N-ацетилцистеин и глутатион в стареющем глазу

Возрастные заболевания глаз, включая глаукому и дегенерацию сетчатки, частично обусловлены окислительным стрессом – дисбалансом между вредными свободными радикалами (активными формами кислорода) и антиоксидантной защитой глаза. Ключевым антиоксидантом в тканях глаза является глутатион (GSH) – трипептид, который поглощает свободные радикалы и защищает клетки. N-ацетилцистеин (NAC) – это ацетилированная форма аминокислоты цистеина, служащая предшественником глутатиона. Поставляя цистеин в клетки, NAC может стимулировать внутриклеточное производство GSH и косвенно подавлять окислительное повреждение (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В нейронах сетчатки и клетках трабекулярной сети (губчатой ткани, регулирующей отток внутриглазной жидкости) повышение уровня GSH может защитить от повреждений, вызванных старением и высоким внутриглазным давлением. Эта статья рассматривает, как NAC, усиливая глутатион, может укреплять антиоксидантную защиту в глазу, какие клинические данные существуют о пользе для зрения и как глазные эффекты связаны с системными редокс- и противовоспалительными действиями NAC.

NAC как предшественник глутатиона в клетках сетчатки

NAC является липидорастворимым источником цистеина, который проникает через клеточные мембраны и быстро превращается в цистеин – лимитирующий строительный блок для глутатиона (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В отличие от одного цистеина, NAC может проникать в клетки без специализированных транспортеров. В нервных тканях более высокий уровень цистеина обеспечивает больший синтез GSH. Например, ганглиозные клетки сетчатки и глиальные клетки Мюллера зависят от глутамат-цистеиновых транспортеров для импорта цистеина и выработки GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Добавляя NAC, клетки обходят эти этапы транспорта, повышая уровень GSH внутри нейронов, фоторецепторов и поддерживающих клеток (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

#### Защита нейронов сетчатки и ПЭС
В лабораторных исследованиях NAC показал нейропротекторные эффекты на сетчатке. В двух мышиных моделях глаукомы нормального давления (глаукома без высокого глазного давления) ежедневный прием NAC предотвращал потерю ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и снижение зрения в одной модели (мыши с нокаутом EAAC1) за счет увеличения GSH в сетчатке и снижения окислительного стресса (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAC подавляет окислительное повреждение и даже ослабляет вызванную стрессом аутофагию в ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В другой модели (нокаут GLAST) NAC был менее эффективен, что предполагает, что польза NAC зависит от того, какие клетки преимущественно затронуты. Эта работа подчеркивает, что по крайней мере при некоторых глаукоматозных оптических нейропатиях NAC может повышать уровень глутатиона в нейронах сетчатки и защищать их от дегенерации (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

NAC также защищает пигментный эпителий сетчатки (ПЭС) и фоторецепторы. В культивируемых клетках ПЭС человека NAC блокировал окислительное повреждение, моделирующее возрастную макулярную дегенерацию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В клиническом исследовании пациентов с пигментным ретинитом (наследственная дегенерация сетчатки) пероральный прием NAC в течение нескольких месяцев улучшал функцию колбочковых фоторецепторов и замедлял потерю зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В частности, исследование фазы I выявило умеренное улучшение средней остроты зрения (чёткости центрального зрения) у субъектов, принимавших NAC, и лечение было переносимо до примерно 1800 мг дважды в день (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти данные позволяют предположить, что при дегенерациях сетчатки, вызванных окислительным стрессом, повышение уровня GSH с помощью NAC может принести пользу клеткам сетчатки и зрению.

NAC и трабекулярная сеть при окислительной нагрузке

Трабекулярная сеть (ТС) – это ткань в дренажном угле глаза, которая контролирует отток водянистой влаги и, таким образом, влияет на внутриглазное давление (ВГД). Клетки ТС на протяжении всей жизни подвергаются сильному окислительному повреждению, а снижение антиоксидантной способности ТС связано с прогрессированием глаукомы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Глаукоматозная ТС часто демонстрирует повреждение ДНК и потерю клеток от хронических активных форм кислорода (АФК) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В этом контексте глутатион в клетках ТС играет решающую роль в нейтрализации радикалов. Действительно, исследования показали более низкий уровень циркулирующего GSH и активности антиоксидантных ферментов у пациентов с глаукомой (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Хотя прямые данные о NAC в клетках ТС человека ограничены, роль NAC как системного предшественника GSH подразумевает, что он может поддерживать здоровье ТС. Повышая системный цистеин и GSH, NAC может усиливать антиоксидантную защиту ТС. В принципе, более высокий внутриклеточный уровень GSH в клетках ТС мог бы уменьшить окислительное повреждение и предотвратить потерю клеток ТС. В одном доклиническом исследовании, комбинирующем NAC с препаратом для лечения глаукомы бримонидином (глазные капли, снижающие ВГД), у крыс с экспериментально повышенным глазным давлением наблюдался меньший окислительный стресс в сетчатке (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это говорит о том, что NAC может действовать в условиях стресса внутриглазного давления. Более того, поскольку NAC легко диффундирует во многие ткани, пероральный прием NAC может косвенно принести пользу клеткам ТС, даже если он принимается системно (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Будущие исследования могут прояснить, какое количество перорального NAC достигает ТС.

Клинические данные о результатах для зрения

Глаукома

Крупных исследований на людях, тестирующих пероральный NAC у пациентов с глаукомой, пока не проводилось. Однако доклинические данные в моделях оптической нейропатии обнадеживают. В описанных выше мышиных моделях глаукомы нормального давления NAC сохранял структуру и функцию сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Механический обзор отмечает, что NAC нормализовал редокс-статус в мышиных ГКС (ганглиозных клетках сетчатки) и увеличивал GSH (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Клинически одно небольшое исследование глаукомы сообщило об улучшении зрения при приеме валпроата (ингибитора HDAC), но NAC не был аналогичным образом протестирован (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В целом, хотя модели на животных предполагают, что NAC может защищать ГКС, пораженные глаукомой, клинических данных, подтверждающих улучшение зрительных исходов у пациентов с глаукомой, пока нет. Офтальмологи иногда рекомендуют антиоксиданты, но доказательства конкретной пользы NAC при глаукоме все еще носят теоретический характер.

Другие оптические нейропатии и заболевания сетчатки

NAC при наследственных или других оптических нейропатиях: Наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) и воспалительный неврит зрительного нерва связаны с потерей ГКС при митохондриальном стрессе или воспалении. NAC не был напрямую протестирован при этих редких состояниях. По некоторым данным, широкая редокс-поддержка NAC может помочь при любом заболевании зрительного нерва, вызванном окислительным повреждением. Например, при неврите зрительного нерва (часто связанном с рассеянным склерозом) окислительный стресс является известным фактором. Однако нам не хватает исследований NAC для восстановления зрения при неврите зрительного нерва или ишемической оптической нейропатии.

Дегенерации сетчатки: Как отмечалось, исследование фазы I при пигментном ретините показало, что NAC был безопасен и умеренно полезен. В течение 24 недель у пациентов, принимавших NAC, наблюдались значительно лучшие показатели ежедневного улучшения остроты зрения в леченых глазах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Напротив, контрольная группа субъектов, не принимавших NAC, обычно медленно теряет зрение. Эти результаты позволяют предположить, что NAC может улучшать функцию скомпрометированных фоторецепторов сетчатки. Аналогично, животные модели дегенерации сетчатки показывают, что NAC задерживает повреждение и поддерживает колбочковые реакции (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, за пределами глаукомы есть некоторые клинические данные, что предшественники NAC/глутатиона могут помочь при заболеваниях сетчатки, особенно при состояниях, связанных с фоторецепторами.

Системный редокс-баланс и инфламмация

Помимо глаз, NAC хорошо известен способностью поддерживать системный глутатион и редокс-баланс. Для старения и хронических заболеваний часто характерна инфламмация – низкоуровневое воспаление, подпитываемое окислительным стрессом. NAC помогает пополнять запасы GSH во всем организме, потенциально смягчая такие процессы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Внутривенный NAC является спасательным противоядием при передозировке парацетамола, поскольку он восстанавливает глутатион печени, детоксицируя вредные метаболиты (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Пероральный прием NAC (часто в сочетании с глицином) в исследованиях показал, что он безопасно улучшает статус глутатиона у людей с высокой окислительной нагрузкой. Например, у пожилых людей добавка глицина+NAC (7,2 г/день) была безопасной и имела тенденцию повышать общий GSH и редокс-баланс у тех, кто изначально имел высокий окислительный стресс (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другие исследования, цитируемые учеными, сообщают, что NAC (±глицин) восстанавливает глутатион и улучшает результаты при ВИЧ и хронических заболеваниях легких (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Короче говоря, системные преимущества NAC включают увеличение глутатиона, снижение маркеров окислительного/воспалительного стресса и потенциально улучшение метаболического здоровья у пожилых людей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

В контексте стареющего глаза такие системные эффекты могут дополнять местную защиту глаз. Улучшение редокс-баланса может снизить циркулирующие воспалительные медиаторы, которые в противном случае влияют на глаз. За счет увеличения GSH в крови и снижения окислительных побочных продуктов NAC может ослаблять хроническое воспаление, которое отчасти является причиной глаукомы и макулярной дегенерации (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, антиоксидантная поддержка глаз от NAC идёт рука об руку с более широкими эффектами против инфламмации.

Переносимость, побочные эффекты и взаимодействия

Переносимость: NAC обычно хорошо переносится в типичных пероральных дозах (до ~2–3 г/день) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В исследованиях он редко вызывает серьезные побочные эффекты. Наиболее частые жалобы — желудочно-кишечные (ЖКТ) расстройства. У некоторых людей возникают легкая тошнота, дискомфорт в животе, рвота и диарея (www.drugs.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В исследовании RP у 9 из 90 пациентов (10%) были ЖКТ-эффекты, связанные с препаратом NAC, которые проходили сами по себе или при снижении дозы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти симптомы обычно переносимы, особенно если NAC принимается с пищей. Другие случайные побочные эффекты включают головную боль, сыпь или лихорадку, но серьезные реакции редки (www.drugs.com). В целом, NAC как добавка имеет отличный профиль безопасности, даже у пожилых людей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.drugs.com).

Взаимодействия с лекарствами: Пациенты должны быть осторожны при сочетании NAC с некоторыми лекарствами:

- Нитраты/Вазодилататоры: NAC может усиливать вазодилатацию. В клиническом исследовании предварительное лечение NAC значительно усиливало нитроглицерин-индуцированную вазодилатацию и головные боли (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Это взаимодействие может вызывать сильные головные боли и опасные падения артериального давления. Пациенты, принимающие нитраты или нитропруссид, должны использовать NAC только под медицинским наблюдением (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Антикоагулянты и антиагреганты: Было показано, что NAC ингибирует агрегацию тромбоцитов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), вероятно, путем превращения альбумина в более восстановленную (антиоксидантную) форму (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Этот антиагрегантный эффект предполагает, что NAC может увеличивать риск кровотечения при сочетании с антикоагулянтами, такими как варфарин, гепарин, аспирин или клопидогрел. Такие комбинации требуют осторожности и наблюдения, хотя на практике кровотечения при пероральном приеме NAC редки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

- Активированный уголь: При лечении передозировки активированный уголь может связывать NAC и уменьшать его абсорбцию. Поэтому клиницисты разделяют дозировки NAC и угля при лечении токсичности парацетамола.

- Другие: Теоретически любое лекарство, действие которого включает тиоловые группы или редокс-баланс, может взаимодействовать с NAC. Например, использование с ингибиторами АПФ (которые также влияют на сульфгидрильные пути) может изменять артериальное давление. Пациенты, принимающие иммунодепрессанты или нитраты, должны сообщить своему врачу перед началом приема NAC. Несмотря на эти возможные взаимодействия, NAC обычно имеет мало противопоказаний к лекарственным средствам при разумном использовании.

Как всегда, люди должны проконсультироваться с врачом перед добавлением NAC, особенно если они принимают несколько лекарств. В целом, профиль побочных эффектов NAC мягкий, а серьезные побочные реакции (такие как обострение астмы или анафилактоидные реакции при внутривенном введении NAC) редки (www.drugs.com) (www.drugs.com).

Заключение

N-ацетилцистеин — это хорошо переносимая антиоксидантная добавка, которая служит мощным предшественником глутатиона в тканях глаза. В нейронах сетчатки и клетках трабекулярной сети NAC может повышать внутриклеточный GSH и помогать противостоять возрастному окислительному стрессу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Доклинические исследования показывают, что NAC защищает ганглиозные клетки сетчатки и фоторецепторы в условиях стресса. У людей ранние исследования дегенеративных заболеваний сетчатки (таких как пигментный ретинит) сообщают об улучшении зрения при приеме NAC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), в то время как данные по глаукоме все еще ограничены моделями на животных. Важно отметить, что польза NAC для глаз является частью более широкого системного эффекта: он поддерживает общий редокс-баланс, ослабляет хроническое воспаление и пополняет запасы глутатиона по всему организму (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это двойное действие – местная защита глаз и системное действие против инфламмации – делает NAC привлекательным дополнением для здоровья глаз у пожилых людей.

Однако клиницисты и пациенты должны учитывать, что NAC может вызывать легкие расстройства ЖКТ (тошноту, расстройство желудка) и может усиливать действие нитратов и антиагрегантов (www.drugs.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). В целом, для большинства людей NAC в рекомендуемых дозах безопасен и полезен. Хотя для подтверждения его пользы для зрения необходимы дополнительные исследования – особенно клинические испытания на людях с глаукомой, – существующие данные подтверждают, что NAC является ценным инструментом для усиления антиоксидантной защиты глаза и содействия здоровому старению тканей глаза.