N-acetylcystein og glutation i det aldrende øyet

Aldersrelaterte øyesykdommer – inkludert glaukom og retinal degenerasjon – er delvis drevet av oksidativt stress, en ubalanse mellom skadelige frie radikaler (reaktive oksygenarter) og øyets antioksidantforsvar. En sentral antioksidant i øyevev er glutation (GSH), et tripeptid som fjerner frie radikaler og beskytter celler. N-acetylcystein (NAC) er en acetylert form av aminosyren cystein og fungerer som en forløper til glutation. Ved å levere cystein inn i cellene kan NAC øke den intracellulære GSH-produksjonen og indirekte dempe oksidativ skade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I netthinnecelleceller og trabekelverks-celler (det svamplignende vevet som regulerer utstrømningen av intraokulær væske), kan en økning av GSH beskytte mot skader forårsaket av aldring og høyt intraokulært trykk. Denne artikkelen gjennomgår hvordan NAC, via å styrke glutation, kan forbedre antioksidantforsvaret i øyet, hvilke kliniske bevis som finnes for visuelle fordeler, og hvordan okulære effekter er relatert til NACs systemiske redoks- og antiinflammatoriske virkninger.

NAC som en glutationforløper i netthinneceller

NAC er en lipidløselig cysteinkilde som krysser cellemembraner og raskt omdannes til cystein, den hastighetsbegrensende byggesteinen for glutation (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I motsetning til cystein alene, kan NAC komme inn i celler uten spesialiserte transportproteiner. I nervevev muliggjør høyere cysteinnivåer mer GSH-syntese. For eksempel er retinale ganglieceller og Müller-glia avhengige av glutamat-cystein-transportører for å importere cystein og produsere GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ved å supplere med NAC omgår cellene disse transporttrinnene, noe som øker GSH-nivåene inne i nevroner, fotoreseptorer og støtteceller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

#### Beskyttelse av netthinneceller og RPE
I laboratoriestudier viste NAC nevrobeskyttende effekter på netthinnen. I to musemodeller for normaltrykksglaukom (glaukom uten høyt øyetrykk) forhindret daglig NAC tap av retinale ganglieceller (RGC) og synstap i den ene modellen (EAAC1 knockout-mus) ved å øke retinal GSH og redusere oksidativt stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAC undertrykker oksidativ skade og demper til og med stressindusert autofagi i RGC-er (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I den andre modellen (GLAST knockout) var NAC mindre effektivt, noe som antyder at NACs nytte avhenger av hvilke celler som primært er berørt. Dette arbeidet fremhever at i det minste i noen glaukomatøse optiske nevropatier kan NAC øke glutation i retinale nevroner og beskytte dem mot degenerasjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

NAC beskytter også retinapigmentepitelet (RPE) og fotoreseptorer. I dyrkede humane RPE-celler blokkerte NAC oksidativ skade som modellerer aldersrelatert makuladegenerasjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I en klinisk studie av pasienter med retinitis pigmentosa (en arvelig retinal degenerasjon) forbedret oral NAC i flere måneder tappfotoreseptorfunksjonen og bremset synstap (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spesifikt fant en fase I-studie at gjennomsnittlig synsskarphet (skarphet i sentralsynet) ble beskjedent forbedret hos forsøkspersoner som tok NAC, og behandlingen var tolererbar opp til omtrent 1800 mg to ganger daglig (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse funnene antyder at i retinale degenerasjoner drevet av oksidativt stress, kan økning av GSH med NAC være gunstig for netthinneceller og syn.

NAC og trabekelverket under oksidativ belastning

Trabekelverket (TM) er vevet i øyets drenasjevinkel som kontrollerer utstrømningen av kammervann og dermed påvirker det intraokulære trykket (IOP). TM-celler er svært utsatt for oksidativ skade gjennom livet, og redusert antioksidantkapasitet i TM er knyttet til glaukomprogresjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukomatøst TM viser ofte DNA-skade og celletap fra kroniske reaktive oksygenarter (ROS) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I denne sammenhengen er glutation i TM-celler avgjørende for å nøytralisere radikaler. Studier har faktisk funnet lavere sirkulerende GSH og antioksidantenzymaktivitet hos glaukompasienter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Mens direkte data om NAC i humane TM-celler er begrenset, antyder NACs rolle som en systemisk GSH-forløper at det kan støtte TM-helsen. Ved å øke systemisk cystein og GSH kan NAC forbedre TM-antioksidantforsvaret. I prinsippet kan høyere intracellulær GSH i TM-celler redusere oksidativ skade og forhindre TM-celletap. I én preklinisk studie som kombinerte NAC med glaukommedisinen brimonidin (en øyedråpe som senker IOP), viste rotter med eksperimentelt forhøyet øyetrykk mindre oksidativt stress i netthinnen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette antyder at NAC kan virke under okulært trykkstress. Videre, fordi NAC lett diffunderer inn i mange vev, kan oral NAC-tilskudd indirekte være til fordel for TM-celler selv om det tas systemisk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fremtidige studier kan avklare hvor mye oral NAC som når TM.

Klinisk evidens for visuelle resultater

Glaukom

Ingen store humane studier har ennå testet oral NAC hos glaukompasienter. Imidlertid er de prekliniske bevisene i modeller for optisk nevropati oppmuntrende. I normaltrykksglaukom-musemodellene beskrevet ovenfor, bevarte NAC netthinnestruktur og -funksjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En mekanistisk gjennomgang bemerker at NAC normaliserte redoksstatus i murine RGC-er (retinale ganglieceller) og økte GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinisk rapporterte en liten glaukomstudie forbedret syn med legemidlet valproat (en HDAC-hemmer), men NAC er ikke testet på samme måte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samlet sett, mens dyremodeller antyder at NAC kan beskytte glaukom-påvirkede RGC-er, bekrefter ingen kliniske data ennå forbedrede visuelle resultater hos glaukompasienter. Oftalmologer anbefaler noen ganger antioksidanter, men bevisene for spesifikk nytte av NAC ved glaukom er fortsatt teoretiske.

Andre optiske nevropatier og netthinnesykdommer

NAC ved arvelige eller andre optiske nevropatier: Lebers hereditære optiske nevropati (LHON) og inflammatorisk optisk nevritt involverer tap av RGC-er med mitokondrielt stress eller betennelse. NAC er ikke direkte testet i disse sjeldne tilstandene. Anekdotisk kan NACs brede redoksstøtte hjelpe enhver optisk nervesykdom drevet av oksidativ skade. For eksempel, ved optisk nevritt (ofte relatert til multippel sklerose), er oksidativt stress en kjent faktor. Imidlertid mangler vi studier av NAC for synsgjenoppretting ved optisk nevritt eller iskemisk optisk nevropati.

Retinale degenerasjoner: Som nevnt fant en fase I-studie ved retinitis pigmentosa at NAC var trygt og beskjedent gunstig. Over 24 uker hadde pasienter på NAC betydelig bedre rater av daglig forbedring i synsskarphet i behandlede øyne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Derimot mister en kohort av kontrollpersoner som ikke tok NAC vanligvis synet sakte. Disse resultatene antyder at NAC kan forbedre funksjonen til kompromitterte retinale fotoreseptorer. Tilsvarende viser dyremodeller av retinal degenerasjon at NAC forsinker skade og opprettholder taprespons (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dermed, utenfor glaukom, er det noen kliniske bevis for at NAC/glutationforløpere kan hjelpe retinals sykdom, spesifikt i fotoreseptor-drevne tilstander.

Systemisk redoksbalanse og inflammaldring

Utenfor øyet er NAC velkjent for å styrke systemisk glutation og redoksbalanse. Aldring og kronisk sykdom kjennetegnes ofte av inflammaldring – lavgradig betennelse drevet av oksidativt stress. NAC bidrar til å fylle på kroppens GSH-lagre, noe som potensielt kan dempe slike prosesser (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Intravenøs NAC er den livreddende motgiften ved paracetamoloverdose fordi den gjenoppretter hepatisk glutation og avgifter skadelige metabolitter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oralt har NAC (ofte kombinert med glycin) i studier vist seg å trygt forbedre glutationstatus hos personer med høy oksidativ belastning. For eksempel, hos eldre voksne var tilskudd med glycin+NAC (7,2 g/dag) trygt og hadde en tendens til å øke total GSH og redoksbalansen hos de med initialt høyt oksidativt stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Andre studier sitert av forskere rapporterer at NAC (±glycin) gjenoppretter glutation og forbedrer resultater ved HIV og kronisk lungesykdom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kort sagt, systemiske fordeler med NAC inkluderer økt glutation, reduserte markører for oksidativt/inflammatorisk stress, og potensielt bedre metabolsk helse hos eldre (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

I sammenheng med det aldrende øyet kan slike systemiske effekter utfylle lokal okulær beskyttelse. Forbedring av redoksbalansen kan redusere sirkulerende inflammatoriske mediatorer som ellers påvirker øyet. Ved å øke blod-GSH og senke oksidative biprodukter, kan NAC dempe den kroniske betennelsen som delvis driver glaukom og makuladegenerasjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dermed går okulær antioksidantstøtte fra NAC hånd i hånd med bredere anti-inflammaldringseffekter.

Toleranse, bivirkninger og interaksjoner

Toleranse: NAC er generelt godt tolerert ved typiske orale doser (opptil ~2–3 g/dag) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I studier forårsaker det sjelden alvorlige bivirkninger. De vanligste klagene er gastrointestinale (GI) forstyrrelser. Mild kvalme, mageubehag, oppkast og diaré forekommer hos noen mennesker (www.drugs.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I RP-studien hadde 9 av 90 pasienter (10 %) medikamentrelaterte GI-effekter av NAC, som løste seg av seg selv eller når dosen ble redusert (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse symptomene er vanligvis tolerable, spesielt hvis NAC tas med mat. Andre sporadiske bivirkninger inkluderer hodepine, utslett eller feber, men alvorlige reaksjoner er sjeldne (www.drugs.com). Samlet sett har NAC som supplement en sterk sikkerhetsattest, selv hos eldre voksne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.drugs.com).

Legemiddelinteraksjoner: Pasienter bør være forsiktige når de kombinerer NAC med visse medisiner:

- Nitrat/Vasodilatorer: NAC kan potensere vasodilatasjon. I en klinisk studie intensiverte forbehandling med NAC kraftig nitroglyserinindusert vasodilatasjon og hodepine (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Denne interaksjonen kan forårsake alvorlig hodepine og farlige blodtrykksfall. Pasienter som bruker nitrat- eller nitroprussidbehandling bør kun bruke NAC under medisinsk tilsyn (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Antikoagulanter og blodplatehemmere: NAC har vist seg å hemme blodplateaggregasjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), sannsynligvis ved å omdanne albumin til en mer redusert (antioksidant) form (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Denne blodplatehemmende effekten antyder at NAC kan øke blødningsrisikoen hvis det kombineres med blodfortynnende midler som warfarin, heparin, aspirin eller klopidogrel. Slike kombinasjoner krever forsiktighet og overvåking, selv om blødning med oral NAC i praksis er uvanlig (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

- Aktivt kull: Ved overdosebehandling kan aktivt kull binde NAC og redusere absorpsjonen. Klinikere skiller derfor doseringen av NAC og kull ved behandling av paracetamolforgiftning.

- Andre: Teoretisk kan enhver medisin hvis virkning involverer tiolgrupper eller redoksbalanse, interagere med NAC. For eksempel kan bruk med ACE-hemmere (som også påvirker sulfhydrylgruppene) endre blodtrykket. Pasienter som bruker immunsuppressiva eller nitrat bør informere legen sin før de starter med NAC. Til tross for disse mulige interaksjonene har NAC generelt få legemiddelkontraindikasjoner hvis det brukes med omhu.

Som alltid bør enkeltpersoner konsultere helsepersonell før de begynner med NAC, spesielt hvis de bruker flere medisiner. Totalt sett er NACs bivirkningsprofil mild, og alvorlige bivirkninger (som astmaforverring eller anafylaktoide reaksjoner med IV NAC) er sjeldne (www.drugs.com) (www.drugs.com).

Konklusjon

N-acetylcystein er et godt tolerert antioksidanttilskudd som fungerer som en potent glutationforløper i øyevev. I netthinneceller og trabekelverks-celler kan NAC øke intracellulær GSH og bidra til å motvirke aldersrelatert oksidativt stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prekliniske studier antyder at NAC beskytter retinale ganglieceller og fotoreseptorer under stress. Hos mennesker rapporterer tidlige studier på retinale degenerative sykdommer (som retinitis pigmentosa) visuell forbedring med NAC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mens bevisene for glaukom fortsatt er begrenset til dyremodeller. Viktigere er at NACs okulære fordeler er en del av en større systemisk effekt: den støtter generell redoksbalanse, demper kronisk betennelse og fyller på glutationlagre i hele kroppen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Denne doble virkningen – lokal øyebeskyttelse og systemisk anti-inflammaldring – gjør NAC til et tiltalende tillegg for øyehelse hos eldre voksne.

Klinikere og pasienter bør imidlertid merke seg at NAC kan forårsake mildt mage-tarm-ubehag (kvalme, urolig mage) og kan forsterke effekten av nitrat og blodplatehemmende midler (www.drugs.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). I sum er NAC ved anbefalte doser trygt og gunstig for de fleste individer. Mens mer forskning – spesielt humane studier på glaukom – er nødvendig for å bekrefte dets visuelle fordeler, støtter eksisterende data NAC som et verdifullt verktøy for å styrke øyets antioksidantforsvar og fremme sunn aldring av øyevev.