N-acetilcisteinas ir glutationas senstančioje akyje

Su amžiumi susijusios akių ligos, įskaitant glaukomą ir tinklainės degeneraciją, iš dalies atsiranda dėl oksidacinio streso – žalingų laisvųjų radikalų (reaktyviųjų deguonies formų) ir akies antioksidacinės apsaugos pusiausvyros sutrikimo. Pagrindinis antioksidantas akies audiniuose yra glutationas (GSH), tripeptidas, kuris neutralizuoja laisvuosius radikalus ir saugo ląsteles. N-acetilcisteinas (NAC) yra acetilinta amino rūgšties cisteino forma ir tarnauja kaip glutationo pirmtakas. Pristatydamas cisteiną į ląsteles, NAC gali padidinti ląstelių GSH gamybą ir netiesiogiai slopinti oksidacinę žalą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tinklainės neuronuose ir trabekulinio tinklo ląstelėse (kempinėliniame audinyje, kuris reguliuoja akies skysčio nutekėjimą), GSH padidinimas gali apsaugoti nuo žalos, sukeltos senėjimo ir aukšto akispūdžio. Šiame straipsnyje apžvelgiama, kaip NAC, stiprindamas glutationą, gali sustiprinti akių antioksidacinę apsaugą, kokie klinikiniai įrodymai egzistuoja dėl naudos regėjimui ir kaip akies poveikis susijęs su NAC sisteminiu redokso ir priešuždegiminiu poveikiu.

NAC kaip glutationo pirmtakas tinklainės ląstelėse

NAC yra riebaluose tirpus cisteino šaltinis, kuris praeina pro ląstelių membranas ir greitai paverčiamas cisteinu – glutationo sintezės greitį ribojančia statybine medžiaga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Priešingai nei vien cisteinas, NAC gali patekti į ląsteles be specializuotų transporterių. Nerviniuose audiniuose didesnis cisteino kiekis leidžia didesnę GSH sintezę. Pavyzdžiui, tinklainės ganglijų ląstelės ir Miulerio glijos ląstelės priklauso nuo glutamato-cisteino transporterių, kad importuotų cisteiną ir gamintų GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Papildant NAC, ląstelės apeina šiuos transportavimo etapus, padidindamos GSH lygį neuronų, fotoreceptorių ir palaikomųjų ląstelių viduje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

#### Tinklainės neuronų ir RPE apsauga
Laboratoriniuose tyrimuose NAC parodė neuroprotekcinį poveikį tinklainei. Dviejuose pelių normalaus akispūdžio glaukomos (glaukomos be aukšto akispūdžio) modeliuose kasdienis NAC užkirto kelią tinklainės ganglijų ląstelių (RGC) praradimui ir regėjimo pablogėjimui viename modelyje (EAAC1 išjungtų genų pelėse), padidindamas tinklainės GSH ir sumažindamas oksidacinį stresą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAC slopina oksidacinę žalą ir net sumažina streso sukeltą autofagiją RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitame modelyje (GLAST išjungtų genų), NAC buvo mažiau veiksmingas, o tai rodo, kad NAC nauda priklauso nuo to, kurios ląstelės yra pirmiausia paveiktos. Šis darbas pabrėžia, kad bent jau kai kurių glaukominių optinių neuropatijų atveju NAC gali padidinti glutationo kiekį tinklainės neuronuose ir apsaugoti juos nuo degeneracijos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

NAC taip pat saugo tinklainės pigmentinį epitelį (RPE) ir fotoreceptorius. Kultivuojamose žmogaus RPE ląstelėse NAC blokavo oksidacinę žalą, kuri modeliuoja su amžiumi susijusią geltonosios dėmės degeneraciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys pigmentiniu retinitu (paveldima tinklainės degeneracija), geriamasis NAC, vartojamas kelis mėnesius, pagerino kūgio fotoreceptorių funkciją ir sulėtino regėjimo praradimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Konkrečiai, I fazės tyrimas parodė, kad vidutinis regėjimo aštrumas (centrinio regėjimo ryškumas) šiek tiek pagerėjo tiriamiesiems, vartojantiems NAC, ir gydymas buvo toleruojamas iki maždaug 1 800 mg du kartus per dieną (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie rezultatai rodo, kad tinklainės degeneracijos atveju, kurią sukelia oksidacinis stresas, GSH padidinimas NAC pagalba gali būti naudingas tinklainės ląstelėms ir regėjimui.

NAC ir trabekulinis tinklas esant oksidacinei apkrovai

Trabekulinis tinklas (TM) yra audinys akies drenažo kampe, kuris kontroliuoja akies skysčio nutekėjimą ir taip veikia akispūdį (IOP). TM ląstelės visą gyvenimą yra labai veikiamos oksidacinės žalos, o sumažėjęs antioksidacinis gebėjimas TM yra susijęs su glaukomos progresavimu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukominis TM dažnai rodo DNR pažeidimus ir ląstelių praradimą dėl lėtinių reaktyviųjų deguonies formų (ROS) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šiame kontekste glutationas TM ląstelėse yra labai svarbus neutralizuojant radikalus. Iš tiesų, tyrimai parodė mažesnį cirkuliuojančio GSH ir antioksidacinių fermentų aktyvumą glaukomos pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nors tiesioginių duomenų apie NAC poveikį žmogaus TM ląstelėms yra nedaug, NAC, kaip sisteminio GSH pirmtako, vaidmuo rodo, kad jis gali palaikyti TM sveikatą. Didindamas sisteminį cisteino ir GSH kiekį, NAC gali sustiprinti TM antioksidacinę apsaugą. Iš principo, didesnis ląstelės viduje esantis GSH TM ląstelėse gali sumažinti oksidacinę žalą ir užkirsti kelią TM ląstelių praradimui. Viename ikiklinikiniame tyrime, derinant NAC su glaukomos vaistu brimonidinu (akių lašais, kurie mažina akispūdį), žiurkės su eksperimentiškai padidintu akispūdžiu parodė mažesnį oksidacinį stresą tinklainėje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad NAC gali veikti esant akies spaudimo stresui. Be to, kadangi NAC lengvai difunduoja į daugelį audinių, geriamasis NAC papildymas gali netiesiogiai būti naudingas TM ląstelėms, net jei vartojamas sistemiškai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ateities tyrimai gali patikslinti, kiek geriamojo NAC pasiekia TM.

Klinikiniai įrodymai dėl regėjimo rezultatų

Glaukoma

Kol kas nebuvo atlikta didelių klinikinių tyrimų su žmonėmis, kuriuose būtų tiriamas geriamasis NAC glaukoma sergantiems pacientams. Tačiau ikiklinikiniai įrodymai optinės neuropatijos modeliuose yra daug žadantys. Anksčiau aprašytuose normalaus akispūdžio glaukomos pelių modeliuose NAC išsaugojo tinklainės struktūrą ir funkciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanistinė apžvalga pažymi, kad NAC normalizavo redokso būseną pelių RGC (tinklainės ganglijų ląstelėse) ir padidino GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliniškai, viename nedideliame glaukomos tyrime buvo pranešta apie pagerėjusį regėjimą vartojant vaistą valproatą (HDAC inhibitorių), tačiau NAC nebuvo panašiai tirtas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apskritai, nors gyvūnų modeliai rodo, kad NAC gali apsaugoti glaukoma paveiktas RGC, kol kas nėra klinikinių duomenų, patvirtinančių pagerėjusius regėjimo rezultatus glaukoma sergantiems pacientams. Oftalmologai kartais rekomenduoja antioksidantus, tačiau konkrečios NAC naudos glaukomos atveju įrodymai vis dar yra teoriniai.

Kitos optinės neuropatijos ir tinklainės ligos

NAC paveldėtos ar kitos optinės neuropatijos atveju: Leberio paveldima optinė neuropatija (LHON) ir uždegiminis optinis neuritas apima RGC praradimą su mitochondrijų stresu ar uždegimu. NAC nebuvo tiesiogiai tirtas šiomis retomis ligomis. Pasak anekdotinių duomenų, platus NAC redokso palaikymas galėtų padėti esant bet kokiai regos nervo ligai, kurią sukelia oksidacinis pažeidimas. Pavyzdžiui, optinio neurito atveju (dažnai susijusio su išsėtine skleroze), oksidacinis stresas yra žinomas veiksnys. Tačiau mums trūksta NAC tyrimų, skirtų regėjimo atstatymui esant optiniam neuritui ar išeminei optinei neuropatijai.

Tinklainės degeneracijos: Kaip minėta, I fazės tyrimas su pigmentiniu retinitu parodė, kad NAC buvo saugus ir šiek tiek naudingas. Per 24 savaites pacientai, vartojantys NAC, turėjo žymiai geresnius kasdienio regėjimo aštrumo pagerėjimo rodiklius gydytose akyse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Priešingai, kontrolinės grupės asmenys, nevartojantys NAC, paprastai lėtai praranda regėjimą. Šie rezultatai rodo, kad NAC gali pagerinti pažeistų tinklainės fotoreceptorių funkciją. Panašiai, gyvūnų tinklainės degeneracijos modeliai rodo, kad NAC atitolina žalą ir palaiko kūgio ląstelių atsakus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, ne glaukomos atveju, yra tam tikrų klinikinių įrodymų, kad NAC/glutationo pirmtakai gali padėti sergant tinklainės ligomis, ypač toms, kurias sukelia fotoreceptoriai.

Sisteminė redokso pusiausvyra ir uždegiminis senėjimas

Be akies, NAC yra gerai žinomas kaip stiprinantis sisteminį glutationą ir redokso pusiausvyrą. Senėjimą ir lėtines ligas dažnai lydi uždegiminis senėjimas – žemo lygio uždegimas, kurį skatina oksidacinis stresas. NAC padeda papildyti viso kūno GSH atsargas, potencialiai sušvelnindamas tokius procesus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Intraveninis NAC yra gyvybę gelbstintis acetaminofeno perdozavimo priešnuodis, nes jis atkuria kepenų glutationą, detoksikuodamas kenksmingus metabolitus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Geriamasis NAC (dažnai kartu su glicinu) tyrimuose buvo įrodyta, kad jis saugiai pagerina glutationo būklę žmonėms, turintiems didelę oksidacinę apkrovą. Pavyzdžiui, vyresnio amžiaus žmonėms, glicino+NAC (7,2 g/dieną) papildymas buvo saugus ir linkęs padidinti bendrą GSH ir redokso pusiausvyrą tiems, kurie iš pradžių turėjo didelį oksidacinį stresą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kiti tyrėjų cituojami tyrimai praneša, kad NAC (± glicinas) atkuria glutationą ir pagerina rezultatus sergant ŽIV ir lėtine plaučių liga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, sisteminė NAC nauda apima padidėjusį glutationo kiekį, sumažėjusius oksidacinio/uždegiminio streso žymenis ir potencialiai geresnę medžiagų apykaitos sveikatą vyresnio amžiaus žmonėms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Senstančios akies kontekste toks sisteminis poveikis gali papildyti vietinę akies apsaugą. Redokso pusiausvyros pagerinimas gali sumažinti cirkuliuojančius uždegiminius mediatorius, kurie kitu atveju kenkia akiai. Didindamas kraujo GSH ir mažindamas oksidacinius šalutinius produktus, NAC gali slopinti lėtinį uždegimą, kuris iš dalies sukelia glaukomą ir geltonosios dėmės degeneraciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, akies antioksidacinis palaikymas iš NAC eina kartu su platesniu priešuždegiminiu senėjimo poveikiu.

Toleravimas, šalutiniai poveikiai ir sąveikos

Toleravimas: NAC paprastai yra gerai toleruojamas vartojant įprastas geriamąsias dozes (iki ~2–3 g/dieną) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyrimų metu jis retai sukelia sunkių nepageidaujamų reiškinių. Dažniausi nusiskundimai yra virškinimo trakto (VT) sutrikimai. Kai kuriems žmonėms pasireiškia lengvas pykinimas, pilvo diskomfortas, vėmimas ir viduriavimas (www.drugs.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). RP tyrime 9 iš 90 pacientų (10%) patyrė su vaistais susijusius VT šalutinius reiškinius vartojant NAC, kurie išnyko savaime arba sumažinus dozę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie simptomai paprastai yra toleruojami, ypač jei NAC vartojamas su maistu. Kiti retkarčiais pasireiškiantys šalutiniai poveikiai yra galvos skausmas, bėrimas ar karščiavimas, tačiau sunkios reakcijos yra retos (www.drugs.com). Apskritai, NAC kaip papildas pasižymi stipriu saugumo rekordu, net ir vyresnio amžiaus suaugusiems (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.drugs.com).

Vaistų sąveika: Pacientai turėtų būti atsargūs derindami NAC su tam tikrais vaistais:

- Nitrai/vazodilatatoriai: NAC gali sustiprinti vazodilataciją. Klinikiniame tyrime išankstinis gydymas NAC žymiai sustiprino nitroglicerino sukeltą vazodilataciją ir galvos skausmus (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ši sąveika gali sukelti stiprius galvos skausmus ir pavojingą kraujospūdžio kritimą. Pacientai, vartojantys nitratus ar nitroprusidą, turėtų vartoti NAC tik prižiūrimi gydytojo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Antikoaguliantai ir antitrombocitiniai vaistai: Buvo įrodyta, kad NAC slopina trombocitų agregaciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tikriausiai transformuodamas albuminą į labiau redukuotą (antioksidantinę) formą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis antitrombocitinis poveikis rodo, kad NAC gali padidinti kraujavimo riziką, jei vartojamas kartu su kraują skystinančiais vaistais, tokiais kaip varfarinas, heparinas, aspirinas ar klopidogrelis. Tokie deriniai reikalauja atsargumo ir stebėjimo, nors praktikoje kraujavimas vartojant geriamąjį NAC yra retas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

- Aktyvuota anglis: Perdozavimo valdymo atveju aktyvuota anglis gali surišti NAC ir sumažinti jo absorbciją. Todėl gydytojai skiria NAC ir anglies dozes atskirai, kai gydo acetaminofeno toksiškumą.

- Kiti: Teoriškai bet kuris vaistas, kurio veikimas apima tiolio grupes ar redokso pusiausvyrą, gali sąveikauti su NAC. Pavyzdžiui, vartojimas su AKF inhibitoriais (kurie taip pat veikia sulfhidrilo kelius) gali pakeisti kraujospūdį. Pacientai, vartojantys imunosupresantus ar nitratus, turėtų informuoti savo gydytoją prieš pradėdami vartoti NAC. Nepaisant šių galimų sąveikų, NAC paprastai turi nedaug vaistų kontraindikacijų, jei vartojamas apgalvotai.

Kaip visada, asmenys turėtų pasitarti su sveikatos priežiūros specialistu prieš pradėdami vartoti NAC, ypač jei vartoja kelis vaistus. Apskritai, NAC šalutinių poveikių profilis yra lengvas, o sunkios nepageidaujamos reakcijos (pvz., astmos paūmėjimas ar anafilaktoidinės reakcijos vartojant IV NAC) yra retos (www.drugs.com) (www.drugs.com).

Išvada

N-acetilcisteinas yra gerai toleruojamas antioksidacinis papildas, kuris veikia kaip stiprus glutationo pirmtakas akies audiniuose. Tinklainės neuronuose ir trabekulinio tinklo ląstelėse NAC gali padidinti ląstelės viduje esantį GSH ir padėti kovoti su su amžiumi susijusiu oksidaciniu stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad NAC apsaugo tinklainės ganglijų ląsteles ir fotoreceptorius esant stresui. Žmonėms, ankstyvieji tinklainės degeneracinių ligų (pvz., pigmentinio retinito) tyrimai praneša apie regėjimo pagerėjimą vartojant NAC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o įrodymai glaukoma sergantiems pacientams vis dar apsiriboja gyvūnų modeliais. Svarbu, kad NAC nauda akiai yra dalis platesnio sisteminio poveikio: jis palaiko bendrą redokso pusiausvyrą, slopina lėtinį uždegimą ir papildo glutationo atsargas visame kūne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis dvigubas veiksmas – vietinė akies apsauga ir sisteminis priešuždegiminis senėjimo procesas – daro NAC patraukliu papildu vyresnio amžiaus žmonių akių sveikatai.

Tačiau klinicistai ir pacientai turėtų atkreipti dėmesį, kad NAC gali sukelti lengvą virškinimo trakto sutrikimą (pykinimą, skrandžio veiklos sutrikimą) ir gali sustiprinti nitratų bei antitrombocitinių vaistų poveikį (www.drugs.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Apskritai, daugumai asmenų NAC rekomenduojamomis dozėmis yra saugus ir naudingas. Nors reikia daugiau tyrimų, ypač su žmonėmis, sergančiais glaukoma, norint patvirtinti jo naudą regėjimui, esami duomenys patvirtina, kad NAC yra vertinga priemonė, stiprinanti akies antioksidacinę apsaugą ir skatinanti sveiką akies audinių senėjimą.