N-Acetilcisteína e Glutationa no Olho Envelhecido

As doenças oculares relacionadas à idade – incluindo glaucoma e degeneração retiniana – são impulsionadas, em parte, pelo stress oxidativo, um desequilíbrio entre radicais livres nocivos (espécies reativas de oxigénio) e as defesas antioxidantes do olho. Um antioxidante chave nos tecidos oculares é a glutationa (GSH), um tripeptídeo que elimina radicais livres e protege as células. A N-acetilcisteína (NAC) é uma forma acetilada do aminoácido cisteína e serve como precursor da glutationa. Ao entregar cisteína às células, a NAC pode aumentar a produção intracelular de GSH e indiretamente atenuar o dano oxidativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em neurónios retinianos e células da malha trabecular (o tecido esponjoso que regula o fluxo de saída do fluido intraocular), a elevação da GSH pode proteger contra danos causados pelo envelhecimento e alta pressão intraocular. Este artigo revê como a NAC, ao reforçar a glutationa, pode fortificar as defesas antioxidantes no olho, que evidências clínicas existem para benefícios visuais, e como os efeitos oculares se relacionam com as ações redox sistémicas e anti-inflamatórias da NAC.

NAC como Precursor de Glutationa em Células Retinianas

A NAC é uma fonte de cisteína lipossolúvel que atravessa as membranas celulares e é rapidamente convertida em cisteína, o bloco de construção limitante da taxa para a glutationa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ao contrário da cisteína isolada, a NAC pode entrar nas células sem transportadores especializados. Nos tecidos neurais, níveis mais elevados de cisteína permitem maior síntese de GSH. Por exemplo, as células ganglionares da retina e a glia de Müller dependem de transportadores de glutamato-cisteína para importar cisteína e produzir GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ao suplementar com NAC, as células contornam estas etapas de transporte, elevando os níveis de GSH dentro de neurónios, fotorreceptores e células de suporte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

#### Proteção de Neurónios Retinianos e EPR
Em estudos laboratoriais, a NAC mostrou efeitos neuroprotetores na retina. Em dois modelos de ratinho de glaucoma de pressão normal (glaucoma sem alta pressão ocular), a NAC diária preveniu a perda de células ganglionares da retina (CGR) e o declínio da visão num modelo (ratos knockout EAAC1) ao aumentar a GSH retiniana e reduzir o stress oxidativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A NAC suprime o dano oxidativo e até atenua a autofagia induzida por stress nas CGRs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No outro modelo (knockout GLAST), a NAC foi menos eficaz, sugerindo que o benefício da NAC depende das células primariamente afetadas. Este trabalho destaca que, em pelo menos algumas neuropatias ópticas glaucomatosas, a NAC pode aumentar a glutationa nos neurónios retinianos e protegê-los da degeneração (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A NAC também protege o epitélio pigmentar da retina (EPR) e os fotorreceptores. Em células EPR humanas cultivadas, a NAC bloqueou a lesão oxidativa que modela a degeneração macular relacionada à idade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Num ensaio clínico com pacientes com retinose pigmentar (uma degeneração retiniana hereditária), a NAC oral durante vários meses melhorou a função dos fotorreceptores de cones e retardou a perda visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Especificamente, um ensaio de fase I descobriu que a acuidade visual média (nitidez da visão central) melhorou modestamente em sujeitos a tomar NAC, e o tratamento foi tolerável até cerca de 1.800 mg duas vezes ao dia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estes resultados sugerem que em degenerações retinianas impulsionadas pelo stress oxidativo, aumentar a GSH com NAC pode beneficiar as células retinianas e a visão.

NAC e a Malha Trabecular Sob Carga Oxidativa

A malha trabecular (MT) é o tecido no ângulo de drenagem do olho que controla o fluxo de saída do humor aquoso e, assim, influencia a pressão intraocular (PIO). As células da MT são altamente expostas a danos oxidativos ao longo da vida, e a capacidade antioxidante reduzida na MT está ligada à progressão do glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A MT glaucomatosa frequentemente mostra danos no DNA e perda celular devido a espécies reativas de oxigénio (EROs) crónicas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neste contexto, a glutationa nas células da MT é crucial para neutralizar radicais. De facto, estudos encontraram menores níveis circulantes de GSH e atividade de enzimas antioxidantes em pacientes com glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Embora os dados diretos sobre a NAC em células MT humanas sejam limitados, o papel da NAC como precursor sistémico de GSH implica que poderia apoiar a saúde da MT. Ao elevar a cisteína e a GSH sistémicas, a NAC pode melhorar as defesas antioxidantes da MT. Em princípio, uma GSH intracelular mais elevada nas células da MT poderia reduzir o dano oxidativo e prevenir a perda de células da MT. Num estudo pré-clínico combinando NAC com o fármaco para glaucoma brimonidina (um colírio que reduz a PIO), ratos com pressão ocular experimentalmente elevada mostraram menos stress oxidativo na retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso sugere que a NAC pode atuar sob stress de pressão ocular. Além disso, como a NAC difunde-se facilmente em muitos tecidos, a suplementação oral de NAC poderia beneficiar indiretamente as células da MT mesmo se tomada sistemicamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Futuros estudos podem esclarecer quanto da NAC oral atinge a MT.

Evidência Clínica para Resultados Visuais

Glaucoma

Nenhum grande ensaio em humanos testou ainda a NAC oral em pacientes com glaucoma. No entanto, a evidência pré-clínica em modelos de neuropatia óptica é encorajadora. Nos modelos murinos de glaucoma de pressão normal descritos acima, a NAC preservou a estrutura e função retinianas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uma revisão mecanicista observa que a NAC normalizou o estado redox em CGRs (células ganglionares da retina) murinas e aumentou a GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Clinicamente, um pequeno ensaio de glaucoma relatou melhora da visão com o medicamento valproato (um inibidor de HDAC), mas a NAC não foi testada de forma semelhante (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No geral, embora modelos animais sugiram que a NAC pode proteger as CGRs afetadas pelo glaucoma, nenhum dado clínico ainda confirma melhores resultados visuais em pacientes com glaucoma. Oftalmologistas por vezes recomendam antioxidantes, mas a evidência de benefício específico com NAC no glaucoma ainda é teórica.

Outras Neuropatias Ópticas e Doenças Retinianas

NAC em neuropatias ópticas hereditárias ou outras: A neuropatia óptica hereditária de Leber (NOHL) e a neurite óptica inflamatória envolvem perda de CGR com stress mitocondrial ou inflamação. A NAC não foi diretamente testada nestas condições raras. A título anedótico, o amplo suporte redox da NAC poderia ajudar qualquer doença do nervo óptico impulsionada por lesão oxidativa. Por exemplo, na neurite óptica (frequentemente relacionada à esclerose múltipla), o stress oxidativo é um fator conhecido. No entanto, faltam-nos ensaios da NAC para a recuperação visual na neurite óptica ou neuropatia óptica isquémica.

Degenerações retinianas: Como observado, um ensaio de Fase I em retinose pigmentar descobriu que a NAC era segura e modestamente benéfica. Ao longo de 24 semanas, pacientes em NAC tiveram taxas significativamente melhores de melhora da acuidade visual diária nos olhos tratados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em contraste, uma coorte de sujeitos de controlo que não tomavam NAC geralmente perde a visão lentamente. Estes resultados sugerem que a NAC pode melhorar a função de fotorreceptores retinianos comprometidos. Da mesma forma, modelos animais de degeneração retiniana mostram que a NAC atrasa o dano e mantém as respostas dos cones (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, fora do glaucoma, existe alguma evidência clínica de que precursores de NAC/Glutationa podem ajudar doenças retinianas, especificamente em condições impulsionadas por fotorreceptores.

Equilíbrio Redox Sistémico e Inflammaging

Além do olho, a NAC é bem conhecida por reforçar o equilíbrio redox e de glutationa sistémico. O envelhecimento e as doenças crónicas frequentemente apresentam inflammaging – inflamação de baixo grau impulsionada pelo stress oxidativo. A NAC ajuda a reabastecer as reservas de GSH em todo o corpo, potencialmente mitigando tais processos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A NAC intravenosa é o antídoto que salva vidas para a overdose de paracetamol porque restaura a glutationa hepática, desintoxicando metabolitos nocivos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oralmente, a NAC (frequentemente combinada com glicina) tem demonstrado em ensaios clínicos melhorar de forma segura o estado da glutationa em pessoas com altas cargas oxidativas. Por exemplo, em idosos, a suplementação com glicina+NAC (7,2 g/dia) foi segura e tendeu a aumentar a GSH total e o equilíbrio redox naqueles com stress oxidativo inicialmente elevado (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outros estudos citados por investigadores relatam que a NAC (±glicina) restaura a glutationa e melhora os resultados em HIV e doenças pulmonares crónicas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em suma, os benefícios sistémicos da NAC incluem aumento da glutationa, redução de marcadores de stress oxidativo/inflamatório e, potencialmente, melhor saúde metabólica em idosos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

No contexto do olho que envelhece, tais efeitos sistémicos podem complementar a proteção ocular local. Melhorar o equilíbrio redox poderia reduzir mediadores inflamatórios circulantes que de outra forma afetam o olho. Ao aumentar a GSH no sangue e diminuir os subprodutos oxidativos, a NAC pode atenuar a inflamação crónica que em parte impulsiona o glaucoma e a degeneração macular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, o suporte antioxidante ocular da NAC anda de mãos dadas com efeitos anti-inflammaging mais amplos.

Tolerabilidade, Efeitos Secundários e Interações

Tolerabilidade: A NAC é geralmente bem tolerada em doses orais típicas (até ~2–3 g/dia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em ensaios, raramente causa efeitos adversos graves. As queixas mais comuns são distúrbios gastrointestinais (GI). Náuseas leves, desconforto abdominal, vómitos e diarreia ocorrem em algumas pessoas (www.drugs.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No estudo de RP, 9 de 90 pacientes (10%) tiveram efeitos GI relacionados com o fármaco na NAC, que se resolveram por si mesmos ou quando a dose foi reduzida (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estes sintomas são geralmente toleráveis, especialmente se a NAC for tomada com alimentos. Outros efeitos secundários ocasionais incluem dor de cabeça, erupção cutânea ou febre, mas reações graves são raras (www.drugs.com). No geral, a NAC como suplemento tem um forte histórico de segurança, mesmo em idosos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.drugs.com).

Interações Medicamentosas: Pacientes devem ser cautelosos ao combinar NAC com certas medicações:

- Nitratos/Vasodilatadores: A NAC pode potenciar a vasodilatação. Num estudo clínico, o pré-tratamento com NAC intensificou grandemente a vasodilatação e as dores de cabeça induzidas pela nitroglicerina (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Esta interação pode causar dores de cabeça graves e quedas perigosas na pressão arterial. Pacientes em terapia com nitrato ou nitroprussiato devem usar NAC apenas sob supervisão médica (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Anticoagulantes e Antiplaquetários: A NAC demonstrou inibir a agregação plaquetária (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), provavelmente transformando a albumina numa forma mais reduzida (antioxidante) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este efeito antiplaquetário sugere que a NAC poderia aumentar o risco de hemorragia se combinada com anticoagulantes como varfarina, heparina, aspirina ou clopidogrel. Tais combinações justificam cautela e monitorização, embora na prática a hemorragia com NAC oral seja incomum (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

- Carvão Ativado: No manejo de overdoses, o carvão ativado pode ligar-se à NAC e reduzir a sua absorção. Os clínicos, portanto, separam a dosagem de NAC e carvão ao tratar a toxicidade por paracetamol.

- Outros: Teoricamente, qualquer medicação cuja ação envolva grupos tiol ou equilíbrio redox poderia interagir com a NAC. Por exemplo, o uso com inibidores da ECA (que também afetam as vias sulfidrílicas) pode alterar a pressão arterial. Pacientes em imunossupressores ou nitratos devem informar o seu médico antes de iniciar a NAC. Apesar destas possíveis interações, a NAC geralmente tem poucas contraindicações medicamentosas se usada com critério.

Como sempre, os indivíduos devem consultar um profissional de saúde antes de adicionar NAC, especialmente se estiverem a tomar vários medicamentos. No geral, o perfil de efeitos secundários da NAC é leve, e reações adversas graves (como exacerbação da asma ou respostas anafilactóides com NAC IV) são raras (www.drugs.com) (www.drugs.com).

Conclusão

A N-acetilcisteína é um suplemento antioxidante bem tolerado que serve como um potente precursor de glutationa nos tecidos oculares. Em neurónios retinianos e células da malha trabecular, a NAC pode elevar a GSH intracelular e ajudar a combater o stress oxidativo relacionado com a idade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos pré-clínicos sugerem que a NAC protege as células ganglionares da retina e os fotorreceptores sob stress. Em humanos, ensaios iniciais em doenças degenerativas da retina (como a retinose pigmentar) relatam melhoria visual com a NAC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), enquanto a evidência no glaucoma ainda se limita a modelos animais. Importante, os benefícios oculares da NAC fazem parte de um efeito sistémico maior: apoia o equilíbrio redox geral, atenua a inflamação crónica e reabastece as reservas de glutationa em todo o corpo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esta dupla ação – proteção ocular local e efeitos anti-inflammaging sistémicos – torna a NAC um adjuvante atraente na saúde ocular para adultos mais velhos.

Clínicos e pacientes devem, no entanto, notar que a NAC pode causar um ligeiro desconforto gastrointestinal (náuseas, dor de estômago) e pode potenciar os efeitos de nitratos e agentes antiplaquetários (www.drugs.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Em equilíbrio, para a maioria dos indivíduos, a NAC em doses recomendadas é segura e benéfica. Embora mais pesquisa – especialmente ensaios em humanos para o glaucoma – seja necessária para confirmar os seus benefícios visuais, os dados existentes apoiam a NAC como uma ferramenta valiosa para reforçar a defesa antioxidante do olho e promover o envelhecimento saudável dos tecidos oculares.