N-acetylocysteina i glutation w starzejącym się oku

Choroby oczu związane z wiekiem – w tym jaskra i zwyrodnienie siatkówki – są częściowo napędzane przez stres oksydacyjny, czyli nierównowagę między szkodliwymi wolnymi rodnikami (reaktywnymi formami tlenu) a obroną antyoksydacyjną oka. Kluczowym przeciwutleniaczem w tkankach oka jest glutation (GSH), tripeptyd, który wymiata wolne rodniki i chroni komórki. N-acetylocysteina (NAC) to acetylowana forma aminokwasu cysteiny, która służy jako prekursor glutationu. Dostarczając cysteinę do komórek, NAC może zwiększać wewnątrzkomórkową produkcję GSH i pośrednio tłumić uszkodzenia oksydacyjne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W neuronach siatkówki i komórkach beleczkowania (gąbczastej tkance regulującej odpływ płynu wewnątrzgałkowego) podniesienie poziomu GSH może chronić przed uszkodzeniami spowodowanymi starzeniem się i wysokim ciśnieniem wewnątrzgałkowym. Ten artykuł omawia, w jaki sposób NAC, poprzez wzmocnienie glutationu, może wzmocnić obronę antyoksydacyjną w oku, jakie istnieją dowody kliniczne na korzyści wizualne oraz jak efekty oczne odnoszą się do ogólnoustrojowych działań redoks i przeciwzapalnych NAC.

NAC jako prekursor glutationu w komórkach siatkówki

NAC jest rozpuszczalnym w lipidach źródłem cysteiny, które przekracza błony komórkowe i jest szybko przekształcane w cysteinę – budulec ograniczający szybkość syntezy glutationu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W przeciwieństwie do samej cysteiny, NAC może wnikać do komórek bez wyspecjalizowanych transporterów. W tkankach nerwowych wyższy poziom cysteiny umożliwia większą syntezę GSH. Na przykład, komórki zwojowe siatkówki i komórki glejowe Müllera polegają na transporterach glutaminianowo-cysteiny, aby importować cysteinę i produkować GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suplementując NAC, komórki omijają te etapy transportu, podnosząc poziom GSH w neuronach, fotoreceptorach i komórkach podporowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

#### Ochrona neuronów siatkówki i RPE
W badaniach laboratoryjnych NAC wykazała działanie neuroprotekcyjne na siatkówkę. W dwóch mysich modelach jaskry normalnego ciśnienia (jaskry bez wysokiego ciśnienia w oku) codzienne podawanie NAC zapobiegło utracie komórek zwojowych siatkówki (RGC) i spadkowi wzroku w jednym z modeli (myszy z nokautem EAAC1) poprzez zwiększenie poziomu GSH w siatkówce i zmniejszenie stresu oksydacyjnego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAC tłumi uszkodzenia oksydacyjne, a nawet osłabia autofagię indukowaną stresem w RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W drugim modelu (nokaut GLAST) NAC była mniej skuteczna, co sugeruje, że korzyści z NAC zależą od tego, które komórki są głównie dotknięte. Praca ta podkreśla, że w przynajmniej niektórych neuropatiach wzrokowych jaskrowych NAC może podnosić poziom glutationu w neuronach siatkówki i chronić je przed degeneracją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

NAC chroni również nabłonek barwnikowy siatkówki (RPE) i fotoreceptory. W hodowanych ludzkich komórkach RPE, NAC blokowała uszkodzenia oksydacyjne, które naśladują zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W badaniu klinicznym pacjentów z retinopatią barwnikową (dziedzicznym zwyrodnieniem siatkówki), doustne podawanie NAC przez kilka miesięcy poprawiło funkcję fotoreceptorów czopków i spowolniło utratę wzroku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Konkretnie, badanie fazy I wykazało, że średnia ostrość wzroku (ostrość widzenia centralnego) nieznacznie poprawiła się u badanych przyjmujących NAC, a leczenie było tolerowane w dawkach do około 1800 mg dwa razy dziennie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wyniki te sugerują, że w zwyrodnieniach siatkówki napędzanych stresem oksydacyjnym, zwiększanie poziomu GSH za pomocą NAC może przynieść korzyści komórkom siatkówki i wzrokowi.

NAC a beleczkowanie pod obciążeniem oksydacyjnym

Beleczkowanie (TM) to tkanka w kącie przesączania oka, która kontroluje odpływ cieczy wodnistej, a tym samym wpływa na ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP). Komórki TM są przez całe życie silnie narażone na uszkodzenia oksydacyjne, a zmniejszona zdolność antyoksydacyjna w TM jest związana z progresją jaskry (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jaskrowe beleczkowanie często wykazuje uszkodzenia DNA i utratę komórek z powodu przewlekłych reaktywnych form tlenu (ROS) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W tym kontekście glutation w komórkach TM jest kluczowy do neutralizowania wolnych rodników. Rzeczywiście, badania wykazały niższy poziom krążącego GSH i aktywności enzymów antyoksydacyjnych u pacjentów z jaskrą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Chociaż bezpośrednie dane dotyczące NAC w ludzkich komórkach TM są ograniczone, rola NAC jako ogólnoustrojowego prekursora GSH sugeruje, że może ono wspierać zdrowie TM. Zwiększając ogólnoustrojową cysteinę i GSH, NAC może wzmocnić obronę antyoksydacyjną TM. W zasadzie wyższy wewnątrzkomórkowy poziom GSH w komórkach TM mógłby zmniejszyć uszkodzenia oksydacyjne i zapobiec utracie komórek TM. W jednym badaniu przedklinicznym, łączącym NAC z lekiem na jaskrę brimonidyną (krople do oczu obniżające IOP), szczury z eksperymentalnie podniesionym ciśnieniem w oku wykazały mniejszy stres oksydacyjny w siatkówce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sugeruje to, że NAC może działać w warunkach stresu ciśnienia w oku. Ponadto, ponieważ NAC łatwo dyfunduje do wielu tkanek, doustna suplementacja NAC mogłaby pośrednio przynieść korzyści komórkom TM, nawet jeśli jest przyjmowana ogólnoustrojowo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Przyszłe badania mogą wyjaśnić, ile doustnej NAC dociera do TM.

Dowody kliniczne dotyczące wyników wzrokowych

Jaskra

Jak dotąd nie przeprowadzono żadnego dużego badania na ludziach, które testowałoby doustne podawanie NAC u pacjentów z jaskrą. Jednak dane przedkliniczne w modelach neuropatii wzrokowej są obiecujące. We wspomnianych wyżej mysich modelach jaskry normalnego ciśnienia, NAC zachowała strukturę i funkcję siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Przegląd mechanistyczny wskazuje, że NAC normalizowała stan redoks w mysich RGC (komórkach zwojowych siatkówki) i zwiększała poziom GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinicznie, jedno małe badanie dotyczące jaskry wykazało poprawę wzroku po zastosowaniu walproinianu (inhibitora HDAC), ale NAC nie była podobnie testowana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ogólnie rzecz biorąc, choć modele zwierzęce sugerują, że NAC może chronić RGC dotknięte jaskrą, brak jeszcze danych klinicznych potwierdzających poprawę wyników wzrokowych u pacjentów z jaskrą. Okuliści czasami zalecają przeciwutleniacze, ale dowody na specyficzne korzyści z NAC w jaskrze są nadal teoretyczne.

Inne neuropatie wzrokowe i choroby siatkówki

NAC w dziedzicznych lub innych neuropatiach wzrokowych: Dziedziczna neuropatia wzrokowa Lebera (LHON) i zapalenie nerwu wzrokowego obejmują utratę komórek zwojowych siatkówki (RGC) z towarzyszącym stresem mitochondrialnym lub stanem zapalnym. NAC nie była bezpośrednio testowana w tych rzadkich schorzeniach. Anekdotycznie, szerokie wsparcie redoks ze strony NAC mogłoby pomóc w każdej chorobie nerwu wzrokowego spowodowanej uszkodzeniem oksydacyjnym. Na przykład, w zapaleniu nerwu wzrokowego (często związanym ze stwardnieniem rozsianym) stres oksydacyjny jest znanym czynnikiem. Brakuje jednak badań nad NAC w celu odzyskania wzroku w zapaleniu nerwu wzrokowego lub niedokrwiennej neuropatii wzrokowej.

Zwyrodnienia siatkówki: Jak wspomniano, badanie fazy I w retinopatii barwnikowej wykazało, że NAC była bezpieczna i miała umiarkowane korzyści. Przez 24 tygodnie pacjenci przyjmujący NAC mieli znacznie lepsze tempo codziennej poprawy ostrości wzroku w leczonych oczach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Natomiast grupa kontrolna, która nie przyjmowała NAC, zazwyczaj powoli traciła wzrok. Wyniki te sugerują, że NAC może poprawiać funkcję uszkodzonych fotoreceptorów siatkówki. Podobnie, zwierzęce modele zwyrodnienia siatkówki pokazują, że NAC opóźnia uszkodzenia i utrzymuje reakcje czopków (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zatem, poza jaskrą, istnieją pewne dowody kliniczne, że prekursory NAC/glutationu mogą pomóc w chorobach siatkówki, specifically in photoreceptor-driven conditions.

Ogólnoustrojowa równowaga redoks i inflammaging

Poza okiem, NAC jest dobrze znana ze wzmacniania ogólnoustrojowego poziomu glutationu i równowagi redoks. Starzenie się i przewlekłe choroby często charakteryzują się inflammaging – przewlekłym, niskopoziomowym stanem zapalnym napędzanym stresem oksydacyjnym. NAC pomaga uzupełniać ogólnoustrojowe zapasy GSH, potencjalnie łagodząc takie procesy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dożylna NAC jest ratującym życie antidotum na przedawkowanie paracetamolu, ponieważ przywraca glutation w wątrobie, detoksykując szkodliwe metabolity (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Doustnie, NAC (często w połączeniu z glicyną) w badaniach wykazała, że bezpiecznie poprawia status glutationu u osób z dużym obciążeniem oksydacyjnym. Na przykład, u osób starszych suplementacja glicyną + NAC (7,2 g/dzień) była bezpieczna i miała tendencję do podnoszenia całkowitego GSH i równowagi redoks u osób z początkowo wysokim stresem oksydacyjnym (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inne badania cytowane przez naukowców donoszą, że NAC (±glicyna) przywraca glutation i poprawia wyniki w HIV i przewlekłych chorobach płuc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krótko mówiąc, ogólnoustrojowe korzyści z NAC obejmują zwiększony poziom glutationu, zmniejszone markery stresu oksydacyjnego/zapalnego oraz potencjalnie lepsze zdrowie metaboliczne u osób starszych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

W kontekście starzejącego się oka, takie ogólnoustrojowe efekty mogą uzupełniać miejscową ochronę oka. Poprawa równowagi redoks mogłaby zmniejszyć krążące mediatory zapalne, które w innym przypadku wpływają na oko. Zwiększając poziom GSH we krwi i obniżając produkty uboczne oksydacji, NAC może osłabiać przewlekłe stany zapalne, które częściowo napędzają jaskrę i zwyrodnienie plamki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zatem, antyoksydacyjne wsparcie oka przez NAC idzie w parze z szerszymi efektami przeciw-inflammaging.

Tolerancja, skutki uboczne i interakcje

Tolerancja: NAC jest ogólnie dobrze tolerowana w typowych dawkach doustnych (do około 2–3 g/dzień) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W badaniach rzadko powoduje poważne działania niepożądane. Najczęstszymi dolegliwościami są zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI). Łagodne nudności, dyskomfort w jamie brzusznej, wymioty i biegunka występują u niektórych osób (www.drugs.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W badaniu dotyczącym RP, 9 z 90 pacjentów (10%) doświadczyło efektów GI związanych z lekiem NAC, które ustąpiły samoistnie lub po zmniejszeniu dawki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Objawy te są zazwyczaj tolerowane, zwłaszcza jeśli NAC jest przyjmowane z jedzeniem. Inne sporadyczne skutki uboczne to ból głowy, wysypka lub gorączka, ale poważne reakcje są rzadkie (www.drugs.com). Ogólnie rzecz biorąc, NAC jako suplement ma silną historię bezpieczeństwa, nawet u osób starszych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.drugs.com).

Interakcje lekowe: Pacjenci powinni zachować ostrożność, łącząc NAC z niektórymi lekami:

- Azotany/Leki rozszerzające naczynia krwionośne: NAC może potencjalizować rozszerzenie naczyń krwionośnych. W badaniu klinicznym, wstępne leczenie NAC znacznie nasiliło rozszerzenie naczyń krwionośnych i bóle głowy wywołane nitrogliceryną (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ta interakcja może powodować silne bóle głowy i niebezpieczne spadki ciśnienia krwi. Pacjenci poddawani terapii azotanami lub nitroprusydem powinni stosować NAC wyłącznie pod nadzorem lekarza (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: Wykazano, że NAC hamuje agregację płytek krwi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), prawdopodobnie poprzez przekształcanie albuminy w bardziej zredukowaną (przeciwutleniającą) formę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ten efekt przeciwpłytkowy sugeruje, że NAC może zwiększać ryzyko krwawienia, jeśli jest łączona z lekami rozrzedzającymi krew, takimi jak warfaryna, heparyna, aspiryna lub klopidogrel. Takie połączenia wymagają ostrożności i monitorowania, chociaż w praktyce krwawienie przy doustnym przyjmowaniu NAC jest rzadkie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

- Węgiel aktywowany: W leczeniu przedawkowania, węgiel aktywowany może wiązać NAC i zmniejszać jej wchłanianie. Dlatego klinicyści oddzielają dawkowanie NAC i węgla podczas leczenia toksyczności paracetamolu.

- Inne: Teoretycznie, każdy lek, którego działanie obejmuje grupy tiolowe lub równowagę redoks, mógłby wchodzić w interakcje z NAC. Na przykład, stosowanie z inhibitorami ACE (które również wpływają na szlaki sulfhydrylowe) może zmieniać ciśnienie krwi. Pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne lub azotany powinni poinformować lekarza przed rozpoczęciem stosowania NAC. Pomimo tych możliwych interakcji, NAC generalnie ma niewiele przeciwwskazań lekowych, jeśli jest stosowana rozsądnie.

Jak zawsze, osoby powinny skonsultować się z lekarzem przed dodaniem NAC do swojej diety, zwłaszcza jeśli przyjmują wiele leków. Ogólnie, profil skutków ubocznych NAC jest łagodny, a poważne działania niepożądane (takie jak zaostrzenie astmy lub reakcje anafilaktoidalne przy dożylnym podawaniu NAC) są rzadkie (www.drugs.com) (www.drugs.com).

Podsumowanie

N-acetylocysteina to dobrze tolerowany suplement antyoksydacyjny, który służy jako silny prekursor glutationu w tkankach oka. W neuronach siatkówki i komórkach beleczkowania, NAC może podnosić wewnątrzkomórkowy poziom GSH i pomagać przeciwdziałać związanemu z wiekiem stresowi oksydacyjnemu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badania przedkliniczne sugerują, że NAC chroni komórki zwojowe siatkówki i fotoreceptory w warunkach stresu. U ludzi, wczesne badania w chorobach zwyrodnieniowych siatkówki (takich jak retinopatia barwnikowa) donoszą o poprawie wzroku dzięki NAC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), podczas gdy dowody w jaskrze są nadal ograniczone do modeli zwierzęcych. Co ważne, korzyści oczne NAC są częścią większego efektu ogólnoustrojowego: wspiera ogólną równowagę redoks, tłumi przewlekłe stany zapalne i uzupełnia zapasy glutationu w całym organizmie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To podwójne działanie – lokalna ochrona oka i ogólnoustrojowe działanie przeciw-inflammaging – czyni NAC atrakcyjnym uzupełnieniem w dbaniu o zdrowie oczu u osób starszych.

Klinicyści i pacjenci powinni jednak pamiętać, że NAC może powodować łagodne dolegliwości żołądkowo-jelitowe (nudności, niestrawność) i może nasilać działanie azotanów oraz leków przeciwpłytkowych (www.drugs.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). W sumie, dla większości osób NAC w zalecanych dawkach jest bezpieczna i korzystna. Chociaż potrzeba więcej badań – zwłaszcza badań klinicznych u ludzi z jaskrą – aby potwierdzić jej korzyści dla wzroku, istniejące dane potwierdzają, że NAC jest cennym narzędziem do wzmacniania obrony antyoksydacyjnej oka i promowania zdrowego starzenia się tkanek oka.