مقدمة

الجلوكوما (الزرق) هي سبب رئيسي للعمى الذي لا رجعة فيه، وتتميز بموت تدريجي لخلايا العقدة الشبكية (RGCs) وتلف العصب البصري. وغالبًا ما تتضمن ارتفاع ضغط العين (IOP) بسبب خلل في نظام تصريف الشبكة الترابيقية (TM)، بالإضافة إلى التنكس العصبي المرتبط بالعمر لمحاور خلايا العقدة الشبكية. العمر هو أقوى عامل خطر: يسبب الشيخوخة الإجهاد التأكسدي، وتدهور الميتوكوندريا، وتراكم البروتينات والخلايا التالفة، والالتهاب المزمن – وكلها تساهم في فيزيولوجيا الجلوكوما المرضية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

لقد حدد علماء الأحياء الذين يدرسون الشيخوخة ("مسارات طول العمر") منظمات رئيسية – AMPK، mTOR، السيرتوينات، الالتهام الذاتي، والشيخوخة الخلوية – التي تحكم صحة الأيض وصيانة الأنسجة. تتداخل هذه المسارات مع الآليات الموجودة في الجلوكوما: على سبيل المثال، يرتبط خلل الالتهام الذاتي والالتهاب بفقدان الخلايا العصبية وفشل الشبكة الترابيقية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يسأل البحث الانتقالي الآن عما إذا كانت التغذية أو المكملات التي تعدل هذه المسارات يمكن أن تحمي العصب البصري والشبكة الترابيقية المتقدمة في العمر. تحدد هذه المقالة كل مسار أساسي لبيولوجيا الجلوكوما، وتسلط الضوء على المكملات التي تؤثر عليها، وتقترح مؤشرات حيوية (مثل مستويات NAD⁺، والسيتوكينات، وتصوير OCT) لقياس التأثيرات. نناقش أيضًا الثغرات الحرجة – أبرزها نقص التجارب المعشاة ذات الشواهد التي تقارن هذه المكملات بالرعاية القياسية لخفض ضغط العين – والتي يجب معالجتها للانتقال من المختبر إلى السرير.

مسارات طول العمر في فيزيولوجيا الجلوكوما المرضية

استشعار الطاقة: AMPK وmTOR

AMPK (كيناز البروتين المنشط بالأدينوزين أحادي الفوسفات) وmTOR (الهدف الميكانيكي للرابامايسين) هما مستشعران للمغذيات/الطاقة ينظمان بقاء الخلايا ونموها. يتم تنشيط AMPK بواسطة الطاقة المنخفضة (AMP/ADP مرتفع) ويعزز الهدم والالتهام الذاتي، بينما يكون mTOR نشطًا مع وفرة المغذيات ويشجع النمو وتخليق البروتين. في الأنسجة المتقدمة في العمر، يميل إشارات AMPK إلى الانخفاض بينما يتم تعزيز إشارات mTOR نسبيًا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما يثبط الالتهام الذاتي ومقاومة الإجهاد. في الجلوكوما، يساهم AMPK/mTOR غير المنظم في المرض: على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي زيادة نشاط mTOR إلى التليف في رأس العصب البصري والمصفوفة خارج الخلوية للشبكة الترابيقية، مما يؤدي إلى تفاقم ارتفاع ضغط العين وتلف المحاور العصبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على العكس من ذلك، فإن تنشيط AMPK (على سبيل المثال بأدوية مثل الميتفورمين) له تأثيرات مضادة للتليف وواقية للأعصاب. والجدير بالذكر أن دراسات رصدية كبيرة وجدت أن مرضى السكري الذين يتناولون الميتفورمين لديهم خطر أقل بكثير للإصابة بالجلوكوما مقارنة بمن يتناولون أدوية أخرى (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما يشير إلى دور الأيض الذي يتوسطه AMPK في قابلية العصب البصري للتلف. تتضمن الآليات المبلغ عنها تعزيز AMPK للالتهام الذاتي والدفاعات المضادة للأكسدة في خلايا العقدة الشبكية وخلايا الشبكة الترابيقية تحت الإجهاد. تتضمن المعدلات الغذائية لهذا المسار البربرين وحمض ألفا ليبويك، اللذان ينشطان AMPK في الأنسجة الأيضية، على الرغم من أن البيانات المباشرة حول الجلوكوما محدودة. (يمنع الرابامايسين mTOR ويمكن أن يحفز الالتهام الذاتي في الخلايا العصبية، ولكن كدواء مثبط للمناعة قوي، فإنه ليس مكملًا غذائيًا). باختصار، قد يؤدي إعادة توازن استشعار الطاقة نحو تنشيط AMPK وتثبيط mTOR إلى حماية الشبكة الترابيقية والعصب البصري المتقدمين في العمر عن طريق تعزيز الالتهام الذاتي وتقليل التليف (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

السيرتوينات وأيض NAD⁺

السيرتوينات هي إنزيمات دي أسيتيلاز تعتمد على NAD⁺ تنظم مقاومة الإجهاد ووظيفة الميتوكوندريا. على سبيل المثال، يقوم SIRT1 بإزالة أسيتيل عوامل النسخ لتعزيز الجينات المضادة للأكسدة، ويحافظ SIRT6 في خلايا العقدة الشبكية على استقرار الكروماتين والأيض. تظهر دراسات الجلوكوما أن السيرتوينات تتراجع مع التقدم في العمر: أدت إزالة Sirt6 في الفئران إلى تسريع فقدان خلايا العقدة الشبكية وتنكس العصب البصري حتى بدون ارتفاع ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على العكس من ذلك، فإن تعزيز Sirt6 (وراثيًا أو بواسطة منشطات الجزيئات الصغيرة) حمى بشكل ملحوظ خلايا العقدة الشبكية في نماذج الجلوكوما ذات الضغط الطبيعي وذات الضغط العالي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

بما أن السيرتوينات تتطلب NAD⁺، فإن مستويات NAD⁺ الخلوية حاسمة. يرتبط التقدم في العمر والجلوكوما بانخفاض NAD⁺ في الجسم كله (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في نموذج الجلوكوما لدى الفئران، حمى النيكوتيناميد (فيتامين B3)، وهو مركب أساسي في التخليق الحيوي لـ NAD⁺، بشكل كبير أجسام خلايا العقدة الشبكية ومحاورها وتغصناتها عبر نماذج إصابة متعددة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). منع النيكوتيناميد الفشل الأيضي وخلل الميتوكوندريا في خلايا العقدة الشبكية المصابة بالجلوكوما، مما "عكس" بشكل فعال الاضطرابات الأيضية المرتبطة بالمرض (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه النتائج إلى أن مسارات أيض NAD⁺/SIRT حاسمة في الجلوكوما: فقدان NAD⁺ يجعل خلايا العقدة الشبكية عرضة للخطر، بينما تعزيز NAD⁺ (عبر النيكوتيناميد أو المركبات ذات الصلة) يعزز إصلاح الخلايا وبقاءها (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

تتضمن المكملات التي تستهدف هذا المسار النيكوتيناميد (فيتامين B3) نفسه ومركبات NAD⁺ الأساسية من الجيل التالي مثل نيكوتيناميد ريبوسيد أو أحادي النوكليوتيد. حتى أن دراسة رائدة على الفئران أظهرت أن النياسيناميد الغذائي منع الجلوكوما في الفئران المسنة عن طريق تعزيز NAD⁺ الشبكي وصحة الميتوكوندريا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تظهر الأبحاث البشرية الآن: تجري التجارب السريرية حاليًا لاختبار نيكوتيناميد ريبوسيد للحماية العصبية من الجلوكوما. منشطات السيرتوينات الأخرى مثل الريسفيراترول (بوليفينول موجود في العنب) تحاكي بعض فوائد مكافحة الشيخوخة عن طريق تعزيز نشاط SIRT1. في نماذج القوارض المتعددة لإصابة العصب البصري، زاد الريسفيراترول من تعبير SIRT1، وقمع موت الخلايا المبرمج (RGC apoptosis)، وقلل من الإجهاد التأكسدي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يؤكد مراجعة منهجية وتحليل تلوي حديث للدراسات قبل السريرية أن علاج الريسفيراترول يبطئ ترقق الشبكية ويحسن بقاء خلايا العقدة الشبكية في الجلوكوما التجريبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ومع ذلك، تفتقر التجارب البشرية للريسفيراترول في الجلوكوما. ومع ذلك، تدعم هذه البيانات مفهوم أن دعم وظيفة NAD⁺/السيرتوينات (باستخدام فيتامينات B3 أو مركبات نباتية منشطة لـ SIRT) يمكن أن يخفف من التنكس العصبي المرتبط بالعمر في الجلوكوما.

الالتهام الذاتي واستقرار البروتينات

الالتهام الذاتي هو نظام "إعادة التدوير" الخلوي الذي يزيل البروتينات والعضيات التالفة. يرتبط ارتباطًا وثيقًا بمسارات AMPK/mTOR والسيرتوينات: يمكن لتنشيط AMPK ونشاط السيرتوينات تحفيز الالتهام الذاتي، بينما يثبطه mTOR. عادةً ما تنخفض كفاءة الالتهام الذاتي مع التقدم في العمر، مما يؤدي إلى تراكم النفايات السامة. في الجلوكوما، يكون الالتهام الذاتي بالفعل غير منظم في كل من خلايا الشبكة الترابيقية والعصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على سبيل المثال، تظهر خلايا الشبكة الترابيقية المتقدمة في العمر أو المجهدة تدفقًا ذاتيًا ضعيفًا وتراكمًا للبروتينات المؤكسدة، مما يساهم في مقاومة التدفق الخارجي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالمثل، تظهر خلايا العقدة الشبكية تحت الضغط العالي خللاً في الالتهام الذاتي يسبق موت الخلايا المبرمج (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

تشير الدراسات على الحيوانات إلى أن تعزيز الالتهام الذاتي يمكن أن يحمي العين. على سبيل المثال، أدى العلاج الجهازي بالرابامايسين أو الصيام (كلاهما محفزات للالتهام الذاتي) إلى الحفاظ على الالتهام الذاتي بعد إصابة الشبكية وعزز بقاء خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أظهرت دراسة أخرى أن تناول سبيرميدين يوميًا (مادة بوليامين غذائية تحفز الالتهام الذاتي) قلل بشكل كبير من موت خلايا العقدة الشبكية بعد سحق العصب البصري في الفئران (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كان للعيون المعالجة بالسبيرميدين إجهاد تأكسدي أقل، وإشارات التهابية منخفضة، وحتى تحسن في تجديد المحاور العصبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه النتائج إلى أن معززات الالتهام الذاتي يمكن أن تساعد في إزالة التلف الخلوي في الجلوكوما.

تتضمن المكملات المحتملة لتحفيز الالتهام الذاتي سبيرميدين (الموجود في فول الصويا، والفطر، والجبن المعتق) والبوليفينولات النباتية مثل الريسفيراترول (المشار إليه سابقًا) والكركمين. تظهر العديد من هذه المركبات تأثيرات متداخلة: على سبيل المثال، يمكن للريسفيراترول كمنشط لـ SIRT1 أن يحفز الالتهام الذاتي أيضًا، ويقلل الكركمين من تجمع البروتينات ويعزز مسارات التنظيف الخلوي. تؤكد مراجعة حديثة أن محفزات الالتهام الذاتي المعروفة (بما في ذلك محاكيات تقييد السعرات الحرارية) واعدة لأمراض العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالتالي، فإن استهداف الالتهام الذاتي قد يخفف في نفس الوقت من تلف خلايا الشبكة الترابيقية وإجهاد خلايا العقدة الشبكية عن طريق إزالة البروتينات المطوية بشكل خاطئ والميتوكوندريا المختلة.

الشيخوخة الخلوية والالتهاب

الشيخوخة الخلوية هي توقف لا رجعة فيه لدورة الخلية يحدث استجابة للإجهاد أو التلف. تتراكم الخلايا الشائخة مع التقدم في العمر وتفرز مزيجًا مؤيدًا للالتهاب من السيتوكينات والبروتياز المعروفة باسم النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP). يمكن أن يؤدي ذلك إلى التهاب مزمن منخفض الدرجة وخلل وظيفي في الأنسجة. في الجلوكوما، تشير الأدلة إلى وجود الشيخوخة في كل من الشبكة الترابيقية والخلايا العصبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). لوحظت خلايا الشبكة الترابيقية الشائخة في العيون المصابة بارتفاع ضغط العين؛ فهي تصلب مسارات التصريف وتفرز عوامل التهابية قد تؤدي إلى تفاقم فشل الشبكة الترابيقية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالمثل، تظهر خلايا العقدة الشبكية المجهدة علامات الشيخوخة، وتتراكم الخلايا الدبقية الشائخة في الأعصاب البصرية المتقدمة في العمر، مما يشكل بيئة سامة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

من المهم أن إزالة الخلايا الشائخة قد أظهرت فائدة في الجلوكوما التجريبية. في مراجعة رئيسية للشيخوخة، العلاجات التي تزيل أو تثبط الخلايا الشائخة خففت من فقدان خلايا العقدة الشبكية وحسنت الرؤية في نماذج الجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يؤكد هذا أن الشيخوخة تلعب على الأرجح دورًا سببيًا. وبالتالي، قد تساعد المكملات التي تستهدف الشيخوخة أو الالتهاب. تتضمن المركبات الخلايا المُنهية للشيخوخة المعروفة الكيرسيتين والفيسيتين (فلافونولات نباتية) التي تقتل الخلايا الشائخة بشكل انتقائي في الأنسجة المتقدمة في العمر. على الرغم من أن التجارب المباشرة على الجلوكوما غير متوفرة، فقد أظهرت هذه الخلايا المُنهية للشيخوخة (التي غالبًا ما تُجمع مع دواء داساتينيب في الأبحاث) وعدًا في نماذج أخرى مرتبطة بالعمر ويمكنها نظريًا تقليل الضرر الناجم عن SASP في العين.

من الناحية العملية، تتقاطع المغذيات المضادة للالتهابات أيضًا هنا. الكركمين (الكركم) هو مضاد أكسدة كلاسيكي مضاد للالتهابات. في خلايا الشبكة الترابيقية المزروعة تحت الإجهاد التأكسدي، قمع الكركمين بشكل حاد عوامل SASP (مثل IL-6 و IL-8 و ELAM-1) ومنع تنشيط علامة الشيخوخة (iovs.arvojournals.org). كان لدى خلايا الشبكة الترابيقية المعالجة بالكركمين كميات أقل من أنواع الأكسجين التفاعلية وعدد أقل من الخلايا المبرمجة للموت (الشكل 1). بوليفينول الشاي الأخضر EGCG هو مضاد التهاب آخر: تظهر نماذج الجلوكوما الحيوانية أن EGCG الفموي حسن بشكل كبير بقاء خلايا العقدة الشبكية، وقلل من البروتينات المؤيدة لموت الخلايا المبرمج (Bax) والإشارات الالتهابية (iNOS) في العصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالتالي، يمكن المكملات المضادة للأكسدة والمضادة للالتهابات (الكركمين، EGCG، إلخ) أن تخفف من الالتهاب المزمن المرتبط بشيخوخة الشبكة الترابيقية والخلايا العصبية، مكملة بذلك الاستهداف المباشر للشيخوخة.

المكملات وأدلتها

لقد اقتُرحت بعض المكملات الغذائية لتعديل مسارات طول العمر هذه في الجلوكوما. تتفاوت الأدلة على نطاق واسع حسب المركب وتتراوح من التجارب الخلوية/الحيوانية إلى الدراسات البشرية الصغيرة. هنا نلخص الأمثلة، مع الإشارة إلى التسلسل الهرمي للأدلة (قبل السريرية مقابل السريرية):

- النيكوتيناميد (فيتامين B3): كما نوقش، حمى النيكوتيناميد بجرعات عالية بشكل كبير خلايا العقدة الشبكية في نماذج الجلوكوما لدى الفئران (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هذا دليل قوي قبل السريري (مراجعة الأقران في Redox Biology). تشير الأدلة الوبائية (في مرضى السكري) إلى وجود صلة بانخفاض خطر الإصابة بالجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تظهر التجارب البشرية الآن: تجربة عشوائية لنيكوتيناميد ريبوسيد (مادة أساسية أخرى لـ NAD⁺) في مرضى الجلوكوما جارية حاليًا. حاليًا، لا توجد بيانات تجارب عشوائية مضبوطة كبيرة للنيكوتيناميد في الجلوكوما البشرية، لذا فإن الفعالية السريرية غير مثبتة.

- الريسفيراترول/البتيروستيلبين: تظهر هذه البوليفينولات المنشطة للسيرتوينات فائدة متسقة في النماذج الحيوانية. وجد تحليل تلوي لـ Frontiers أن علاج الريسفيراترول في القوارض زاد من مستويات SIRT1، وقمع السيتوكينات الالتهابية، وحمى خلايا العقدة الشبكية من الموت (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالتالي، فإن الأدلة قبل السريرية واضحة. ومع ذلك، لم تُجرى تجارب بشرية (وتوافر الريسفيراترول البيولوجي عن طريق الفم منخفض)، لذا يظل فرضية مقنعة بدعم من العلوم الأساسية فقط.

- أنزيم Q10: مضاد أكسدة للميتوكوندريا يصنف غالبًا كمكمل غذائي. أظهرت النماذج الحيوانية لارتفاع ضغط العين أن CoQ10 يمكن أن يحافظ على وظيفة الميتوكوندريا ويقلل من فقدان خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أبلغت بعض الدراسات السريرية الصغيرة (على سبيل المثال، قطرات CoQ10 الموضعية مع فيتامين E في الجلوكوما التقشرية الكاذبة) عن تحسن في المؤشرات الفيزيولوجية الكهربائية، لكن الأدلة من التجارب القوية محدودة. يوضح CoQ10 نهجًا مضادًا للأكسدة يتوافق مع طول العمر، ولكن هناك حاجة لمزيد من التجارب.

- سيتيكولين (CDP-كولين): مادة أساسية للفوسفوليبيدات الغشائية، يُعتقد أن السيتيكولين يثبت أغشية الخلايا العصبية والناقلات العصبية. في تجربة سريرية مستقبلية (ن ≈ 22)، أدى السيتيكولين الفموي الذي أعطي جنبًا إلى جنب مع العلاج القياسي لضغط العين إلى تحسين الإمكانات البصرية المستثارة وأظهر اتجاهات نحو طبقات ألياف عصبية أكثر سمكًا على مدى 6 أشهر (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يشير هذا إلى حماية عصبية محتملة للمرضى. ومع ذلك، افتقرت تلك الدراسة إلى مجموعة تحكم وهمية، وكانت النتائج متواضعة. نعتبر أن السيتيكولين لديه بعض البيانات البشرية (أدلة من الفئة الثانية) ولكن لا توجد تجربة عشوائية كبيرة.

- الكركمين: تظهر العديد من الدراسات المخبرية تأثيرات وقائية على الشبكة الترابيقية والشبكية. في المزرعة، منع الكركمين موت خلايا الشبكة الترابيقية وشيخوختها تحت الإجهاد التأكسدي (iovs.arvojournals.org). في نماذج الجلوكوما أو إصابات الشبكية الحيوانية، قلل الكركمين من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS)، ونشاط الكاسبيز، وحافظ على بنية الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هذه الروايات الانتقالية مشجعة، ولكن الاختبارات السريرية في الجلوكوما شبه غائبة. ضعف امتصاص الكركمين في شكله الطبيعي هو أيضًا قيد (يبحث الباحثون في التركيبات النانوية لمعالجة هذا الأمر (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).

- EGCG (مستخلص الشاي الأخضر): في نماذج الجلوكوما لدى القوارض، عزز EGCG الفموي بقاء خلايا العقدة الشبكية وزاد من بروتينات الخلايا العصبية في العصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). عمل كمزيل لأنواع الأكسجين التفاعلية وعامل مضاد لموت الخلايا المبرمج. اختبرت دراسة بشرية صغيرة واحدة (ليست كبيرة بما يكفي لتكون حاسمة) مكملات مستخلص الشاي الأخضر للجلوكوما ذات الضغط الطبيعي بنتائج مختلطة. البيانات قبل السريرية قوية، ولكن الدعم السريري ينتظر التجارب المعشاة ذات الشواهد.

- البربرين: قلويد (من نباتات مثل جذور الختم الذهبي) ينشط AMPK وله خصائص مضادة للالتهابات. تشير دراسات الشبكية قبل السريرية إلى أن البربرين يحمي خلايا العقدة الشبكية في نماذج السكري والتسمم الاستثاري عن طريق تعديل الإجهاد التأكسدي والالتهاب (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). لا تتوفر بيانات بشرية مباشرة في الجلوكوما. غالبًا ما يتناول مرضى متلازمة التمثيل الغذائي البربرين، مما قد يفيد الدورة الدموية في العين بشكل غير مباشر، ولكن لا توجد تجارب مرة أخرى.

- السبيرميدين: مادة بوليامين طبيعية (توجد بكميات كبيرة في بعض الأجبان، فول الصويا، إلخ) تحفز الالتهام الذاتي. أظهرت دراسة مذهلة على الفئران أن إعطاء السبيرميدين يوميًا في مياه الشرب أدى إلى تقليل موت الخلايا المبرمج لخلايا العقدة الشبكية بعد إصابة العصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). قلل السبيرميدين أيضًا من الالتهاب في الشبكية وعزز حتى تجديد المحاور العصبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على حد علمنا، لا توجد دراسات بشرية حول الجلوكوما، لكن الأدلة الحيوانية هي إثبات لمفهوم المكملات الموجهة نحو الالتهام الذاتي.

- مواد خلايا مُنهية للشيخوخة (مثل الكيرسيتين، الفيسيتين): يمكن لهذه الفلافونويدات أن تقتل بشكل انتقائي الخلايا الشائخة في الأنسجة المتقدمة في العمر. بينما أظهرت مواد خلايا مُنهية للشيخوخة وعدًا في الاضطرابات المرتبطة بالعمر (وفرضية الشيخوخة قوية في الجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))، تفتقر البيانات المحددة حول الجلوكوما. ومع ذلك، يتم تضمين هذه المركبات في بعض أنظمة المكملات لطول العمر وقد تقلل نظريًا من SASP في العين المتقدمة في العمر. إنها منطقة تحتاج إلى بحث.

باختصار، التسلسل الهرمي للأدلة هو قبل السريري إلى حد كبير. معظم المكملات لديها دعم حيواني أو في المختبر (كما ذكر أعلاه)، بينما الأدلة السريرية في الجلوكوما البشرية محدودة للغاية أو على مستوى تجريبي فقط. لم تُقارن أي تجارب عشوائية عالية المستوى حتى الآن هذه العوامل بالعلاج الوهمي أو العلاج القياسي في مرضى الجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هذه فجوة كبيرة في ترجمة علم طول العمر إلى الممارسة السريرية.

المؤشرات الحيوية للدراسات الانتقالية

لاختبار هذه الأفكار في البشر، تعد المؤشرات الحيوية والنقاط النهائية المناسبة ضرورية. تظهر ثلاث استراتيجيات عامة:

- NAD⁺ والمؤشرات الأيضية. نظرًا لأن محور NAD⁺/السيرتوينات محوري، فإن قياس مستويات NAD⁺ (أو نسبة NAD⁺/NADH) في الدم أو الأنسجة يمكن أن يشير إلى ما إذا كان التدخل "يصيب" الهدف. يقترح خبراء الجلوكوما أن حالة الأكسدة والاختزال لـ NAD⁺ الجهازية قد ترتبط بقابلية العصب البصري للتلف (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). من الناحية العملية، يمكن للدراسات السريرية قياس NAD⁺ في البلازما (أو فيتاميراته النيكوتيناميد، حمض النيكوتينيك) قبل وبعد المكملات لتقييم التأثير الأيضي. يمكن أن تتبع الفحوصات الأخرى الطاقة الحيوية الخلوية (مثل وظيفة الميتوكوندريا في خلايا الدم البيضاء أحادية النواة).

- لوحات الالتهاب/SASP. بما أن الجلوكوما المتقدمة في العمر تتضمن التهابًا وشيخوخة، فإن تحديد السيتوكينات في الدم أو سوائل العين يمكن أن يكون بمثابة قراءة. على سبيل المثال، قد تعكس مستويات IL-6، TNF-α، IL-1β، CCL2 (MCP-1)، أو بيتا-جالاكتوزيداز (علامة الشيخوخة) بيئة الأنسجة. قامت بعض الدراسات بقياس TGF-β، TNF-α، والكيموكينات في الخلط المائي أو الجسم الزجاجي لعيون الجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، ولكن حتى اللوحات الطرفية (المصل) يمكن أن تعطي تلميحات عن الالتهاب الجهازي. يمكن أن تتضمن تجربة انتقالية فحصًا متعددًا للسيتوكينات لمعرفة ما إذا كان المكمل يقلل من المؤشرات المؤيدة للالتهابات أو عوامل SASP مقارنة بخط الأساس.

- مقاييس OCT الهيكلية. التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) هو مؤشر حيوي غير جراحي للتصوير يستخدم بالفعل سريريًا. سمك طبقة الألياف العصبية الشبكية حول القرص البصري (circumpapillary RNFL) هو مقياس كمي للمحاور العصبية. يحدث فقدان RNFL مبكرًا في الجلوكوما، غالبًا قبل سنوات من فقدان المجال البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالتالي، في تجربة سريرية، يعد تتبع سمك RNFL (أو سمك طبقة الخلايا العقدية البقعية) بواسطة OCT نقطة نهاية هيكلية قوية. إذا كان المكمل يحمي الخلايا العصبية حقًا، فيجب أن يبطئ معدل ترقق RNFL بمرور الوقت. يمكن أيضًا استكشاف مقاييس إضافية تعتمد على OCT (مثل مورفولوجيا رأس العصب البصري أو تدفق الأوعية الدموية OCT-A).

معًا، يمكن دمج هذه المؤشرات الحيوية (الأيضية، الالتهابية، والتصويرية) في التجارب الانتقالية. على سبيل المثال، قد تقوم دراسة بتعيين مرضى الجلوكوما عشوائيًا لتناول جرعات عالية من النيكوتيناميد مقابل العلاج الوهمي (بالإضافة إلى قطرات خفض ضغط العين) وقياس NAD⁺ في المصل، ولوحة من السيتوكينات الالتهابية، و OCT RNFL عند خط الأساس وبعد 6-12 شهرًا. يمكن للتغيرات المتسقة بعد ذلك أن تربط تعديل مسار طول العمر بالنتائج السريرية. في الوقت الحاضر، هذه الدراسات المتكاملة افتراضية إلى حد كبير، ولكن الإطار موجود.

الفجوات والاتجاهات المستقبلية

تواجه ترجمة علم طول العمر إلى رعاية الجلوكوما العديد من الفجوات. أولاً وقبل كل شيء، تفتقر التجارب السريرية عالية الجودة. حتى الآن، لا توجد دراسات عشوائية مزدوجة التعمية تقارن المكملات المستهدفة لطول العمر وجهًا لوجه مع علاج الجلوكوما القياسي (أي قطرات خفض ضغط العين أو الجراحة) أو العلاج الوهمي. معظم البيانات البشرية المتاحة هي تقارير حالة، أو سلاسل صغيرة مفتوحة التسمية، أو ارتباطات وبائية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بدون التجارب العشوائية ذات الشواهد، لا يمكننا تقييم الفعالية الحقيقية أو الجرعات المثلى.

ثانيًا، تحتاج الجرعة والتركيبة والسلامة لهذه المكملات لمرضى الجلوكوما إلى توضيح. على سبيل المثال، مستويات النيكوتيناميد الواقية للأعصاب (1.5-3 جم/يوم) أعلى بكثير من المدخول الغذائي النموذجي وقد يكون لها آثار جانبية. يتميز الريسفيراترول والكركمين بتوافر حيوي ضعيف. يجب إثبات السلامة على المدى الطويل لدى كبار السن (الذين غالبًا ما يتناولون أدوية متعددة).

ثالثًا، كيفية الاندماج مع الرعاية القياسية مفتوحة. من المرجح أن تكون أي تجربة مكملات مضافة إلى التحكم في ضغط العين؛ تصميم هذه التجارب وجهًا لوجه (مكمل + علاج ضغط العين مقابل علاج ضغط العين وحده) أمر أساسي. يجب اختيار نقاط النهاية بعناية: إبطاء فقدان المجال البصري وترقق RNFL على مدى 1-2 سنوات، إلى جانب النتائج المبلغ عنها من قبل المرضى.

أخيرًا، تحتاج المؤشرات الحيوية نفسها إلى التحقق من صحتها. على سبيل المثال، لم يثبت بعد أن زيادة NAD⁺ في الدم تترجم إلى NAD⁺ شبكي أو إلى حماية عصبية. وبالمثل، لم يتم تحديد أي السيتوكينات تعكس بشكل أفضل إجهاد الجلوكوما بشكل قاطع.

باختصار، هناك أبحاث مخبرية مشجعة تشير إلى أن استهداف AMPK/mTOR، والسيرتوينات، والالتهام الذاتي، والشيخوخة يمكن أن يفيد الجلوكوما (الشكل 1). المكملات مثل النيكوتيناميد، والريسفيراترول، والكركمين، و EGCG، والسيتيكولين لديها آليات معقولة وبعض الأدلة الداعمة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (iovs.arvojournals.org). لكن الترجمة الدقيقة من المختبر إلى السرير لا تزال بحاجة إلى إنجاز. تعد التجارب السريرية المصممة جيدًا باستخدام المؤشرات الحيوية التي نوقشت هنا ضرورية لتحديد ما إذا كانت هذه التدخلات القائمة على طول العمر تضيف قيمة حقيقية تتجاوز خفض ضغط العين التقليدي.

من خلال تسليط الضوء على الروابط بين مسارات الشيخوخة وتلف الجلوكوما، يمكننا رسم مسار بحثي. من الناحية المثالية، ستختبر الدراسات المستقبلية أنظمة مكملات مستهدفة (بمفردها أو بالاشتراك) مقابل العلاج الوهمي في المرضى، وتصنيفها حسب المؤشرات الحيوية للمخاطر (مثل انخفاض NAD⁺، والالتهاب الشديد)، واستخدام وظيفة OCT/RGC كنتائج. يمكن لمثل هذا العمل أخيرًا التحقق من صحة – أو دحض – الأمل في أن تعديل مسارات العمر قد يبطئ "السارق الصامت للرؤية".