加齢眼におけるN-アセチルシステインとグルタチオン

緑内障や網膜変性症などの加齢に伴う眼疾患は、有害なフリーラジカル（活性酸素種）と眼の抗酸化防御機能の間の不均衡である酸化ストレスによって部分的に引き起こされます。眼組織における主要な抗酸化物質は、フリーラジカルを除去し細胞を保護するトリペプチドであるグルタチオン (GSH)です。N-アセチルシステイン (NAC)はアミノ酸システインのアセチル化された形態であり、グルタチオンの前駆体として機能します。NACはシステインを細胞内に供給することで、細胞内GSH産生を促進し、間接的に酸化損傷を抑制することができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。網膜ニューロンおよび線維柱帯細胞（眼内液の流出を調節するスポンジ状組織）において、GSHを増加させることで、加齢や高眼圧による損傷から保護できる可能性があります。本稿では、NACがグルタチオンを強化することで、どのように眼の抗酸化防御を強化しうるか、視覚上の利点に関する臨床的証拠は何か、そして眼への影響がNACの全身的な酸化還元および抗炎症作用とどのように関連するかを概説します。

網膜細胞におけるグルタチオン前駆体としてのNAC

NACは細胞膜を通過し、グルタチオンの律速段階であるシステインに迅速に変換される脂溶性のシステイン源です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。システイン単独とは異なり、NACは特殊なトランスポーターなしで細胞に入ることができます。神経組織では、システインの量が多いほどGSH合成が促進されます。例えば、網膜神経節細胞やミュラーグリアは、グルタミン酸-システイントランスポーターに依存してシステインを取り込み、GSHを生成します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。NACを補給することで、細胞はこれらの輸送ステップを回避し、ニューロン、光受容体、および支持細胞内のGSHレベルを上昇させることができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

#### 網膜ニューロンとRPEの保護
研究室での研究では、NACは網膜に対する神経保護効果を示しました。正常眼圧緑内障（高眼圧を伴わない緑内障）の2つのマウスモデルにおいて、NACを毎日投与することで、網膜GSHを増加させ酸化ストレスを軽減することにより、一方のモデル（EAAC1ノックアウトマウス）では網膜神経節細胞（RGC）の喪失と視力低下が予防されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。NACは酸化損傷を抑制し、RGCにおけるストレス誘発性オートファジーさえも抑制します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。もう一方のモデル（GLASTノックアウト）では、NACの効果は低く、NACの利点が主にどの細胞が影響を受けるかに依存することを示唆しています。この研究は、少なくとも一部の緑内障性視神経症において、NACが網膜ニューロンのグルタチオンを増加させ、変性から保護できることを強調しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

NACは網膜色素上皮（RPE）と光受容体も保護します。培養されたヒトRPE細胞において、NACは加齢黄斑変性のモデルである酸化損傷を阻害しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。網膜色素変性症（遺伝性網膜変性症）患者を対象とした臨床試験では、数か月間の経口NAC投与が錐体光受容体の機能を改善し、視力低下を遅らせました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。具体的には、第I相試験では、NACを服用した被験者において平均視力（中心視力の鮮明さ）が控えめに改善し、治療は1日2回約1,800 mgまで許容可能であることが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの所見は、酸化ストレスによって引き起こされる網膜変性において、NACによるGSHの増強が網膜細胞と視力に利益をもたらす可能性があることを示唆しています。

酸化負荷下のNACと線維柱帯

線維柱帯（TM）は、眼の房水流出を制御し、したがって眼圧（IOP）に影響を与える、眼の隅角にある組織です。TM細胞は生涯にわたって酸化損傷に高度にさらされており、TMにおける抗酸化能力の低下は緑内障の進行と関連しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。緑内障性TMは、慢性的な活性酸素種（ROS）によるDNA損傷や細胞喪失をしばしば示します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この文脈において、TM細胞のグルタチオンはラジカルを中和するために不可欠です。実際、研究では緑内障患者において循環GSHおよび抗酸化酵素活性が低いことが判明しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

ヒトTM細胞におけるNACに関する直接的なデータは限られていますが、NACの全身性GSH前駆体としての役割は、TMの健康をサポートする可能性があることを示唆しています。全身のシステインとGSHを増加させることで、NACはTMの抗酸化防御を強化するかもしれません。原則として、TM細胞内の細胞内GSHが増加することで、酸化損傷を軽減し、TM細胞の喪失を防ぐことができます。NACと緑内障治療薬ブリモニジン（IOPを低下させる点眼薬）を組み合わせたある前臨床研究では、実験的に眼圧を上昇させたラットの網膜で酸化ストレスが減少したことが示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、NACが眼圧ストレス下で作用しうることを示唆しています。さらに、NACは多くの組織に容易に拡散するため、全身的に摂取された場合でも、経口NAC補給は間接的にTM細胞に利益をもたらす可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。今後の研究で、経口NACがどの程度TMに到達するかが明らかになるかもしれません。

視覚転帰に関する臨床的証拠

緑内障

緑内障患者における経口NACの大規模なヒト臨床試験はまだ行われていません。しかし、視神経症モデルにおける前臨床的証拠は有望です。上記の正常眼圧緑内障マウスモデルにおいて、NACは網膜の構造と機能を維持しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。あるメカニズムレビューでは、NACがマウスRGCs（網膜神経節細胞）の酸化還元状態を正常化し、GSHを増加させたことが指摘されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。臨床的には、ある小規模な緑内障試験で、薬物バルプロ酸（HDAC阻害剤）による視力改善が報告されていますが、NACは同様に試験されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。全体として、動物モデルはNACが緑内障に影響を受けたRGCを保護する可能性を示唆していますが、緑内障患者における視覚転帰の改善を裏付ける臨床データはまだありません。眼科医は時折抗酸化物質を推奨しますが、緑内障におけるNACの具体的な利点に関する証拠はまだ理論的なものです。

その他の視神経症および網膜疾患

遺伝性またはその他の視神経症におけるNAC:
レーバー遺伝性視神経症（LHON）および炎症性視神経炎は、ミトコンドリアストレスまたは炎症を伴うRGCの喪失を含みます。NACはこれらの稀な疾患において直接試験されていません。経験的には、NACの広範な酸化還元サポートは、酸化損傷によって引き起こされるあらゆる視神経疾患に役立つ可能性があります。例えば、視神経炎（しばしば多発性硬化症と関連）において、酸化ストレスは既知の要因です。しかし、視神経炎や虚血性視神経症における視力回復のためのNACの臨床試験は不足しています。

網膜変性症:
前述のとおり、網膜色素変性症における第I相試験では、NACは安全で控えめながらも有益であることが判明しました。24週間にわたり、NACを服用した患者は、治療された眼において日々の視力改善率が有意に良好でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。対照的に、NACを服用しなかった対照被験者のコホートは通常、ゆっくりと視力を失います。これらの結果は、NACが機能不全に陥った網膜光受容体の機能を改善できることを示唆しています。同様に、網膜変性の動物モデルでは、NACが損傷を遅らせ、錐体応答を維持することが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、緑内障以外では、特に光受容体に関連する疾患において、NAC/グルタチオン前駆体が網膜疾患に役立つ可能性があるという臨床的証拠がいくつか存在します。

全身の酸化還元バランスとインフラメイジング

眼だけでなく、NACは全身のグルタチオンと酸化還元バランスを強化することでよく知られています。加齢および慢性疾患は、しばしばインフラメイジング（酸化ストレスによって引き起こされる軽度の炎症）を特徴とします。NACは全身のGSH貯蔵を補充し、そのようなプロセスを軽減する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。静脈内NACはアセトアミノフェン過剰摂取に対する救命解毒剤として知られており、肝臓のグルタチオンを回復させ、有害な代謝産物を解毒します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。経口では、NAC（しばしばグリシンと組み合わせて）は、高い酸化負荷を持つ人々のグルタチオン状態を安全に改善することが試験で示されています。例えば、高齢者において、グリシン+NAC（7.2 g/日）の補給は安全であり、初期に高い酸化ストレスを持つ人々の総GSHと酸化還元バランスを上昇させる傾向がありました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。研究者によって引用された他の研究では、NAC（±グリシン）がHIVおよび慢性肺疾患においてグルタチオンを回復させ、転帰を改善することが報告されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、NACの全身的な利点には、グルタチオンの増加、酸化/炎症性ストレスマーカーの減少、および高齢者における代謝健康の潜在的な改善が含まれます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

加齢眼の文脈では、このような全身的な効果は局所的な眼保護を補完する可能性があります。酸化還元バランスを改善することで、眼に影響を与える可能性のある循環炎症性メディエーターを減少させることができます。血液中のGSHを増加させ、酸化副産物を減少させることで、NACは緑内障や黄斑変性を部分的に引き起こす慢性炎症を抑制する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、NACからの眼の抗酸化サポートは、より広範な抗インフラメイジング効果と密接に関連しています。

忍容性、副作用、および相互作用

忍容性：

NACは通常、典型的な経口投与量（1日あたり約2～3gまで）で忍容性が高いとされています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。試験では、重篤な副作用を引き起こすことは稀です。最も一般的な訴えは胃腸（GI）障害です。軽度の吐き気、腹部不快感、嘔吐、下痢が一部の人に発生します (www.drugs.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。RP研究では、90人の患者のうち9人（10%）がNACに関連する消化器系副作用を経験し、これは自然に、または用量を減らすことで解決しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの症状は通常許容可能であり、特にNACを食事と一緒に摂取した場合に顕著です。その他の時折見られる副作用には、頭痛、発疹、発熱などがありますが、重篤な反応は稀です (www.drugs.com)。全体として、サプリメントとしてのNACは、高齢者においても強力な安全記録を持っています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.drugs.com)。

薬物相互作用：

患者は、特定の薬剤とNACを併用する際に注意が必要です。

- 硝酸薬/血管拡張剤： NACは血管拡張を増強する可能性があります。ある臨床研究では、NACの前投与がニトログリセリンによる血管拡張と頭痛を著しく強めました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。この相互作用は重度の頭痛や危険な血圧低下を引き起こす可能性があります。硝酸薬またはニトロプルシド療法を受けている患者は、医師の監督下でのみNACを使用すべきです (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

- 抗凝固剤および抗血小板剤： NACは血小板凝集を阻害することが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これはおそらく、アルブミンをより還元された（抗酸化）形態に変換することによると考えられます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この抗血小板作用は、NACがワルファリン、ヘパリン、アスピリン、クロピドグレルなどの血液希釈剤と併用された場合に、出血リスクを高める可能性があることを示唆しています。このような併用には注意と監視が必要ですが、実際には経口NACによる出血は稀です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

- 活性炭： 過剰摂取の管理において、活性炭はNACと結合し、その吸収を減少させる可能性があります。したがって、臨床医はアセトアミノフェン毒性を治療する際、NACと活性炭の投与時間を分けます。

- その他： 理論的には、チオール基または酸化還元バランスに関与する作用を持つあらゆる薬剤がNACと相互作用する可能性があります。例えば、ACE阻害剤（スルフィドリル経路にも影響を与える）との併用は、血圧を変化させるかもしれません。免疫抑制剤や硝酸薬を服用している患者は、NACを開始する前に医師に知らせる必要があります。これらの可能性のある相互作用にもかかわらず、NACは慎重に使用されれば、一般的に薬剤禁忌はほとんどありません。

常にそうですが、特に複数の薬剤を服用している場合は、NACを追加する前に医療提供者に相談すべきです。全体として、NACの副作用プロファイルは軽度であり、重篤な有害反応（喘息悪化や静脈内NACによるアナフィラキシー様反応など）は稀です (www.drugs.com) (www.drugs.com)。

結論

N-アセチルシステインは、眼組織において強力なグルタチオン前駆体として機能する、忍容性の高い抗酸化サプリメントです。網膜ニューロンおよび線維柱帯細胞において、NACは細胞内GSHを増加させ、加齢に伴う酸化ストレスに対抗するのに役立ちます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。前臨床研究では、NACがストレス下の網膜神経節細胞と光受容体を保護することが示唆されています。ヒトでは、網膜変性疾患（網膜色素変性症など）における初期の臨床試験でNACによる視力改善が報告されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)が、緑内障における証拠はまだ動物モデルに限られています。重要なことに、NACの眼に対する利益は、より大きな全身作用の一部です。つまり、全身の酸化還元バランスをサポートし、慢性炎症を抑制し、体中のグルタチオン貯蔵を補充します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この二重作用、すなわち局所的な眼の保護と全身的な抗インフラメイジング効果は、高齢者の眼の健康においてNACを魅力的な補助剤としています。

しかしながら、臨床医と患者は、NACが軽度の消化器系の不調（吐き気、胃のむかつき）を引き起こす可能性があり、硝酸薬および抗血小板剤の効果を増強する可能性があることに注意すべきです (www.drugs.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。バランスを考えると、ほとんどの個人にとって、推奨用量のNACは安全で有益です。視覚上の利点を確​​認するためには、さらなる研究、特に緑内障におけるヒト臨床試験が必要ですが、既存のデータは、NACが眼の抗酸化防御を強化し、眼組織の健康な老化を促進するための貴重なツールであることを支持しています。