkimuksessa 9 potilaasta 90:stä (10 %) koki lääkkeeseen liittyviä ruoansulatuskanavan oireita NAC:ta käytettäessä, jotka joko hävisivät itsestään tai kun annosta pienennettiin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä oireet ovat yleensä siedettäviä, varsinkin jos NAC otetaan ruoan kanssa. Muita satunnaisia sivuvaikutuksia ovat päänsärky, ihottuma tai kuume, mutta vakavat reaktiot ovat harvinaisia (www.drugs.com). Kaiken kaikkiaan NAC:lla ravintolisänä on vahva turvallisuushistoria, myös iäkkäillä aikuisilla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.drugs.com).

Lääkeinteraktiot: Potilaiden tulee olla varovaisia yhdistäessään NAC:ta tiettyihin lääkkeisiin:

- Nitraatit/Verisuonia laajentavat lääkkeet: NAC voi voimistaa verisuonten laajentumista. Kliinisessä tutkimuksessa NAC:lla esihoidettu potilasryhmä koki huomattavasti voimakkaampaa nitroglyseriinin aiheuttamaa verisuonten laajentumista ja päänsärkyä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä yhteisvaikutus voi aiheuttaa vakavia päänsärkyjä ja vaarallisia verenpaineen laskuja. Potilaiden, jotka käyttävät nitraatti- tai nitroprussidilääkitystä, tulisi käyttää NAC:ta vain lääkärin valvonnassa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Antikoagulantit ja verihiutaleiden estäjät: NAC:n on osoitettu estävän verihiutaleiden aggregaatiota (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), todennäköisesti muuttamalla albumiinin pelkistetympään (antioksidanttiseen) muotoon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä verihiutaleita estävä vaikutus viittaa siihen, että NAC voisi lisätä verenvuotoriskiä, jos sitä käytetään yhdessä verenohennuslääkkeiden, kuten varfariinin, hepariinin, aspiriinin tai klopidogreelin kanssa. Tällaiset yhdistelmät edellyttävät varovaisuutta ja seurantaa, vaikka käytännössä verenvuotoa suun kautta otetulla NAC:lla on harvinaista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

- Aktiivihiili: Yliannostuksen hoidossa aktiivihiili voi sitoa NAC:ta ja vähentää sen imeytymistä. Kliinikot erottavat siksi NAC:n ja aktiivihiilen annostelun parasetamolimyrkytyksen hoidossa.

- Muut: Teoreettisesti kaikki lääkkeet, joiden vaikutusmekanismiin liittyy tioliryhmiä tai redoksitasapainoa, voivat reagoida NAC:n kanssa. Esimerkiksi käyttö ACE-estäjien kanssa (jotka vaikuttavat myös sulfhydryylireitteihin) voi muuttaa verenpainetta. Potilaiden, jotka käyttävät immunosuppressiivisia lääkkeitä tai nitraatteja, tulisi ilmoittaa lääkärilleen ennen NAC:n aloittamista. Mahdollisista yhteisvaikutuksista huolimatta NAC:lla on yleensä vähän lääkkeiden vasta-aiheita, jos sitä käytetään harkiten.

Kuten aina, yksilöiden tulisi neuvotella terveydenhuollon ammattilaisen kanssa ennen NAC:n käytön aloittamista, erityisesti jos he käyttävät useita lääkkeitä. Kaiken kaikkiaan NAC:n sivuvaikutusprofiili on lievä, ja vakavat haittavaikutukset (kuten astman paheneminen tai anafylaktoidiset reaktiot IV NAC:lla) ovat harvinaisia (www.drugs.com) (www.drugs.com).

Johtopäätös

N-asetyylikysteiini on hyvin siedetty antioksidanttilisä, joka toimii tehokkaana glutationin esiasteena silmäkudoksissa. Verkkokalvon hermosoluissa ja trabekkeliverkoston soluissa NAC voi nostaa solunsisäistä GSH-tasoa ja auttaa torjumaan ikään liittyvää oksidatiivista stressiä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että NAC suojaa verkkokalvon gangliosoluja ja fotoreseptoreita stressin alaisena. Ihmisillä varhaiset tutkimukset verkkokalvon rappeutumissairauksissa (kuten retinitis pigmentosassa) raportoivat näön paranemisesta NAC:n avulla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kun taas glaukooman osalta todisteet rajoittuvat edelleen eläinmalleihin. Tärkeää on, että NAC:n silmää hyödyttävät vaikutukset ovat osa laajempaa systeemistä vaikutusta: se tukee yleistä redoksitasapainoa, vaimentaa kroonista tulehdusta ja täydentää glutationivarastoja koko kehossa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä kaksoisvaikutus – paikallinen silmän suojaus ja systeeminen tulehdus-ikääntyminen – tekee NAC:sta houkuttelevan lisän ikääntyneiden aikuisten silmäterveyden hoitoon.

Kliinikoiden ja potilaiden tulisi kuitenkin huomioida, että NAC voi aiheuttaa lieviä ruoansulatuskanavan vaivoja (pahoinvointi, vatsavaivat) ja voi tehostaa nitraattien ja verihiutaleiden estäjien vaikutuksia (www.drugs.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kokonaisuutena useimmille yksilöille NAC suositelluilla annoksilla on turvallinen ja hyödyllinen. Vaikka lisätutkimusta – erityisesti ihmistutkimuksia glaukoomassa – tarvitaan sen näköhyötyjen vahvistamiseksi, olemassa oleva tieto tukee NAC:ta arvokkaana välineenä silmän antioksidanttipuolustuksen vahvistamisessa ja silmäkudosten terveen ikääntymisen edistämisessä.