Kyselina alfa-lipoová při glaukomu: Neurovaskulární antioxidační strategie

Glaukom je progresivní optická neuropatie, u které k poškození gangliových buněk sítnice (RGC) přispívá zvýšený nitrooční tlak, cévní nedostatečnost a oxidační stres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Při glaukomu vedou nadměrné reaktivní formy kyslíku (ROS) a narušená antioxidační obrana k oxidaci DNA, proteinů a lipidů v sítnici a zrakovém nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Posílení antioxidačního systému je proto velmi zajímavé. Kyselina alfa-lipoová (ALA) je silný, přirozeně se vyskytující antioxidant, který může modulovat redoxní rovnováhu a podporovat neurovaskulární zdraví. Získala si pozornost pro své účinky u neurodegenerativních a cévních onemocnění, včetně diabetické neuropatie a chorob souvisejících s věkem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Zde přezkoumáváme důkazy, že ALA může snižovat oxidační stres, zlepšovat endoteliální funkci a chránit strukturu zrakového nervu, čerpaje z modelů glaukomu na zvířatech, lidských dat a poznatků z výzkumu diabetu a stárnutí.

Mechanismy kyseliny alfa-lipoové jako antioxidantu

Kyselina alfa-lipoová (ALA), známá také jako kyselina tioktová, je mastná kyselina s krátkým řetězcem obsahující síru, syntetizovaná v mitochondriích. Ve své redukované formě (kyselina dihydrolipoová) zachytává ROS a reaktivní formy dusíku, opravuje oxidované lipidy a proteiny a regeneruje endogenní antioxidanty jako glutathion a vitaminy C/E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA je jedinečná tím, že je rozpustná jak v tucích, tak ve vodě, což jí umožňuje široce se distribuovat v tkáních a buněčných kompartmentech. Slouží také jako kofaktor v mitochondriálním energetickém metabolismu, podporuje produkci ATP v buňkách s vysokou poptávkou, jako jsou neurony. Dohromady tyto vlastnosti naznačují, že ALA může posílit antioxidační obranu stárnoucí sítnice a zmírnit glaukomové oxidační poškození (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Zejména ALA interaguje s klíčovými cestami stárnutí. Klasická studie ukázala, že s věkem související pokles regulátoru antioxidantů Nrf2 a syntézy glutathionu v játrech krys byl zvrácen podáváním ALA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA zvýšila jadernou Nrf2 a expresi enzymů syntetizujících glutathion u starých zvířat, čímž obnovila redoxní rovnováhu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Obecněji řečeno, hladiny ALA klesají s věkem a suplementace prokázala přínosy u modelů poruch souvisejících s věkem (např. Parkinsonova a Alzheimerova choroba) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA tak může působit proti oxidačním patologiím běžným u stárnutí a glaukomu.

Neuroprotekce a gangliové buňky sítnice

Zvířecí modely glaukomu a poranění zrakového nervu poskytují přímé důkazy, že ALA podporuje zdraví RGC. U myší DBA/2J (genetický model glaukomu) dietní ALA významně chránila před glaukomovou ztrátou RGC. Myši, kterým byla podávána ALA (buď preventivně, nebo po nástupu glaukomu), vykazovaly více přeživších RGC a zachovanou axonální transport než neléčené kontrolní skupiny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diety s ALA také zvýšily expresi antioxidačních genů/proteinů a snížily markery peroxidace lipidů, nitrace proteinů a oxidace DNA v sítnici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zkrátka, ALA zpomalila progresi glaukomu u myší posílením antioxidační obrany a přímou ochranou RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

U modelu krysího poškození zrakového nervu (akutní poranění napodobující aspekty glaukomu) profylaktická injekce ALA zvýšila přežití RGC o 39 % (oproti ~28 % při podání po poranění) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krysy léčené ALA měly významně vyšší počet RGC a zvýšenou regulaci neuroprotektivních faktorů (receptor pro erytropoetin a neurotrofin-4/5) v sítnici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto nálezy podtrhují neuroprotektivní účinnost ALA při poranění zrakového nervu: podporuje přežití RGC a může zapojovat endogenní reparační dráhy.

#### Synergie s jinými antioxidanty

ALA nepůsobí sama; synergizuje s vitaminy a jinými antioxidanty. Dokáže regenerovat oxidovaný vitamin C a glutathion, čímž posiluje celou antioxidační síť (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V experimentálních podmínkách vedlo současné podávání ALA s vitaminem E k většímu snížení oxidačních markerů než samostatné podání (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Studie na zvířatech kombinující ALA s vitaminy C a E (plus léčba inzulínem) prokázaly ochranu integrity mozkových lipidů u diabetických modelů (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Konkrétně u glaukomu šestiměsíční studie podávala pacientům doplněk obsahující R-ALA s vitaminem C/E, luteinem, zeaxantinem, zinkem, mědí a DHA (omega-3 mastná kyselina). Tento režim významně zvýšil systémovou antioxidační kapacitu (vyšší celkový antioxidační status) a snížil lipidové peroxidy, čímž stabilizoval parametry očního zdraví u pacientů s glaukomem bez nežádoucích účinků (www.sciencedirect.com). Pacienti uváděli zlepšenou funkci slz a méně příznaků suchého oka, což naznačuje, že ALA + ko-antioxidanty mohou prospět i očnímu povrchu (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com).

Omega-3 mastné kyseliny mohou také doplňovat ALA. Některé skupiny uvádějí, že pacienti s glaukomem mají nižší plazmatické hladiny DHA a suplementace DHA plus vitaminy zlepšila indexy zrakového pole (www.sciencedirect.com). Dohromady tyto údaje naznačují, že vícesložkové antioxidační strategie – kombinující ALA s vitaminy E/C nebo omega-3 – by mohly poskytovat doplňkovou ochranu neurovaskulární sítnici (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Endoteliální a vaskulární účinky

Cévní dysregulace a špatná perfuze zrakového nervu jsou u glaukomu důležité. Vazoprotektivní účinky ALA tak mohou podporovat zdraví zrakového nervu. U modelů diabetických a metabolických onemocnění ALA obnovuje endoteliální funkci. Například staré diabetické krysy krmené dietou s vysokým obsahem tuků vyvíjejí deficit oxidu dusnatého (NO) a endoteliální dysfunkci, ale léčba ALA „plně zvrátila“ nárůst markerů oxidačního poškození (malondialdehyd, nitrotyrosin) a zmírnila vaskulární dysfunkci a mikroalbuminurii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanismem bylo opětovné propojení endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS) a zvýšená biologická dostupnost NO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně u myší vystavených chronické intermitentní hypoxii (model spánkové apnoe a cévního stresu) dietní ALA (0,2 % hmotn.) zvrátila endoteliální dysfunkci a zabránila rozpojení eNOS (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA snížila systémový oxidační stres a zánět u těchto zvířat, čímž zachovala signalizaci NO (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Analogicky, v oku by ALA mohla zlepšit oční krevní oběh a zdraví kapilár. Ve skutečnosti je zlepšená mikrocirkulace jedním z navrhovaných mechanismů přínosu ALA u diabetické neuropatie (kde jsou poškozeny malé nervové cévy) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto vaskulární účinky mohou pomoci udržet dodávku živin a kyslíku do zrakového nervu, čímž dále zpomalují glaukomové poškození. Ačkoli přímé studie o oční perfuzi u glaukomu chybí, známá vazodilatační a antioxidační synergie ALA naznačuje neurovaskulární ochrannou roli relevantní pro glaukom.

Zvířecí modely vs. lidská data

Zvířecí data silně podporují neuroprotektivní roli ALA u glaukomu podobných stavů. Jak již bylo zmíněno, chronická antioxidační terapie s ALA u myší s modelem glaukomu zvýšila přežití RGC a snížila oxidační stres sítnice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U modelů akutního poškození ALA významně zachovala počet RGC po rozdrcení zrakového nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto strukturální výsledky poukazují na schopnost zpomalit progresi poškození na buněčné úrovni.

U lidí jsou důkazy mnohem omezenější. Žádná velká randomizovaná klinická studie netestovala ALA specificky pro progresi zorného pole u glaukomu nebo strukturu zrakového nervu. Jedna otevřená studie podávala pacientům s glaukomem doplněk obsahující ALA (jak je uvedeno výše) po dobu 6 měsíců a zjistila stabilní oční měření se zlepšenými markery oxidačního stresu (www.sciencedirect.com). Zorná pole nebyla specificky hlášena, ale autoři zaznamenali „stabilizaci“ parametrů glaukomu (www.sciencedirect.com). V podstatě nedošlo ke zhoršení onemocnění během 6 měsíců (proti očekáváním u progresivního glaukomu) a nebyly zaznamenány žádné vedlejší účinky (www.sciencedirect.com).

Další související lidská studie zkoumala akutní optickou neuritidu (u pacientů s roztroušenou sklerózou) s vysokou dávkou perorální ALA (1200 mg denně po dobu 6 týdnů) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V této kontrolované studii byla ALA bezpečná a dobře snášená, ale studie neměla dostatečnou sílu k prokázání neuroprotekce a nenašla žádný významný rozdíl ve ztenčování vrstvy nervových vláken sítnice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Je třeba poznamenat, že i s ALA se vrstva nervových vláken postiženého oka ztenčila z ~108 µm na ~79 µm během 24 týdnů (srovnatelně s placebem) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

V současné době neexistují důkazy, že ALA může regenerovat zorná pole nebo zvrátit poškození zrakového nervu u pacientů s glaukomem. Většina doporučení pro její použití se opírá o analogii s jinými neurodegenerativními stavy. Nicméně, absence nežádoucích účinků v lidských studiích (a její dlouhodobé používání u metabolických poruch) je povzbudivá (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). K potvrzení jakéhokoli přínosu pro zrakovou funkci nebo strukturální ochranu u pacientů by byly zapotřebí dobře navržené studie glaukomu.

Souvislost s diabetickou neuropatií a stárnutím

Kyselina alfa-lipoová je dobře prozkoumána u diabetické senzorimotorické neuropatie, stavu sdílejícího oxidační a metabolický stres s glaukomem. Více studií a meta-analýz ukazuje, že ALA (typicky 600–1200 mg/den) zlepšuje neuropatické symptomy a funkci nervů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Například velká meta-analýza perorální ALA u diabetické neuropatie zaznamenala významné snížení skóre bolesti a smyslových obtíží (závislé na dávce), pravděpodobně prostřednictvím urychlení využití glukózy a zlepšení mikrocirkulace (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Intravenózní ALA (600–1200 mg) byla také opakovaně prokázána jako urychlovač obnovy nervového vedení (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto výsledky zdůrazňují roli ALA při zlepšování zdraví nervů u metabolických onemocnění. Mechanismy (snížený oxidační stres, zlepšený průtok krve) jsou přímo analogické těm, které jsou potřebné u glaukomu, takže literatura o neuropatii posiluje ALA jako neuroprotektivní látku.

Z hlediska stárnutí je ALA považována za geroprotektivní antioxidant. Jak již bylo zmíněno, intracelulární ALA klesá s věkem, čímž se buňky stávají zranitelnějšími vůči oxidačnímu poškození (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Suplementace byla navržena k zmírnění poklesu souvisejícího s věkem. Ve skutečnosti, posílením Nrf2 a zvrácením s věkem související ztráty glutathionu, ALA působí proti klasickému znaku stárnutí (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chronická léčba ALA u starých zvířecích modelů byla také spojena se zlepšením kognitivní a sítnicové funkce (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toto spojení naznačuje, že u starších pacientů s glaukomem by ALA mohla řešit jak onemocnění specifický oxidační stres, tak generalizovaný pokles antioxidační kapacity, který přichází se stárnutím.

Bezpečnost a úvahy o dávkování

Kyselina alfa-lipoová je obecně dobře snášena v testovaných dávkách. Perorální dávky až do 1200 mg denně byly bezpečně používány ve studiích (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Například studie optické neuritidy podávala 1200 mg/den po dobu 6 týdnů s dobrou compliance a bez závažných nežádoucích účinků (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně studie doplňku pro glaukom (kombinující ALA s jinými živinami) nehlásila žádné vedlejší účinky související s léčbou po dobu 6 měsíců (www.sciencedirect.com). Mezi běžné mírné účinky ALA mohou patřit gastrointestinální potíže nebo kožní vyrážka, ale ty jsou vzácné.

Jedinečným bezpečnostním problémem je riziko hypoglykémie. Zlepšením vychytávání glukózy může ALA snižovat hladinu cukru v krvi. Vzácněji byla ALA spojována s inzulínovým autoimunitním syndromem (IAS) u citlivých jedinců. IAS je stav, kdy autoimunitní protilátky vážou inzulín, což způsobuje kolísavou hypoglykémii. Více případových zpráv (většinou z východní Asie) popisuje pacienty, u kterých se týdny po zahájení užívání doplňků ALA vyvinula těžká hypoglykémie s vysokými titry inzulínových protilátek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tito pacienti často měli alely HLA-DR4 a po vysazení ALA se zotavili. Zdravotnické úřady upozorňují na tuto vzácnou, ale závažnou reakci: ALA může vyvolat inzulínovou autoimunitní hypoglykémii u geneticky predisponovaných osob (www.canada.ca). Proto by pacienti určitých etnik (např. asijského původu) nebo ti se známými autoimunitními onemocněními měli být pečlivě monitorováni, pokud užívají ALA. Pacienti s diabetem by měli zvláště sledovat nízkou hladinu cukru v krvi, zejména pokud užívají hypoglykemickou terapii. Celkově jsou tyto události neobvyklé, ale je důležité si jich být vědom.

Dávkování v klinických kontextech se typicky pohybuje od 300 mg do 1200 mg denně. U diabetické neuropatie je 600 mg/den běžné a zdá se účinné (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Studie zkoumaly až 1800 mg/den s určitým přínosem závislým na dávce (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pro neuroprotekci mnoho výzkumníků upřednostňuje 600–1200 mg/den perorálně. R-enantiomer ALA (aktivní forma) je dostupný v některých doplňcích, ale většina klinických studií používá racemickou ALA. Vzhledem k jejímu krátkému poločasu někteří odborníci rozdělují vyšší dávky (např. 600 mg dvakrát denně). Neexistuje žádné stanovené optimální dávkování pro glaukom, ale analogicky s neuropatií a neuroprotektivními studiemi se 600–1200 mg denně jeví jako rozumné, pokud je dobře snášeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dlouhodobé užívání po dobu delší než několik měsíců nebylo u pacientů s glaukomem dobře prostudováno.

Shrnutě, bezpečnostní profil ALA je příznivý. Je schválena v Evropě pro diabetickou neuropatii a byla dlouhodobě používána s minimálními problémy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kromě vzácné hypoglykémie nejsou známy žádné závažné toxicity. Jako vždy by pacienti s onemocněním ledvin nebo jater měli být opatrní a poradit se s lékařem před zahájením vysokodávkové antioxidační terapie.

Závěr

Kyselina alfa-lipoová je mnohostranná antioxidační sloučenina se slibným potenciálem neurovaskulární podpory u glaukomu. Preklinické studie ukazují, že ALA významně snižuje oxidační poškození sítnice, chrání gangliové buňky sítnice a zlepšuje neuronální transport u modelů glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rovněž obnovuje endoteliální funkci a signalizaci oxidu dusnatého u diabetických modelů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), což naznačuje přínosy pro perfuzi zrakového nervu. Synergie ALA s jinými antioxidanty (vitaminy C/E, DHA) může dále zesílit její ochranné účinky (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Navíc prokázaná účinnost ALA u diabetické neuropatie a její zapojení do drah stárnutí (prostřednictvím Nrf2 a glutathionu) naznačují široké neuroprotektivní role (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nicméně, klinické údaje u pacientů s glaukomem jsou skrovné. Omezené lidské studie používající doplňky obsahující ALA hlásí stabilní oční stav a dobrou snášenlivost (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale zatím neexistuje žádný definitivní důkaz, který by ukazoval zpomalení ztráty zorného pole nebo strukturální zlepšení. Vzhledem k jejímu vynikajícímu bezpečnostnímu profilu (kromě vzácné hypoglykémie u predisponovaných jedinců) a teoretickému zdůvodnění by ALA mohla být považována za doplňkovou terapii u glaukomu. Budoucí randomizované studie jsou zapotřebí k určení, zda ALA skutečně zpomaluje progresi glaukomu nebo zesiluje standardní léčbu. Do té doby by pacienti a lékaři měli zvážit potenciální antioxidační přínosy ALA proti jejím minimálním rizikům, zejména u těch, kteří jsou ohroženi hypoglykémií (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.canada.ca).