N-acetilcisteína y glutatión en el ojo envejecido

Las enfermedades oculares relacionadas con la edad –incluyendo el glaucoma y la degeneración retiniana– son impulsadas en parte por el estrés oxidativo, un desequilibrio entre los radicales libres dañinos (especies reactivas de oxígeno) y las defensas antioxidantes del ojo. Un antioxidante clave en los tejidos oculares es el glutatión (GSH), un tripéptido que elimina los radicales libres y protege las células. La N-acetilcisteína (NAC) es una forma acetilada del aminoácido cisteína y sirve como precursor del glutatión. Al suministrar cisteína a las células, la NAC puede aumentar la producción intracelular de GSH y apagar indirectamente el daño oxidativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En las neuronas retinianas y las células de la malla trabecular (el tejido esponjoso que regula el flujo de salida del líquido intraocular), la elevación del GSH puede proteger contra el daño causado por el envejecimiento y la presión intraocular alta. Este artículo revisa cómo la NAC, al reforzar el glutatión, puede fortificar las defensas antioxidantes en el ojo, qué evidencia clínica existe sobre los beneficios visuales y cómo los efectos oculares se relacionan con las acciones redox y antiinflamatorias sistémicas de la NAC.

NAC como precursor del glutatión en las células retinianas

La NAC es una fuente de cisteína liposoluble que atraviesa las membranas celulares y se convierte rápidamente en cisteína, el componente limitante de la velocidad para el glutatión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A diferencia de la cisteína sola, la NAC puede entrar en las células sin transportadores especializados. En los tejidos neurales, una mayor cantidad de cisteína permite una mayor síntesis de GSH. Por ejemplo, las células ganglionares de la retina y las células gliales de Müller dependen de los transportadores de glutamato-cisteína para importar cisteína y producir GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Al complementar con NAC, las células evitan estos pasos de transporte, elevando los niveles de GSH dentro de las neuronas, fotorreceptores y células de soporte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

#### Protección de las neuronas retinianas y el EPR
En estudios de laboratorio, la NAC mostró efectos neuroprotectores sobre la retina. En dos modelos de ratón de glaucoma de tensión normal (glaucoma sin presión ocular alta), la NAC diaria previno la pérdida de células ganglionares de la retina (CGR) y el deterioro visual en un modelo (ratones knockout EAAC1) al aumentar el GSH retiniano y reducir el estrés oxidativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La NAC suprime el daño oxidativo e incluso atenúa la autofagia inducida por estrés en las CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En el otro modelo (knockout GLAST), la NAC fue menos efectiva, lo que sugiere que el beneficio de la NAC depende de las células que estén principalmente afectadas. Este trabajo destaca que, al menos en algunas neuropatías ópticas glaucomatosas, la NAC puede elevar el glutatión en las neuronas retinianas y protegerlas de la degeneración (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La NAC también protege el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y los fotorreceptores. En células EPR humanas cultivadas, la NAC bloqueó la lesión oxidativa que modela la degeneración macular relacionada con la edad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En un ensayo clínico con pacientes con retinosis pigmentaria (una degeneración retiniana hereditaria), la NAC oral durante varios meses mejoró la función de los fotorreceptores cono y ralentizó la pérdida visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Específicamente, un ensayo de fase I encontró que la agudeza visual media (nitidez de la visión central) mejoró modestamente en sujetos que tomaban NAC, y el tratamiento fue tolerable hasta aproximadamente 1.800 mg dos veces al día (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos hallazgos sugieren que en las degeneraciones retinianas impulsadas por el estrés oxidativo, aumentar el GSH con NAC puede beneficiar a las células retinianas y la visión.

NAC y la malla trabecular bajo carga oxidativa

La malla trabecular (MT) es el tejido en el ángulo de drenaje del ojo que controla la salida del humor acuoso y, por lo tanto, influye en la presión intraocular (PIO). Las células de la MT están altamente expuestas al daño oxidativo a lo largo de la vida, y la capacidad antioxidante reducida en la MT está ligada a la progresión del glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La MT glaucomatosa a menudo muestra daño en el ADN y pérdida celular debido a especies reactivas de oxígeno (ROS) crónicas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En este contexto, el glutatión en las células de la MT es crucial para neutralizar los radicales. De hecho, estudios han encontrado niveles más bajos de GSH circulante y actividad de enzimas antioxidantes en pacientes con glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Aunque los datos directos sobre la NAC en células MT humanas son limitados, el papel de la NAC como precursor sistémico de GSH implica que podría apoyar la salud de la MT. Al elevar la cisteína y el GSH sistémicos, la NAC podría mejorar las defensas antioxidantes de la MT. En principio, un GSH intracelular más alto en las células de la MT podría reducir el daño oxidativo y prevenir la pérdida de células de la MT. En un estudio preclínico que combinó NAC con el fármaco para el glaucoma brimonidina (una gota ocular que reduce la PIO), ratas con presión ocular experimentalmente elevada mostraron menos estrés oxidativo en la retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto sugiere que la NAC puede actuar bajo estrés por presión ocular. Además, debido a que la NAC se difunde fácilmente en muchos tejidos, la suplementación oral con NAC podría beneficiar indirectamente a las células de la MT incluso si se toma sistémicamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Futuros estudios podrían aclarar qué cantidad de NAC oral llega a la MT.

Evidencia clínica sobre los resultados visuales

Glaucoma

Todavía no se ha realizado ningún ensayo humano a gran escala para probar la NAC oral en pacientes con glaucoma. Sin embargo, la evidencia preclínica en modelos de neuropatía óptica es alentadora. En los modelos de ratón de glaucoma de tensión normal descritos anteriormente, la NAC preservó la estructura y función de la retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una revisión mecanicista señala que la NAC normalizó el estado redox en las CGR murinas (células ganglionares de la retina) y aumentó el GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Clínicamente, un pequeño ensayo sobre glaucoma informó una mejora de la visión con el fármaco valproato (un inhibidor de la HDAC), pero la NAC no ha sido probada de manera similar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En general, si bien los modelos animales sugieren que la NAC puede proteger las CGR afectadas por el glaucoma, aún no hay datos clínicos que confirmen mejores resultados visuales en pacientes con glaucoma. Los oftalmólogos a veces recomiendan antioxidantes, pero la evidencia de un beneficio específico con la NAC en el glaucoma sigue siendo teórica.

Otras neuropatías ópticas y enfermedades retinianas

NAC en neuropatías ópticas hereditarias o de otro tipo: La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) y la neuritis óptica inflamatoria implican la pérdida de CGR con estrés mitocondrial o inflamación. La NAC no se ha probado directamente en estas afecciones raras. Anécdotamente, el amplio apoyo redox de la NAC podría ayudar a cualquier enfermedad del nervio óptico impulsada por una lesión oxidativa. Por ejemplo, en la neuritis óptica (a menudo relacionada con la esclerosis múltiple), el estrés oxidativo es un factor conocido. Sin embargo, carecemos de ensayos de NAC para la recuperación visual en la neuritis óptica o la neuropatía óptica isquémica.

Degeneraciones retinianas: Como se señaló, un ensayo de Fase I en retinosis pigmentaria encontró que la NAC era segura y modestamente beneficiosa. Durante 24 semanas, los pacientes con NAC tuvieron tasas significativamente mejores de mejora diaria de la agudeza visual en los ojos tratados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En contraste, una cohorte de sujetos de control que no tomaban NAC generalmente pierde la visión lentamente. Estos resultados sugieren que la NAC puede mejorar la función de los fotorreceptores retinianos comprometidos. De manera similar, los modelos animales de degeneración retiniana muestran que la NAC retrasa el daño y mantiene las respuestas de los conos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por lo tanto, fuera del glaucoma, existe alguna evidencia clínica de que los precursores de NAC/Glutatión pueden ayudar en enfermedades retinianas, específicamente en condiciones impulsadas por fotorreceptores.

Equilibrio redox sistémico e "inflammaging"

Más allá del ojo, la NAC es bien conocida por reforzar el glutatión y el equilibrio redox sistémicos. El envejecimiento y las enfermedades crónicas a menudo presentan el inflammaging –una inflamación de bajo grado alimentada por el estrés oxidativo. La NAC ayuda a reponer las reservas de GSH en todo el cuerpo, mitigando potencialmente tales procesos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La NAC intravenosa es el antídoto que salva vidas para la sobredosis de paracetamol porque restaura el glutatión hepático, desintoxicando metabolitos dañinos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oralmente, la NAC (a menudo combinada con glicina) ha demostrado en ensayos mejorar de forma segura el estado del glutatión en personas con altas cargas oxidativas. Por ejemplo, en adultos mayores, la suplementación con glicina+NAC (7,2 g/día) fue segura y tendió a elevar el GSH total y el equilibrio redox en aquellos con estrés oxidativo inicialmente alto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otros estudios citados por investigadores informan que la NAC (±glicina) restaura el glutatión y mejora los resultados en el VIH y la enfermedad pulmonar crónica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En resumen, los beneficios sistémicos de la NAC incluyen un aumento del glutatión, la reducción de los marcadores de estrés oxidativo/inflamatorio y, potencialmente, una mejor salud metabólica en los ancianos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En el contexto del ojo envejecido, tales efectos sistémicos pueden complementar la protección ocular local. Mejorar el equilibrio redox podría reducir los mediadores inflamatorios circulantes que de otro modo afectarían al ojo. Al aumentar el GSH en sangre y disminuir los subproductos oxidativos, la NAC puede atenuar la inflamación crónica que en parte impulsa el glaucoma y la degeneración macular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por lo tanto, el apoyo antioxidante ocular de la NAC va de la mano con efectos anti-inflammaging más amplios.

Tolerabilidad, efectos secundarios e interacciones

Tolerabilidad: La NAC es generalmente bien tolerada en dosis orales típicas (hasta ~2–3 g/día) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En los ensayos rara vez causa efectos adversos graves. Las quejas más comunes son las alteraciones gastrointestinales (GI). Náuseas leves, malestar abdominal, vómitos y diarrea ocurren en algunas personas (www.drugs.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En el estudio de retinosis pigmentaria, 9 de 90 pacientes (10%) tuvieron efectos gastrointestinales relacionados con el fármaco al tomar NAC, los cuales se resolvieron por sí solos o al reducir la dosis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos síntomas suelen ser tolerables, especialmente si la NAC se toma con alimentos. Otros efectos secundarios ocasionales incluyen dolor de cabeza, erupción cutánea o fiebre, pero las reacciones graves son raras (www.drugs.com). En general, la NAC como suplemento tiene un sólido historial de seguridad, incluso en adultos mayores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.drugs.com).

Interacciones farmacológicas: Los pacientes deben tener precaución al combinar NAC con ciertos medicamentos:

- Nitratos/Vasodilatadores: La NAC puede potenciar la vasodilatación. En un estudio clínico, el pretratamiento con NAC intensificó enormemente la vasodilatación y los dolores de cabeza inducidos por la nitroglicerina (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Esta interacción puede causar dolores de cabeza intensos y caídas peligrosas de la presión arterial. Los pacientes en terapia con nitratos o nitroprusiato solo deben usar NAC bajo supervisión médica (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: Se ha demostrado que la NAC inhibe la agregación plaquetaria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), probablemente transformando la albúmina a una forma más reducida (antioxidante) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este efecto antiplaquetario sugiere que la NAC podría aumentar el riesgo de sangrado si se combina con anticoagulantes como warfarina, heparina, aspirina o clopidogrel. Dichas combinaciones justifican precaución y seguimiento, aunque en la práctica el sangrado con NAC oral es poco frecuente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

- Carbón activado: En el manejo de la sobredosis, el carbón activado puede unirse a la NAC y reducir su absorción. Por lo tanto, los médicos separan las dosis de NAC y carbón al tratar la toxicidad por paracetamol.

- Otros: Teóricamente, cualquier medicamento cuya acción involucre grupos tiol o equilibrio redox podría interactuar con la NAC. Por ejemplo, el uso con inhibidores de la ECA (que también afectan las vías sulfhidrilo) podría alterar la presión arterial. Los pacientes que toman inmunosupresores o nitratos deben informar a su médico antes de comenzar con la NAC. A pesar de estas posibles interacciones, la NAC generalmente tiene pocas contraindicaciones farmacológicas si se usa con criterio.

Como siempre, las personas deben consultar a un proveedor de atención médica antes de agregar NAC, especialmente si están tomando múltiples medicamentos. En general, el perfil de efectos secundarios de la NAC es leve, y las reacciones adversas graves (como la exacerbación del asma o las respuestas anafilactoides con NAC IV) son raras (www.drugs.com) (www.drugs.com).

Conclusión

La N-acetilcisteína es un suplemento antioxidante bien tolerado que sirve como un potente precursor del glutatión en los tejidos oculares. En las neuronas retinianas y las células de la malla trabecular, la NAC puede aumentar el GSH intracelular y ayudar a contrarrestar el estrés oxidativo relacionado con la edad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los estudios preclínicos sugieren que la NAC protege las células ganglionares de la retina y los fotorreceptores bajo estrés. En humanos, los primeros ensayos en enfermedades degenerativas de la retina (como la retinosis pigmentaria) informan de una mejora visual con la NAC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mientras que la evidencia en el glaucoma todavía se limita a modelos animales. Es importante destacar que los beneficios oculares de la NAC son parte de un efecto sistémico más amplio: apoya el equilibrio redox general, atenúa la inflamación crónica y repone las reservas de glutatión en todo el cuerpo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esta doble acción –protección ocular local y anti-inflammaging sistémico– convierte a la NAC en un complemento atractivo para la salud ocular en adultos mayores.

Los médicos y pacientes deben, sin embargo, tener en cuenta que la NAC puede causar leves molestias gastrointestinales (náuseas, malestar estomacal) y puede potenciar los efectos de los nitratos y los agentes antiplaquetarios (www.drugs.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En equilibrio, para la mayoría de las personas, la NAC en las dosis recomendadas es segura y beneficiosa. Si bien se necesita más investigación –especialmente ensayos en humanos para el glaucoma– para confirmar sus beneficios visuales, los datos existentes apoyan a la NAC como una herramienta valiosa para reforzar la defensa antioxidante del ojo y promover un envejecimiento saludable de los tejidos oculares.