N-acetilcisteīns un glutationa novecojošā acī

Ar vecumu saistītas acu slimības – ieskaitot glaukomu un tīklenes deģenerāciju – daļēji izraisa oksidatīvais stress, nelīdzsvarotība starp kaitīgiem brīvajiem radikāļiem (reaktīvajām skābekļa sugām) un acs antioksidantu aizsardzību. Galvenais antioksidants acu audos ir glutationa (GSH), tripeptīds, kas neitralizē brīvos radikāļus un aizsargā šūnas. N-acetilcisteīns (NAC) ir aminoskābes cisteīna acetilētā forma un kalpo kā glutationa prekursors. Piegādājot cisteīnu šūnās, NAC var palielināt intracelulāro GSH ražošanu un netieši nomākt oksidatīvos bojājumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tīklenes neironos un trabekulārā tīkla šūnās (sūklim līdzīgie audi, kas regulē intraokulārā šķidruma aizplūšanu), GSH līmeņa paaugstināšana var pasargāt no bojājumiem, ko izraisa novecošanās un augsts intraokulārais spiediens. Šis raksts aplūko, kā NAC, stiprinot glutationu, var stiprināt antioksidantu aizsardzību acī, kādi klīniskie pierādījumi pastāv redzes ieguvumiem un kā acu efekti ir saistīti ar NAC sistēmisko redoks un pretiekaisuma iedarbību.

NAC kā glutationa prekursors tīklenes šūnās

NAC ir lipīdos šķīstošs cisteīna avots, kas šķērso šūnu membrānas un ātri tiek pārvērsts par cisteīnu, kas ir glutationa ātrumu ierobežojošais būvelements (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Atšķirībā no cisteīna, NAC var iekļūt šūnās bez specializētiem transportieriem. Neironu audos augstāks cisteīna līmenis nodrošina lielāku GSH sintēzi. Piemēram, tīklenes gangliju šūnas un Mīlera glia paļaujas uz glutamāta-cisteīna transportieriem, lai importētu cisteīnu un ražotu GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Papildinot NAC, šūnas apiet šos transporta posmus, paaugstinot GSH līmeni neironos, fotoreceptoros un atbalsta šūnās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

#### Tīklenes neironu un RPE aizsardzība
Laboratorijas pētījumos NAC uzrādīja neiroprotektīvu iedarbību uz tīkleni. Divos peles modeļos ar normāla spiediena glaukomu (glaukomu bez augsta acu spiediena), ikdienas NAC novērsa tīklenes gangliju šūnu (RGC) zudumu un redzes pasliktināšanos vienā modelī (EAAC1 izslēgšanas peles), palielinot tīklenes GSH un samazinot oksidatīvo stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAC nomāc oksidatīvos bojājumus un pat mazina stresa izraisītu autofāgiju RGC šūnās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otrā modelī (GLAST izslēgšana) NAC bija mazāk efektīvs, kas liecina, ka NAC ieguvums ir atkarīgs no tā, kuras šūnas galvenokārt tiek ietekmētas. Šis darbs uzsver, ka vismaz dažās glaukomatozās optiskās neiropātijās NAC var paaugstināt glutationu tīklenes neironos un pasargāt tos no deģenerācijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

NAC aizsargā arī tīklenes pigmenta epitēliju (RPE) un fotoreceptorus. Kultivētās cilvēka RPE šūnās NAC bloķēja oksidatīvos bojājumus, kas modelē ar vecumu saistītu makulas deģenerāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klīniskā pētījumā ar pacientiem, kuriem bija retinīts pigmentoza (iedzimta tīklenes deģenerācija), perorāla NAC lietošana vairākus mēnešus uzlaboja konusa fotoreceptoru funkciju un palēnināja redzes zudumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Konkrēti, I fāzes pētījumā tika konstatēts, ka vidējais redzes asums (centrālās redzes asums) pieticīgi uzlabojās pacientiem, kuri lietoja NAC, un ārstēšana bija panesama līdz aptuveni 1800 mg divreiz dienā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atklājumi liecina, ka tīklenes deģenerācijās, ko izraisa oksidatīvais stress, GSH palielināšana ar NAC var sniegt labumu tīklenes šūnām un redzei.

NAC un trabekulārais tīkls oksidatīvās slodzes apstākļos

Trabekulārais tīkls (TM) ir audi acs drenāžas leņķī, kas kontrolē ūdens šķidruma aizplūšanu un tādējādi ietekmē intraokulāro spiedienu (IOP). TM šūnas ir ļoti pakļautas oksidatīviem bojājumiem visā mūža garumā, un samazināta antioksidantu kapacitāte TM ir saistīta ar glaukomas progresēšanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukomatozā TM bieži uzrāda DNS bojājumus un šūnu zudumu hronisku reaktīvo skābekļa sugu (ROS) dēļ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šajā kontekstā glutationa TM šūnās ir izšķiroša radikāļu neitralizēšanā. Patiešām, pētījumos konstatēts zemāks cirkulējošā GSH un antioksidantu enzīmu aktivitātes līmenis glaukomas pacientiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Lai gan tiešie dati par NAC iedarbību uz cilvēka TM šūnām ir ierobežoti, NAC loma kā sistēmiskam GSH prekursoram liecina, ka tas varētu atbalstīt TM veselību. Paaugstinot sistēmisko cisteīna un GSH līmeni, NAC varētu uzlabot TM antioksidantu aizsardzību. Principā augstāks intracelulārais GSH TM šūnās varētu samazināt oksidatīvos bojājumus un novērst TM šūnu zudumu. Vienā preklīniskā pētījumā, apvienojot NAC ar glaukomas zālēm brimonidīnu (acu pilieni, kas samazina IOP), žurkām ar eksperimentāli paaugstinātu acu spiedienu tīklenē tika novērots mazāks oksidatīvais stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina, ka NAC var darboties acu spiediena stresa apstākļos. Turklāt, tā kā NAC viegli difundē daudzos audos, perorāla NAC lietošana var netieši sniegt labumu TM šūnām pat tad, ja to lieto sistēmiski (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Turpmākie pētījumi varētu precizēt, cik daudz perorālā NAC sasniedz TM.

Klīniskie pierādījumi par redzes rezultātiem

Glaukoma

Neviens liels pētījums ar cilvēkiem vēl nav pārbaudījis perorālu NAC glaukomas pacientiem. Tomēr preklīniskie pierādījumi optiskās neiropātijas modeļos ir iepriecinoši. Iepriekš aprakstītajos normāla spiediena glaukomas peles modeļos NAC saglabāja tīklenes struktūru un funkciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehānisma pārskats norāda, ka NAC normalizēja redoks statusu peļu RGC (tīklenes gangliju šūnās) un palielināja GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klīniski viens mazs glaukomas pētījums ziņoja par uzlabotu redzi ar zālēm valproātu (HDAC inhibitors), taču NAC nav līdzīgi pārbaudīts (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kopumā, lai gan dzīvnieku modeļi liecina, ka NAC varētu aizsargāt glaukomas skartās RGC šūnas, klīniskie dati vēl neapstiprina uzlabotus redzes rezultātus glaukomas pacientiem. Oftalmologi dažreiz iesaka antioksidantus, taču pierādījumi par specifisku ieguvumu ar NAC glaukomas gadījumā joprojām ir teorētiski.

Citas optiskās neiropātijas un tīklenes slimības

NAC iedzimtu vai citu optisko neiropātiju gadījumā: Lebera iedzimtā optiskā neiropātija (LHON) un iekaisuma optiskais neirīts ietver RGC zudumu ar mitohondriju stresu vai iekaisumu. NAC nav tieši pārbaudīts šajos retajos stāvokļos. Pēc anekdotiskiem datiem, NAC plašais redoks atbalsts varētu palīdzēt jebkurai optiskā nerva slimībai, ko izraisa oksidatīvs bojājums. Piemēram, optiskā neirīta gadījumā (bieži saistīts ar multiplo sklerozi) oksidatīvais stress ir zināms faktors. Tomēr mums trūkst pētījumu par NAC redzes atjaunošanai optiskā neirīta vai išēmiskās optiskās neiropātijas gadījumā.

Tīklenes deģenerācijas: Kā minēts, I fāzes pētījumā par retinītu pigmentozu tika konstatēts, ka NAC ir drošs un nedaudz labvēlīgs. Vairāk nekā 24 nedēļas pacientiem, kuri lietoja NAC, bija ievērojami labāki ikdienas redzes asuma uzlabošanās rādītāji ārstētajās acīs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Turpretim kontroles grupā, kas nelietoja NAC, redze parasti lēnām pasliktinājās. Šie rezultāti liecina, ka NAC var uzlabot kompromitētu tīklenes fotoreceptoru funkciju. Līdzīgi dzīvnieku tīklenes deģenerācijas modeļi rāda, ka NAC aizkavē bojājumus un uztur konusa reakcijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi, ārpus glaukomas, ir daži klīniski pierādījumi, ka NAC/glutationa prekursori var palīdzēt tīklenes slimībām, īpaši fotoreceptoru izraisītiem stāvokļiem.

Sistēmiskais redoks līdzsvars un iekaisuma novecošanās

Ārpus acs, NAC ir labi zināms kā sistēmiskā glutationa un redoks līdzsvara stiprinātājs. Novecošanās un hroniskas slimības bieži raksturo iekaisuma novecošanās – zema līmeņa iekaisums, ko veicina oksidatīvais stress. NAC palīdz atjaunot visa organisma GSH krājumus, potenciāli mazinot šādus procesus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Intravenozs NAC ir dzīvību glābjošs antidots acetaminofēna pārdozēšanai, jo tas atjauno aknu glutationu, detoksicējot kaitīgos metabolītus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perorāli, NAC (bieži kopā ar glicīnu) pētījumos ir pierādīts, ka tas droši uzlabo glutationa statusu cilvēkiem ar augstu oksidatīvo slodzi. Piemēram, gados vecākiem pieaugušajiem glicīna+NAC (7,2 g/dienā) papildināšana bija droša un mēdza paaugstināt kopējo GSH un redoks līdzsvaru tiem, kuriem sākotnēji bija augsts oksidatīvais stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citi pētnieku citētie pētījumi ziņo par NAC (±glicīna) glutationa atjaunošanu un rezultātu uzlabošanos HIV un hronisku plaušu slimību gadījumā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Īsāk sakot, sistēmiskie NAC ieguvumi ietver palielinātu glutationa līmeni, samazinātus oksidatīvā/iekaisuma stresa marķierus un potenciāli labāku vielmaiņas veselību vecāka gadagājuma cilvēkiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Novecojošas acs kontekstā šādi sistēmiski efekti var papildināt lokālo acu aizsardzību. Redoks līdzsvara uzlabošana varētu samazināt cirkulējošos iekaisuma mediatorus, kas citādi ietekmē aci. Palielinot asins GSH un samazinot oksidatīvos blakusproduktus, NAC varētu mazināt hronisku iekaisumu, kas daļēji izraisa glaukomu un makulas deģenerāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi acu antioksidantu atbalsts no NAC iet roku rokā ar plašākiem pretiekaisuma novecošanās efektiem.

Panesamība, blakusparādības un mijiedarbība

Pānesamība: NAC kopumā ir labi panesams tipiskās perorālās devās (līdz ~2–3 g/dienā) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pētījumos tas reti izraisa smagas nevēlamas blakusparādības. Visbiežākās sūdzības ir kuņģa-zarnu trakta (GI) traucējumi. Dažiem cilvēkiem rodas vieglas nelabuma sajūtas, vēdera diskomforts, vemšana un caureja (www.drugs.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). RP pētījumā 9 no 90 pacientiem (10%) novēroja ar zālēm saistītus GI efektus, lietojot NAC, kas izzuda paši no sevis vai samazinot devu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie simptomi parasti ir panesami, īpaši, ja NAC lieto kopā ar pārtiku. Citas reizēm sastopamās blakusparādības ir galvassāpes, izsitumi vai drudzis, taču nopietnas reakcijas ir retas (www.drugs.com). Kopumā NAC kā piedevai ir spēcīga drošības vēsture, pat gados vecākiem pieaugušajiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.drugs.com).

Zāļu mijiedarbība: Pacientiem jābūt piesardzīgiem, lietojot NAC kopā ar noteiktiem medikamentiem:

- Nitrāti/vazodilatatori: NAC var pastiprināt vazodilatāciju. Klīniskā pētījumā NAC iepriekšēja lietošana ievērojami pastiprināja nitroglicerīna izraisītu vazodilatāciju un galvassāpes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šī mijiedarbība var izraisīt smagas galvassāpes un bīstamu asinsspiediena pazemināšanos. Pacientiem, kuri lieto nitrātu vai nitroprusīda terapiju, NAC jālieto tikai ārsta uzraudzībā (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Antikoagulanti un prettrombocītu līdzekļi: Ir pierādīts, ka NAC inhibē trombocītu agregāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), visticamāk, pārveidojot albumīnu par vairāk reducētu (antioksidantu) formu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis prettrombocītu efekts liecina, ka NAC varētu palielināt asiņošanas risku, ja to kombinē ar asins šķīdinātājiem, piemēram, varfarīnu, heparīnu, aspirīnu vai klopidogrelu. Šādas kombinācijas prasa piesardzību un uzraudzību, lai gan praksē asiņošana ar perorālu NAC ir reta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

- Aktivētā ogle: Pārdozēšanas ārstēšanā aktivētā ogle var saistīt NAC un samazināt tā uzsūkšanos. Tādēļ klīnicisti atdala NAC un ogles devas, ārstējot acetaminofēna toksicitāti.

- Citi: Teorētiski jebkuras zāles, kuru darbība ietver tiola grupas vai redoks līdzsvaru, var mijiedarboties ar NAC. Piemēram, lietošana ar AKE inhibitoriem (kas arī ietekmē sulfhidrilu ceļus) varētu mainīt asinsspiedienu. Pacientiem, kuri lieto imūnsupresantus vai nitrātus, pirms NAC lietošanas jākonsultējas ar ārstu. Neskatoties uz šīm iespējamām mijiedarbībām, NAC parasti ir maz zāļu kontrindikāciju, ja to lieto apdomīgi.

Kā vienmēr, personām pirms NAC lietošanas jākonsultējas ar veselības aprūpes speciālistu, īpaši, ja viņi lieto vairākas zāles. Kopumā NAC blakusparādību profils ir viegls, un nopietnas nevēlamās reakcijas (piemēram, astmas paasināšanās vai anafilaktoīdas reakcijas ar IV NAC) ir retas (www.drugs.com) (www.drugs.com).

Secinājums

N-acetilcisteīns ir labi panesams antioksidantu piedevas, kas kalpo kā spēcīgs glutationa prekursors acu audos. Tīklenes neironos un trabekulārā tīkla šūnās NAC var paaugstināt intracelulāro GSH un palīdzēt cīnīties pret ar vecumu saistītu oksidatīvo stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Preklīniskie pētījumi liecina, ka NAC aizsargā tīklenes gangliju šūnas un fotoreceptorus stresa apstākļos. Cilvēkiem agrīnie pētījumi tīklenes deģeneratīvās slimībās (piemēram, retinīts pigmentoza) ziņo par redzes uzlabošanos ar NAC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), savukārt pierādījumi glaukomas gadījumā joprojām aprobežojas ar dzīvnieku modeļiem. Svarīgi ir tas, ka NAC ieguvumi acī ir daļa no lielāka sistēmiskā efekta: tas atbalsta vispārējo redoks līdzsvaru, mazina hronisku iekaisumu un atjauno glutationa krājumus visā organismā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šī divkāršā darbība – lokāla acu aizsardzība un sistēmiska pret-iekaisuma novecošanās – padara NAC par pievilcīgu papildu līdzekli acu veselībai gados vecākiem pieaugušajiem.

Klīnicistiem un pacientiem tomēr jāņem vērā, ka NAC var izraisīt vieglus GI traucējumus (nelabumu, vēdera darbības traucējumus) un var pastiprināt nitrātu un prettrombocītu līdzekļu iedarbību (www.drugs.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzsvarā, lielākajai daļai cilvēku NAC ieteiktajās devās ir drošs un labvēlīgs. Lai gan ir vajadzīgi vairāk pētījumu – īpaši cilvēku pētījumi par glaukomu – lai apstiprinātu tā redzes ieguvumus, esošie dati atbalsta NAC kā vērtīgu instrumentu, lai stiprinātu acs antioksidantu aizsardzību un veicinātu acu audu veselīgu novecošanos.