مقدمة

الجلوكوما هو مرض عصبي تنكسي مزمن يصيب العين ويتسم بموت الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) وفقدان تدريجي في المجال البصري على الرغم من التحكم في ضغط العين (IOP). تُبرز الأبحاث الحديثة أن الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) لديها متطلبات استقلابية عالية بشكل استثنائي (محاور عصبية طويلة غير ميلينية، نبضات مستمرة) وتقع على “حافة استقلابية”، مما يجعلها عرضة لنقص الطاقة المرتبط بالعمر وخلل الميتوكوندريا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أحد التغيرات الاستقلابية الرئيسية في الشبكية المتقدمة في العمر هو استنزاف NAD⁺ (ثنائي نوكليوتيد الأدينين والنيكوتيناميد)، وهو إنزيم مساعد أساسي في إنتاج طاقة الميتوكوندريا. تم توثيق انخفاض NAD⁺ المعتمد على العمر في نماذج الجلوكوما، ويُعتقد أنه يجعل الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) عرضة “لأزمة استقلابية” تحت الضغط (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبناءً عليه، ظهر النيكوتيناميد (NAM، الشكل الأميدي لفيتامين B3) ومعززات NAD⁺ الأخرى كمرشحات لحماية الأعصاب. النيكوتيناميد هو مقدمة في مسار إنقاذ NAD⁺، ويمكن لتعزيز NAD⁺ أن يعزز وظيفة الميتوكوندريا، وينشط إنزيمات طول العمر، ويخفف من الإجهاد الاستقلابي. بدأت الدراسات ما قبل السريرية في نماذج الجلوكوما والتجارب السريرية المبكرة في استكشاف ما إذا كان تجديد NAD⁺ يمكن أن يحسن مرونة الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) ويبطئ فقدان البصر (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تستعرض هذه المقالة الأدلة من النماذج الحيوانية والدراسات البشرية، وتشرح الآليات المقترحة (دعم الميتوكوندريا، تنشيط السرتوينات، تخفيف الإجهاد الاستقلابي) في سياق بيولوجيا طول العمر، وتناقش تصاميم التجارب، والنتائج، والجرعات، والسلامة، والالتزام، والأسئلة المفتوحة حول الاستخدام طويل الأمد للنيكوتيناميد ومعززات NAD⁺ الأخرى في الجلوكوما.

استقلاب NAD⁺ في الخلايا العصبية الشبكية العقدية

يُعد NAD⁺ إنزيماً مساعداً واسع الانتشار يسهل إنتاج ATP عبر تحلل الجلوكوز والفسفرة المؤكسدة، ويعمل كركيزة للإنزيمات التي تنظم بقاء الخلية (السرتوينات)، وإصلاح الحمض النووي (PARPs)، واستجابات الإجهاد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) – وهي من أكثر الخلايا العصبية تطلباً للطاقة – تعد مستويات NAD⁺ حاسمة للحفاظ على صحة الميتوكوندريا وتوازن الأكسدة والاختزال. في نماذج الجلوكوما (فئران DBA/2J)، ينخفض NAD⁺ في الشبكية بشكل ملحوظ مع التقدم في العمر، مما يتوافق مع خلل الميتوكوندريا المبكر والقابلية للإجهاد الناتج عن ضغط العين (IOP) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أظهر بانسال وآخرون أن فقدان NAD⁺ المعتمد على العمر في الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) لفئران DBA/2J “يجعلها عرضة لأزمة استقلابية بعد فترات من ارتفاع ضغط العين (IOP)” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالمثل، تشير البيانات البشرية إلى أن الخلل التنظيمي الاستقلابي، بما في ذلك استنزاف NAD⁺، يساهم في التنكس العصبي الناجم عن الجلوكوما. يلاحظ تشيو وآخرون أن استنزاف NAD⁺ هو سمة رئيسية لإجهاد الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) وأن مكملات النيكوتيناميد—عن طريق تجديد NAD⁺—يمكن أن تقاوم هذا “الاستنزاف التدريجي” وتحافظ على وظيفة الميتوكوندريا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

يُحوّل النيكوتيناميد إلى NAD⁺ عبر مسار الإنقاذ (NAM → NMN → NAD⁺)، والذي يشمل إنزيمات مثل NAMPT و NMNAT. يمكن أن يؤدي التقدم في العمر والإجهاد إلى إضعاف هذه الإنزيمات، مما يؤدي إلى نقص NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشمل معززات NAD⁺ أيضاً النيكوتيناميد ريبوسايد (NR) والنيكوتيناميد مونونوكليوتيد (NMN)، التي تدخل نفس المسار. من خلال رفع NAD⁺، تدعم هذه السلائف الطاقة الحيوية الخلوية وتمكّن نشاط السرتوين (SIRT)، الذي يساعد عادةً في الحفاظ على سلامة الميتوكوندريا ومقاومة الإجهاد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الخلايا العصبية الشبكية العقدية المصابة بالجلوكوما، يتم خفض تنظيم الإنزيمات الرئيسية المنتجة لـ NAD⁺ ورفع تنظيم استهلاك NAD⁺ (عبر PARP1)، مما يؤدي إلى فشل الطاقة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يمكن أن يؤدي تعزيز إمداد NAD⁺ إلى عكس هذه العيوب، والحفاظ على وظيفة SIRT1/SIRT3 ومنع انهيار NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

باختصار، النظرة المرتكزة على NAD⁺ للجلوكوما تعتبره اعتلالاً عصبياً بصرياً استقلابياً: يعتمد بقاء الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) على استقلاب قوي مدفوع بـ NAD⁺، والذي يتراجع مع التقدم في العمر. لذلك، تُعد استعادة NAD⁺ عبر النيكوتيناميد أو سلائف أخرى استراتيجية منطقية لتعزيز توازن طاقة الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) وحماية الأعصاب (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

الأدلة قبل السريرية للحماية العصبية بالنيكوتيناميد

تتزايد الأبحاث قبل السريرية التي تدعم النيكوتيناميد كعامل قوي لحماية الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) في نماذج الجلوكوما. وجد ويليامز وآخرون (2017) أن النيكوتيناميد الغذائي منع بشكل كبير الجلوكوما في فئران DBA/2J: بجرعة عالية، أظهرت 93% من عيون الفئران المعالجة عدم وجود فقدان في الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) بسبب الجلوكوما (مقارنة بفقدان أعلى بكثير في المجموعات الضابطة)، مما يعادل انخفاضاً بحوالي 10 أضعاف في خطر الإصابة بالجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). والجدير بالذكر أن النيكوتيناميد لم يكن له أي تأثير على ضغط العين (IOP) في هذه الفئران، مما يشير إلى أن فائدته كانت حماية عصبية بحتة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أكدت دراسات الأنسجة أن النيكوتيناميد منع تقوس العصب البصري وفقدان المحاور العصبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في النماذج خارج الجسم الحي، أنقذ النيكوتيناميد الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) من التنكس الناجم عن قطع المحور العصبي، محافظاً على حجم جسم الخلية، وتعقيد التشعبات، وسلامة المحاور العصبية في الشبكية المزروعة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

إلى جانب النماذج الوراثية، تُظهر نماذج ارتفاع ضغط الدم المستحدث في القوارض أيضاً فعالية النيكوتيناميد. في تجارب ارتفاع ضغط العين (OHT) على الفئران، منعت مكملات النيكوتيناميد موت الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) وتقلصها بطريقة تعتمد على الجرعة. أظهر تريبل وآخرون (2021) أن فئران OHT التي تغذت على النيكوتيناميد أظهرت فقداناً أقل بكثير للخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) مقارنة بفئران OHT غير المعالجة، حيث وفرت الجرعات الأعلى (المعادلة البشرية حوالي 8 جم/يوم) حماية قوية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كما حافظ النيكوتيناميد على مورفولوجيا التشعبات العصبية وعيار المحاور العصبية للخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) تحت الإجهاد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وجدت دراسات موازية في نماذج الجلوكوما المستحثة وقطع المحاور العصبية نتائج مماثلة: زاد النيكوتيناميد من بقاء الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) عبر أجسام الخلايا والمحاور العصبية والتشعبات ضد اعتداءات متعددة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كشفت دراسات الأيض (Metabolomics) أن ارتفاع ضغط العين (OHT) يحفز اضطراباً استقلابياً واسع النطاق في الشبكية والعصب البصري، وهو ما منعه النيكوتيناميد إلى حد كبير (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أظهرت الدراسات الميكانيكية أن النيكوتيناميد زاد من إنتاج ATP وكثافة الميتوكوندريا في الشبكية بينما خفف من الإطلاق العصبي الزائد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

أظهرت سلائف NAD⁺ الأخرى والتدخلات ذات الصلة فوائد، مما يدعم فرضية NAD⁺. أدى التعبير المفرط عن الإنزيم المنتج لـ NAD، NMNAT1، أو استخدام المتغير الجيني Wld^s (الذي يثبت نشاط NMNAT)، إلى التعاون مع النيكوتيناميد لمنع تطور الجلوكوما في الفئران (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كما حمى النيكوتيناميد ريبوسايد (NR) محاور الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) في نماذج إصابة العصب البصري عبر آليات تعتمد على SIRT1. على سبيل المثال، منح NR مقاومة لاعتلال العصب البصري الناتج عن TNF من خلال مسار SIRT1–الالتهام الذاتي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (مظهراً: سلف NAD → تنشيط SIRT1 → حماية الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs)). تشير هذه البيانات مجتمعة إلى أن تعزيز استقلاب NAD⁺ يحافظ على وظيفة الميتوكوندريا ويخفف من إجهاد الخلايا في الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs)، مما يجعلها أكثر مرونة بكثير للإصابة بالجلوكوما.

الآليات: دعم الميتوكوندريا، تنشيط السرتوين، وتخفيف الإجهاد الاستقلابي

دعم الميتوكوندريا: يؤدي تعزيز NAD⁺ إلى تغذية تنفس الميتوكوندريا بشكل مباشر. يعتبر NAD⁺ مستقبلاً للإلكترونات لتفاعلات نازعات الهيدروجين في تحلل الجلوكوز ودورة حمض الستريك (TCA). في الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) المستنزفة من NAD، تصبح الميتوكوندريا مجزأة وصغيرة وضعيفة من الناحية الطاقوية. يؤدي تجديد النيكوتيناميد إلى عكس هذه التغيرات: وجدت الدراسات التجريبية أن النيكوتيناميد يزيد من قدرة الفسفرة التأكسدية وتوفر ATP. في نماذج ارتفاع ضغط العين (OHT)، أظهرت الشبكية المعالجة بالنيكوتيناميد معدلات استهلاك أعلى للأكسجين وميتوكوندريا أكبر وأكثر حركة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تسمح هذه التحسينات للخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) بتلبية متطلبات الطاقة ومقاومة التلف التأكسدي. من خلال دعم صحة الميتوكوندريا، يحافظ النيكوتيناميد على الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) فوق “حافة الاستقلاب” التي أشار إليها بهارتيا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

تنشيط السرتوين: NAD⁺ هو عامل مساعد إلزامي لفئة إنزيمات السرتوين (خاصة SIRT1 و SIRT3) التي تتوسط استجابات الإجهاد التكيفية ومسارات طول العمر. في الظروف العادية، يقوم SIRT1 بإزالة أستلة عوامل النسخ والإنزيمات الرئيسية لدفع دفاعات مضادات الأكسدة وتكوين الميتوكوندريا. ومع ذلك، في الجلوكوما، يعيق نقص NAD⁺ نشاط SIRT1/3 حتى لو تم رفع مستوى التعبير (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يؤدي مكمل النيكوتيناميد إلى تجديد NAD⁺ وإعادة تنشيط السرتوينات. على سبيل المثال، في نماذج سحق العصب البصري، أدى التعبير المفرط أو تنشيط SIRT1 (مثل عن طريق الريسفيراترول أو تعزيز NAD⁺) إلى تقليل الإجهاد التأكسدي للخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) وتحسين البقاء على قيد الحياة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في نماذج الجلوكوما الفأرية، كانت الحماية التي يوفرها النيكوتيناميد غائبة في العيون التي تم فيها إقصاء SIRT1، مما يؤكد دور الإنزيم في الحماية العصبية المرتبطة بـ NAD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالتالي، قد تمارس سلائف NAD⁺ جزءاً من تأثيرها من خلال تمكين الحفاظ على سلامة الميتوكوندريا وإصلاح الحمض النووي في الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) المدفوع بالسرتوين.

تخفيف الإجهاد الاستقلابي: يساعد النيكوتيناميد وNAD⁺ الخلايا على التكيف مع الإجهاد الاستقلابي الحاد (مثل نوبات ارتفاع ضغط العين (IOP) أو نقص التروية). يعمل NAD⁺ كمستقبل للإلكترونات ومزيل لسموم الجذور الحرة، مما يخفف الاضطرابات الاستقلابية. أفاد تريبل وآخرون أن النيكوتيناميد “يخفف ويمنع الإجهاد الاستقلابي” في الشبكية المصابة بالجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). من خلال الحفاظ على تجمعات NAD⁺ كافية، يضمن النيكوتيناميد إنتاج ATP ثابتاً حتى تحت الإجهاد، مما يمنع انهيار الطاقة الذي يؤدي إلى موت الخلية. والجدير بالذكر أن الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) المعالجة بالنيكوتيناميد أظهرت معدلات إطلاق أقل أثناء الراحة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما يحافظ على الطاقة تحت الضغط. في فئران DBA/2J، ارتبط انخفاض NAD⁺ المدفوع بالعمر “بأزمة استقلابية” عند ارتفاع ضغط العين (IOP) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)؛ منع النيكوتيناميد هذه الأزمة، محافظاً على ملامح استقلابية طبيعية. باختصار، يوفر تجديد NAD⁺ للخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) “احتياطياً استقلابياً”، مما يقلل من قابليتها للإصابات الناجمة عن الجلوكوما.

ترتبط هذه الآليات مباشرة بـ بيولوجيا طول العمر. تُعد المسارات المعتمدة على NAD⁺ (مثل السرتوينات) منظِّمات رئيسية لمكافحة الشيخوخة. تنخفض مستويات NAD⁺ في العديد من الأنسجة مع التقدم في العمر، ويُعد رفعها استراتيجية ثبت أنها تحسن الصحة والعمر الافتراضي. على سبيل المثال، أدت مكملات النيكوتيناميد طويلة الأمد في الفئران إلى تحسين الصحة الأيضية (تحكم أفضل في الجلوكوز، وتقليل الكبد الدهني والالتهاب) على الرغم من عدم تمديد الحد الأقصى للعمر الافتراضي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالمثل، أدى العلاج المزمن بـ NMN إلى تأخير التدهور المرتبط بالعمر وحتى زيادة متوسط العمر الافتراضي بنسبة تتراوح بين 8 و 9% في الفئران الإناث (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه الدراسات إلى أن استعادة NAD⁺ يدعم الشيخوخة الصحية من خلال تعزيز المقاومة للإجهاد والالتهاب.

بالمثل، يمكن اعتبار الحفاظ على الأعصاب في الجلوكوما جزءاً من “الشيخوخة الصحية” للشبكية. نفس المسارات التي تحمي من التدهور الجهازي المرتبط بالعمر – تحسين مرونة الميتوكوندريا، تنشيط السرتوينات، تقليل الإجهاد التأكسدي – تساعد أيضاً الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) على البقاء على قيد الحياة من إصابة الجلوكوما. غالباً ما تظهر الجلوكوما لدى كبار السن، لذا فإن أي تدخل يعزز مسارات طول العمر يمكن أن يكون له فوائد مزدوجة للصحة العامة والرؤية. من الجدير بالذكر أن معززات NAD+ في أواخر العمر أظهرت فوائد في أنظمة أعضاء متعددة دون الحاجة إلى إعطاء مدى الحياة؛ تحتاج تجارب الجلوكوما فقط لإظهار تأثير وظيفي أو هيكلي على مدى سنوات. ومع ذلك، يجب على مجال الجلوكوما أن يتعامل مع السؤال: هل ستبقى المكملات المزمنة لسنوات (حتى عقود) آمنة وفعالة؟ ستستفيد استراتيجيات الجلوكوما طويلة الأمد من الدروس المستفادة من تجارب طول العمر (على سبيل المثال، حول الجرعات المثلى، والاستخدام الدوري مقابل الاستخدام المستمر، والمؤشرات الحيوية لمستويات NAD+).

الأدلة السريرية الناشئة في الجلوكوما

لا يزال البحث السريري حول معززات NAD⁺ في الجلوكوما في مراحله الأولى ولكنه ينمو. اختبرت عدة تجارب صغيرة النيكوتيناميد الفموي (مع أو بدون عوامل استقلابية أخرى) في مرضى الجلوكوما، باستخدام نقاط نهاية وظيفية وهيكلية. جمعت تجربة عشوائية من المرحلة الثانية أجراها دي مورايس وآخرون النيكوتيناميد بجرعة عالية (تصل إلى 3,000 ملغ/يوم) مع بيروفات الصوديوم (3,000 ملغ/يوم) في مرضى الجلوكوما مفتوحة الزاوية المعالجين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بعد تصعيد الجرعة المستهدفة لمدة 3 أسابيع، أظهرت مجموعة النيكوتيناميد+البيروفات عدداً أكبر بكثير من مواقع المجال البصري المتحسنة مقارنة بالدواء الوهمي (متوسط 12 مقابل 5 نقاط محسنة؛ P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يشير هذا إلى تحسن قصير المدى في وظيفة الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs)، على الرغم من أن الدراسة كانت قصيرة جداً لتقييم التقدم الحقيقي. الأهم من ذلك، أن التركيبة كانت جيدة التحمل: حدثت أعراض هضمية خفيفة فقط، ولم تُلاحظ أي أحداث سلبية خطيرة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

تختبر دراسة أخرى جارية النيكوتيناميد ريبوسايد (NR) في الجلوكوما. بدأ ليونغ وآخرون تجربة مزدوجة التعمية (NCT0XXXXX) حيث يتلقى المشاركون 300 ملغ/يوم من NR أو دواء وهمي لمدة 24 شهراً (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). نقطة النهاية الأساسية هي معدل ترقق طبقة ألياف العصب الشبكي (RNFL) على التصوير المقطعي للترابط البصري (OCT)، مع نتائج ثانوية تشمل الوقت حتى تقدم المجال البصري، وترقق طبقة ألياف العصب الشبكي/طبقة الخلايا العقدية (RNFL/GCL) (تحليل الاتجاه)، والتغير في حساسية المجال البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تُعد نقاط النهاية الهيكلية والوظيفية هذه معيارية في تجارب حماية الأعصاب. والجدير بالذكر أن مجموعة ليونغ اختارت التصوير المقطعي للترابط البصري (OCT) – وخاصة متوسط سماكة طبقة ألياف العصب الشبكي (RNFL) ومجمع الخلايا العقدية (GCC) – كناتج رئيسي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يعكس هذا الهدف من الحفاظ على محاور الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs)، والذي يمكن اكتشافه كترقق بطيء على OCT. تشمل نقاط النهاية الأخرى في هذه التجارب والتجارب المماثلة مخطط كهربية الشبكية النمطي (PERG) أو الاستجابة السلبية للرؤية النهارية (PhNR) – وهي مقاييس موضوعية لوظيفة الشبكية الداخلية/الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) – وحقول المجال البصري الآلية القياسية (SAP). على سبيل المثال، استخدمت دراسة صغيرة مبكرة (هوي وآخرون، 2020) سعة PhNR كمقياس أساسي لتأثير النيكوتيناميد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). توضح هذه الخيارات الاتجاه: يتم تقييم المؤشرات الهيكلية (OCT) والوظيفية (ERG، المجال) جميعها كطرق لالتقاط الفائدة العصبية الوقائية.

بالإضافة إلى ذلك، تشير بيانات بشرية أولية جداً إلى تأثيرات وعائية. أفاد جوستافسون وآخرون أن شهرين من تناول 1 جم/يوم من النيكوتيناميد في مرضى الجلوكوما أدى إلى زيادات صغيرة ولكنها ذات دلالة إحصائية في كثافة الشعيرات الدموية الشبكية على التصوير الوعائي المقطعي للترابط البصري (OCT-angiography) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في دراسات الفئران الموازية، منع النيكوتيناميد التساقط الوعائي الشبكي الذي يُرى عادةً في ارتفاع ضغط العين. تشير هذه النتائج إلى أن معززات NAD⁺ قد تحسن أيضاً تروية العين أو الدورة الدموية الدقيقة كجزء من الحماية العصبية.

باختصار، تشير التجارب المبكرة إلى أن النيكوتيناميد آمن (بصرف النظر عن الآثار الجانبية الخفيفة المعروفة) ويمكن أن يحسن أو يثبت مقاييس الوظيفة البصرية على المدى القصير (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تجري الآن دراسات أكبر وأطول. تجربة طموحة بشكل خاص (NCT06991712، مسجلة في هونغ كونغ) تقارن أربعة سلائف NAD⁺ (NR، NAM، NMN، والنياسين) مقابل الدواء الوهمي في الجلوكوما المعتدلة، باستخدام حساسية المجال البصري قصيرة المدى كنقطة نهاية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ستساعد هذه الدراسات في تحديد السلف والجرعة الأمثل.

نقاط نهاية الدراسة واعتبارات التصميم

تشمل التجارب السريرية لحماية الأعصاب من الجلوكوما عادةً كلاً من نقاط النهاية الهيكلية و نقاط النهاية الوظيفية. تعتمد المقاييس الهيكلية على تصوير طبقة ألياف العصب الشبكي (RNFL) أو مجمع الخلايا العقدية (GCC) باستخدام التصوير المقطعي للترابط البصري (OCT). يُفسر الترقق البطيء لـ RNFL/GCC على أنه تباطؤ في فقدان المحاور العصبية. على سبيل المثال، تستخدم تجربة NR المذكورة أعلاه معدل تغير RNFL على مدار 24 شهراً كناتج أساسي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وتقوم تجارب أخرى بتقييم “التقدم” بواسطة خوارزميات تستند إلى الأحداث: على سبيل المثال، الوقت حتى تقدم المجال البصري المؤكد أو ترقق RNFL بما يتجاوز تباين إعادة الاختبار (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

تقيم نقاط النهاية الوظيفية أداء الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs). يُعد مخطط كهربية الشبكية النمطي (PERG) – أو نظيره الفلاشي الصغير PhNR – حساساً لخلل وظيفة الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) حتى قبل موت الخلية. استخدمت الدراسات السريرية المبكرة للنيكوتيناميد سعات PhNR لقياس تعزيز الأعصاب (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). لا يزال اختبار المجال البصري (24-2 SAP) هو نقطة النهاية الوظيفية المعيار الذهبي. غالباً ما تحسب التجارب السريرية عدد مواقع اختبار المجال البصري التي تتحسن أو تتدهور بما يتجاوز مستويات الضوضاء. في تجربة دي مورايس وآخرون، كانت النتيجة هي الزيادة في المواقع “المتحسنة” في مجالات 24-2 بعد المكملات (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). قد يستخدم آخرون معدلات تقدم قياس المحيط القياسية (ديسيبل/سنة) أو تحليلات البقاء على قيد الحياة لأحداث التقدم.

تشمل اعتبارات تصميم الدراسة اختيار المرضى والجرعات والمدة. حتى الآن، سجلت التجارب مرضى جلوكوما مستقرين (غالباً تحت علاج فعال لضغط العين) مع فقدان بصري متبقٍ. يقلل هذا من الارتباك الناتج عن تغيرات ضغط العين الحادة ويركز على التنكس العصبي طويل الأمد. كانت جرعات النيكوتيناميد في الدراسات عالية. في العمل قبل السريري على القوارض، كانت الجرعات من 200 إلى 800 ملغ/كغ فعالة – أي ما يعادل تقريباً 2-8 جم/يوم في إنسان يزن 60 كجم (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). استخدمت التجارب السريرية ما يصل إلى 3 جرامات يومياً. صعدت تجربة النيكوتيناميد+البيروفات من 1 جم إلى 3 جم يومياً من النيكوتيناميد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تستخدم تجربة NR 300 ملغ/يوم من NR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما يعكس التوافر البيولوجي الأعلى لـ NR وحقيقة أن الجرعات المنخفضة ترفع NAD⁺ بفعالية. للمقارنة، يستخدم حمض النيكوتينيك (النياسين) غالباً بجرعات 2-3 جم/يوم لاضطرابات الدهون؛ يفتقر النيكوتيناميد إلى تأثير الاحمرار، مما يسمح بجرعات مماثلة دون آثار جانبية جلدية.

يجب على المرضى في هذه الدراسات مواصلة علاجهم القياسي لخفض ضغط العين، حيث أن معززات NAD لا تخفض ضغط العين بشكل كبير بنفسها. في الواقع، لم يكن للنيكوتيناميد بجرعة عالية في الفئران أي تأثير على الضغط بينما كان يحمي الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (ملاحظة مثيرة للاهتمام: عند تناول النيكوتيناميد بجرعات عالية جداً (ما يعادل ~9.8 جم/يوم)، كان لدى فئران DBA/2J ارتفاع طفيف في ضغط العين أقل من الفئران غير المعالجة، على الرغم من أن هذا التأثير هامشي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). لا يُتوقع حدوث انخفاض ذي معنى في ضغط العين لدى البشر عند الجرعات الآمنة.) حسب التصميم، تقوم تجارب حماية الأعصاب عادةً بتوزيع المشاركين عشوائياً على علاج معزز لـ NAD أو دواء وهمي، مع الحفاظ على رعاية ضغط العين ثابتة.

السلامة والالتزام والتفاعلات

يُعد النيكوتيناميد جيد التحمل بشكل عام، لكن استخدامه بجرعات عالية يثير تساؤلات حول السلامة. بجرعات الفيتامينات القياسية (حوالي 0.5-1 جم/يوم)، يتمتع النيكوتيناميد بملف سلامة ممتاز. الاستخدام المزمن لـ 1.5-3 جم/يوم في التجارب السريرية أحدث فقط انزعاجاً خفيفاً في الجهاز الهضمي (غثيان، إسهال) وإرهاقاً لدى أقلية من المرضى (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بخلاف حمض النيكوتينيك (الذي يسبب الاحمرار عبر البروستاجلاندين)، لا يسبب النيكوتيناميد احمراراً. لم تُلاحظ أي أحداث سلبية جهازية خطيرة في تجارب الجلوكوما قصيرة الأمد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ومع ذلك، فإن الجرعات العالية جداً تحمل مخاطر محتملة. وصف تقرير حالة إصابة كبدية ناجمة عن دواء لدى مشارك في تجربة جلوكوما يتناول 3 جم/يوم من النيكوتيناميد (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – مما يذكرنا بأن سمية الكبد ممكنة. هذا الخطر ليس مفاجئاً حيث أشارت الدراسات المبكرة إلى الصداع والدوار والقيء لدى بعض الأفراد الذين أُعطوا حوالي 6 جم دفعة واحدة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشير الدراسات الحيوانية إلى أن جرعات NAD الأقل قد تكون أكثر أماناً. يُتوقع أن يكون النيكوتيناميد ريبوسايد بجرعة 300 ملغ/يوم (أقل بكثير من عتبات السمية) آمناً جداً (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

لا تزال السلامة على المدى الطويل سؤالاً مفتوحاً. يمكن أن يغير الاستخدام المزمن للنيكوتيناميد بجرعات عالية استقلاب المثيلة، ومن الناحية النظرية، قد يؤثر على إنزيمات إصلاح الحمض النووي (PARPs) أو تجمعات مانحات الميثيل (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على الجانب الآخر، لم تُلاحظ أي زيادة في السرطان أو مشاكل استقلابية رئيسية في الدراسات المتاحة. والأهم من ذلك، دعا الباحثون صراحة إلى الحذر والمراقبة في التجارب الجارية بسبب هذه المجهولات (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يجب متابعة اختبارات وظائف الكبد عند استخدام 2-3 جم/يوم لعدة أشهر.

يُعد الالتزام مصدر قلق عملي آخر. قد يكون تناول عدة أقراص كبيرة يومياً مرهقاً، خاصة لكبار السن الذين يتناولون أدوية متعددة. يمكن أن يؤدي تقسيم جرعة النيكوتيناميد إلى 2-3 مرات يومياً إلى تحسين التحمل والامتثال. يحتوي النيكوتيناميد ريبوسايد على جرعة موصوفة أقل بكثير (مثل 1-2 كبسولة 150 ملغ)، مما قد يساعد على الالتزام. والأهم من ذلك، أن معززات NAD+ غالباً ما تكون متاحة كمكملات غذائية؛ قد يقوم المرضى بوصفها لأنفسهم. يجب على الأطباء توجيه المرضى بشأن الجرعات المناسبة ومراقبة التفاعلات. لحسن الحظ، لا توجد تفاعلات دواء-دواء ذات دلالة سريرية معروفة مع أدوية الجلوكوما الشائعة (مثل البروستاجلاندين، حاصرات بيتا، أو مثبطات الأنهيدراز الكربوني). بل إن معززات NAD يمكن أن تكمل العلاج القياسي: فهي تستهدف حماية الأعصاب بدلاً من ضغط العين، لذا فهي تُضاف إلى العلاج المخفض للضغط دون تداخل.

بيولوجيا طول العمر وسياق الشيخوخة

يأتي الاهتمام بمعززات NAD+ للجلوكوما ضمن توجه أوسع في بيولوجيا الشيخوخة. يُعد انخفاض NAD+ سمة مميزة للشيخوخة في العديد من الأنسجة، وقد ارتبط تجديد NAD+ بتحسين العمر الصحي. في الفئران التي تتغذى على نظام غذائي عالي الدهون، أدى النيكوتيناميد طويل الأمد إلى تحسين المعلمات الاستقلابية (توازن الجلوكوز، تقليل الكبد الدهني والالتهاب) على الرغم من أنه لم يمدد العمر الافتراضي الأقصى (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وجدت دراسة أخرى أن النيكوتيناميد ريبوسايد مدى الحياة حافظ على تعبير جيني شاب وأخر الوهن؛ والجدير بالذكر أن الفئران الإناث التي تلقت NMN شهدت زيادة بنحو 8.5% في متوسط العمر الافتراضي (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه الدراسات إلى أن استعادة NAD+ يدعم الشيخوخة الصحية من خلال تعزيز المقاومة للإجهاد والالتهاب.

بالمثل، يمكن اعتبار الحفاظ على الأعصاب في الجلوكوما جزءاً من “الشيخوخة الصحية” للشبكية. نفس المسارات التي تحمي من التدهور الجهازي المرتبط بالعمر – تحسين مرونة الميتوكوندريا، تنشيط السرتوينات، تقليل الإجهاد التأكسدي – تساعد أيضاً الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs) على البقاء على قيد الحياة من إصابة الجلوكوما. غالباً ما تظهر الجلوكوما لدى كبار السن، لذا فإن أي تدخل يعزز مسارات طول العمر يمكن أن يكون له فوائد مزدوجة للصحة العامة والرؤية. من الجدير بالذكر أن معززات NAD+ في أواخر العمر أظهرت فوائد في أنظمة أعضاء متعددة دون الحاجة إلى إعطاء مدى الحياة؛ تحتاج تجارب الجلوكوما فقط لإظهار تأثير وظيفي أو هيكلي على مدى سنوات. ومع ذلك، يجب على مجال الجلوكوما أن يتعامل مع السؤال: هل ستبقى المكملات المزمنة لسنوات (حتى عقود) آمنة وفعالة؟ ستستفيد استراتيجيات الجلوكوما طويلة الأمد من الدروس المستفادة من تجارب طول العمر (على سبيل المثال، حول الجرعات المثلى، والاستخدام الدوري مقابل الاستخدام المستمر، والمؤشرات الحيوية لمستويات NAD+).

الخلاصة

تشير الأدلة الناشئة من الدراسات المختبرية والبشرية المبكرة إلى أن النيكوتيناميد واستراتيجيات تعزيز NAD⁺ الأخرى يمكن أن تعزز مرونة الخلايا العصبية الشبكية العقدية في الجلوكوما. من خلال تقوية إنتاج طاقة الميتوكوندريا، وإعادة تنشيط إنزيمات السرتوين الواقية، وتخفيف الإجهاد الاستقلابي، يحمي تجديد NAD⁺ أجسام الخلايا العصبية الشبكية العقدية ومحاورها وتفرعاتها في نماذج الجلوكوما الحيوانية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، ويحسن مقاييس الوظيفة البصرية في التجارب السريرية الصغيرة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشمل نقاط النهاية السريرية المثيرة للاهتمام ترقق طبقة ألياف العصب الشبكي/مجمع الخلايا العقدية (RNFL/GCC) بالـ OCT، وسعات PERG/PhNR، وحساسية المجال البصري. حتى الآن، يبدو النيكوتيناميد بجرعة عالية (1-3 جم/يوم) آمناً بشكل عام باستثناء تأثيرات الجهاز الهضمي الخفيفة، على الرغم من الإبلاغ عن سمية كبدية نادرة (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). يُعد النيكوتيناميد ريبوسايد بجرعة ~300 ملغ/يوم أكثر تحملاً. تكمن الشكوك الرئيسية في السلامة والالتزام على المدى الطويل على مدار سنوات، والاستجابة الدقيقة للجرعة في البشر، وكيف تتفاعل علاجات NAD⁺ مع العلاجات القياسية لخفض ضغط العين. ومع ذلك، تبرر البيولوجيا بقوة استمرار التجارب: يُنظر إلى الجلوكوما بشكل متزايد على أنها تنكس عصبي استقلابي، ويستهدف تعزيز NAD⁺ عمليات الشيخوخة الأساسية التي تشترك فيها الخلايا العصبية الشبكية العقدية (RGCs). ستحدد التجارب المستقبلية واسعة النطاق ومتعددة السنوات ما إذا كانت معززات NAD⁺ يمكن أن تبطئ حقاً فقدان البصر لدى مرضى الجلوكوما.