Kwas alfa-liponowy w jaskrze: Strategia przeciwutleniająca dla układu neuronaczyniowego

Jaskra to postępująca neuropatia nerwu wzrokowego, w której podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, niewydolność naczyniowa i stres oksydacyjny przyczyniają się do uszkodzenia komórek zwojowych siatkówki (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). W jaskrze nadmierna ilość reaktywnych form tlenu (ROS) i osłabione mechanizmy obronne antyoksydacyjne prowadzą do utleniania DNA, białek i lipidów w siatkówce i nerwie wzrokowym (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wzmocnienie systemu antyoksydacyjnego jest zatem przedmiotem dużego zainteresowania. Kwas alfa-liponowy (ALA) jest silnym, naturalnie występującym przeciwutleniaczem, który może modulować równowagę redoks i wspierać zdrowie neuronaczyniowe. Zyskał on uwagę ze względu na swoje działanie w chorobach neurodegeneracyjnych i naczyniowych, w tym w neuropatii cukrzycowej i schorzeniach związanych z wiekiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). W niniejszym artykule przeglądamy dowody na to, że ALA może zmniejszać stres oksydacyjny, poprawiać funkcje śródbłonka i chronić strukturę nerwu wzrokowego, opierając się na zwierzęcych modelach jaskry, danych ludzkich oraz wnioskach z badań nad cukrzycą i starzeniem się.

Mechanizmy działania kwasu alfa-liponowego jako przeciwutleniacza

Kwas alfa-liponowy (ALA), znany również jako kwas tiooktowy, to krótkołańcuchowy kwas tłuszczowy zawierający siarkę, syntetyzowany w mitochondriach. W swojej zredukowanej formie (kwas dihydroliponowy) usuwa ROS i reaktywne formy azotu, naprawia utlenione lipidy i białka oraz regeneruje endogenne przeciwutleniacze, takie jak glutation i witaminy C/E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA jest wyjątkowy, ponieważ jest rozpuszczalny zarówno w tłuszczach, jak i w wodzie, co pozwala mu na szerokie rozprowadzanie w tkankach i przedziałach komórkowych. Służy również jako kofaktor w metabolizmie energetycznym mitochondriów, wspierając produkcję ATP w komórkach o wysokim zapotrzebowaniu, takich jak neurony. Razem, te właściwości sugerują, że ALA może wzmocnić starzejące się obronne mechanizmy antyoksydacyjne siatkówki i złagodzić uszkodzenia oksydacyjne związane z jaskrą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Co ważne, ALA wchodzi w interakcje z kluczowymi ścieżkami starzenia. Klasyczne badanie wykazało, że związany z wiekiem spadek regulatora antyoksydacyjnego Nrf2 i syntezy glutationu w wątrobie szczura został odwrócony przez podanie ALA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA zwiększył jądrowy Nrf2 i ekspresję enzymów syntetyzujących glutation u starszych zwierząt, przywracając równowagę redoks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ogólnie rzecz biorąc, poziomy ALA spadają wraz z wiekiem, a suplementacja wykazała korzyści w modelach zaburzeń związanych z wiekiem (np. choroba Parkinsona i choroba Alzheimera) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Zatem ALA może przeciwdziałać patologiom oksydacyjnym wspólnym dla starzenia się i jaskry.

Neuroprotekcja i komórki zwojowe siatkówki

Zwierzęce modele jaskry i uszkodzenia nerwu wzrokowego dostarczają bezpośrednich dowodów na to, że ALA wspiera zdrowie RGC. U myszy DBA/2J (genetyczny model jaskry) dieta bogata w ALA znacząco chroniła przed utratą RGC związaną z jaskrą. Myszy, którym podawano ALA (profilaktycznie lub po wystąpieniu jaskry), wykazywały większą liczbę przeżywających RGC i zachowany transport aksonalny w porównaniu z grupami kontrolnymi nieleczonymi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diety z ALA również zwiększały ekspresję genów/białek antyoksydacyjnych i zmniejszały markery peroksydacji lipidów, nitracji białek i utleniania DNA w siatkówce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krótko mówiąc, ALA spowolnił postęp jaskry u myszy poprzez wzmocnienie mechanizmów antyoksydacyjnych i bezpośrednią ochronę RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

W szczurzym modelu zmiażdżenia nerwu wzrokowego (ostre uszkodzenie naśladujące aspekty jaskry) profilaktyczne wstrzyknięcie ALA zwiększyło przeżywalność RGC o 39% (w porównaniu z ~28% w przypadku podania po urazie) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Szczury leczone ALA miały znacznie wyższą liczbę RGC i zwiększoną ekspresję czynników neuroprotekcyjnych (receptor erytropoetyny i neurotrofina-4/5) w siatkówce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wyniki te podkreślają neuroprotekcyjną skuteczność ALA w przypadku uszkodzenia nerwu wzrokowego: promuje on przeżycie RGC i może aktywować endogenne ścieżki naprawcze.

#### Synergia z innymi przeciwutleniaczami

ALA nie działa samodzielnie; synergizuje z witaminami i innymi przeciwutleniaczami. Może regenerować utlenioną witaminę C i glutation, wzmacniając ogólną sieć antyoksydacyjną (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W warunkach eksperymentalnych, równoczesne podawanie ALA z witaminą E przyniosło większe redukcje markerów oksydacyjnych niż każde z nich osobno (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Badania na zwierzętach, łączące ALA z witaminami C i E (plus leczenie insuliną), wykazały ochronę integralności lipidów mózgowych w modelach cukrzycowych (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Specyficznie w jaskrze, 6-miesięczne badanie podawało pacjentom suplement zawierający R-ALA z witaminą C/E, luteiną, zeaksantyną, cynkiem, miedzią i DHA (kwas tłuszczowy omega-3). Ten schemat znacząco zwiększył ogólnoustrojową zdolność antyoksydacyjną (wyższy całkowity status antyoksydacyjny) i zmniejszył nadtlenki lipidów, stabilizując parametry zdrowia oka u pacjentów z jaskrą bez skutków ubocznych (www.sciencedirect.com). Pacjenci zgłaszali poprawę funkcji łez i mniej objawów suchego oka, co sugeruje, że ALA + współ-przeciwutleniacze mogą również korzystnie wpływać na powierzchnię oka (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com).

Kwasy tłuszczowe omega-3 mogą również uzupełniać działanie ALA. Kilka grup badawczych zauważa, że pacjenci z jaskrą mają niższe poziomy DHA w osoczu, a suplementacja DHA w połączeniu z witaminami poprawiła wskaźniki pola widzenia (www.sciencedirect.com). Razem, te dane sugerują, że wieloskładnikowe strategie antyoksydacyjne — łączące ALA z witaminami E/C lub kwasami omega-3 — mogą zapewnić dodatkową ochronę neuronaczyniowej siatkówki (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Efekty śródbłonkowe i naczyniowe

Dysregulacja naczyniowa i słabe ukrwienie nerwu wzrokowego są istotne w jaskrze. Działania wazoprotekcyjne ALA mogą zatem wspierać zdrowie nerwu wzrokowego. W modelach chorób cukrzycowych i metabolicznych, ALA przywraca funkcję śródbłonka. Na przykład, starsze szczury cukrzycowe karmione dietą wysokotłuszczową rozwijają niedobory tlenku azotu (NO) i dysfunkcję śródbłonka, ale leczenie ALA „całkowicie odwróciło” wzrost markerów uszkodzeń oksydacyjnych (dialdehydu malonowego, nitrotyrozyny) i złagodziło dysfunkcję naczyniową oraz mikroalbuminurię (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanizm obejmował sprzężenie syntazy tlenku azotu śródbłonka (eNOS) i zwiększoną biodostępność NO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie, u myszy poddanych przewlekłej przerywanej hipoksji (model bezdechu sennego i stresu naczyniowego), dietetyczny ALA (0,2% w/w) odwrócił dysfunkcję śródbłonka i zapobiegł rozprzężeniu eNOS (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA obniżył ogólnoustrojowy stres oksydacyjny i stan zapalny u tych zwierząt, zachowując sygnalizację NO (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Przez analogię, w oku ALA mógłby poprawić przepływ krwi w oku i zdrowie naczyń włosowatych. W rzeczywistości, poprawa mikrokrążenia jest jednym z proponowanych mechanizmów korzystnego działania ALA w neuropatii cukrzycowej (gdzie uszkodzone są małe naczynia nerwowe) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Te efekty naczyniowe mogą pomóc w utrzymaniu dostarczania składników odżywczych i tlenu do nerwu wzrokowego, co dodatkowo spowalnia uszkodzenia związane z jaskrą. Chociaż brakuje bezpośrednich badań nad perfuzją oka w jaskrze, znana synergia ALA o działaniu wazodylatacyjnym i antyoksydacyjnym sugeruje neuroprotekcyjną rolę naczyniową istotną w jaskrze.

Modele zwierzęce a dane ludzkie

Dane zwierzęce silnie wspierają neuroprotekcyjną rolę ALA w stanach podobnych do jaskry. Jak zauważono, przewlekła terapia antyoksydacyjna z ALA u myszy z modelem jaskry zwiększyła przeżywalność RGC i zmniejszyła stres oksydacyjny siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W modelach ostrego uszkodzenia, ALA znacząco zachował liczbę RGC po zmiażdżeniu nerwu wzrokowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Te wyniki strukturalne wskazują na zdolność do spowalniania postępu uszkodzeń na poziomie komórkowym.

U ludzi dowody są znacznie bardziej ograniczone. Nie przeprowadzono żadnych dużych randomizowanych badań klinicznych, które testowałyby ALA konkretnie pod kątem postępu pola widzenia w jaskrze lub struktury nerwu wzrokowego. Jedno badanie otwarte podawało pacjentom z jaskrą suplement zawierający ALA (jak wyżej) przez 6 miesięcy i wykazało stabilne pomiary okulistyczne z poprawą markerów stresu oksydacyjnego (www.sciencedirect.com). Pola widzenia nie zostały szczegółowo opisane, ale autorzy zauważyli „stabilizację” parametrów jaskry (www.sciencedirect.com). W zasadzie nie zaobserwowano pogorszenia stanu choroby w ciągu 6 miesięcy (wbrew oczekiwaniom w postępującej jaskrze) i nie odnotowano żadnych skutków ubocznych (www.sciencedirect.com).

Inne powiązane badanie kliniczne na ludziach dotyczyło ostrego zapalenia nerwu wzrokowego (u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym) z wysoką dawką doustnego ALA (1200 mg dziennie przez 6 tygodni) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W tym kontrolowanym badaniu ALA był bezpieczny i dobrze tolerowany, ale badanie miało zbyt małą moc, aby wykazać neuroprotekcję i nie stwierdzono znaczącej różnicy w ścieńczeniu warstwy włókien nerwowych siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Co ważne, nawet z ALA, RNFL dotkniętego oka ścieńczała się ze ~108 µm do ~79 µm w ciągu 24 tygodni (porównywalnie do placebo) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Obecnie nie ma dowodów na to, że ALA może regenerować pola widzenia lub odwracać uszkodzenia nerwu wzrokowego u pacjentów z jaskrą. Większość poparcia dla jego stosowania opiera się na analogii do innych chorób neurodegeneracyjnych. Niemniej jednak brak działań niepożądanych w badaniach na ludziach (oraz jego długotrwałe stosowanie w zaburzeniach metabolicznych) jest zachęcający (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Potrzebne byłyby dobrze zaprojektowane badania nad jaskrą, aby potwierdzić wszelkie korzyści dla funkcji wzrokowej lub zachowania struktury u pacjentów.

Związek z neuropatią cukrzycową i starzeniem się

Kwas alfa-liponowy jest dobrze przebadany w neuropatii czuciowo-ruchowej cukrzycowej, schorzeniu dzielącym stres oksydacyjny i metaboliczny z jaskrą. Liczne badania i metaanalizy pokazują, że ALA (zazwyczaj 600–1200 mg/dzień) poprawia objawy neuropatyczne i funkcje nerwów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Na przykład, duża metaanaliza doustnego ALA w neuropatii cukrzycowej wykazała znaczące zmniejszenie punktacji bólu i dolegliwości czuciowych (zależnie od dawki), prawdopodobnie poprzez przyspieszenie wykorzystania glukozy i poprawę mikrokrążenia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dożylny ALA (600–1200 mg) również wielokrotnie wykazywał przyspieszenie regeneracji przewodnictwa nerwowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wyniki te podkreślają rolę ALA w poprawie zdrowia nerwów w chorobach metabolicznych. Mechanizmy (zmniejszony stres oksydacyjny, poprawiony przepływ krwi) są bezpośrednio analogiczne do tych potrzebnych w jaskrze, więc literatura dotycząca neuropatii wzmacnia pozycję ALA jako środka neuroprotekcyjnego.

Z perspektywy starzenia się, ALA jest uważany za geroprotekcyjny przeciwutleniacz. Jak zauważono, wewnątrzkomórkowy poziom ALA spada z wiekiem, co czyni komórki bardziej podatnymi na uszkodzenia oksydacyjne (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Proponuje się suplementację w celu złagodzenia spadku funkcji związanego z wiekiem. W rzeczywistości, poprzez wzmocnienie Nrf2 i odwrócenie związanego z wiekiem spadku glutationu, ALA przeciwdziała klasycznej cesze starzenia się (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Przewlekłe leczenie ALA w modelach zwierzęcych starzenia się również było związane z poprawą funkcji poznawczych i siatkówkowych (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To połączenie sugeruje, że u starszych pacjentów z jaskrą, ALA może przeciwdziałać zarówno stresowi oksydacyjnemu specyficznemu dla choroby, jak i ogólnemu spadkowi zdolności antyoksydacyjnych, który występuje wraz ze starzeniem się.

Bezpieczeństwo i rozważania dotyczące dawkowania

Kwas alfa-liponowy jest ogólnie dobrze tolerowany w badanych dawkach. Doustne dawki do 1200 mg dziennie były bezpiecznie stosowane w badaniach klinicznych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na przykład, badanie nad zapaleniem nerwu wzrokowego podawało 1200 mg/dzień przez 6 tygodni z dobrą zgodnością i bez poważnych zdarzeń niepożądanych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie, badanie suplementu dla jaskry (łączącego ALA z innymi składnikami odżywczymi) nie zgłosiło żadnych skutków ubocznych związanych z leczeniem przez 6 miesięcy (www.sciencedirect.com). Typowe łagodne efekty ALA mogą obejmować dolegliwości żołądkowo-jelitowe lub wysypkę skórną, ale są one rzadkie.

Wyjątkową kwestią bezpieczeństwa jest ryzyko hipoglikemii. Poprawiając wchłanianie glukozy, ALA może obniżać poziom cukru we krwi. Rzadziej ALA był powiązany z autoimmunologicznym zespołem insulinowym (IAS) u osób podatnych. IAS to stan, w którym autoprzeciwciała wiążą insulinę, powodując fluktuującą hipoglikemię. W wielu opisach przypadków (głównie z Azji Wschodniej) opisano pacjentów, u których rozwinęła się ciężka hipoglikemia tygodnie po rozpoczęciu suplementacji ALA, z wysokimi mianami przeciwciał insulinowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ci pacjenci często posiadali allele HLA-DR4 i odzyskiwali zdrowie po zaprzestaniu stosowania ALA. Organy ds. zdrowia odnotowują tę rzadką, ale poważną reakcję: ALA może wywoływać autoimmunologiczną hipoglikemię insulinową u osób genetycznie predysponowanych (www.canada.ca). Dlatego pacjenci niektórych grup etnicznych (np. pochodzenia azjatyckiego) lub z rozpoznanymi chorobami autoimmunologicznymi powinni być ściśle monitorowani, jeśli przyjmują ALA. Pacjenci z cukrzycą w szczególności powinni zwracać uwagę na niski poziom cukru we krwi, zwłaszcza jeśli są na terapii hipoglikemizującej. Ogólnie, zdarzenia te są rzadkie, ale świadomość jest ważna.

Dawkowanie w kontekście klinicznym zazwyczaj mieści się w zakresie od 300 mg do 1200 mg dziennie. W neuropatii cukrzycowej, 600 mg/dzień jest powszechne i wydaje się skuteczne (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Badania eksplorowały dawki do 1800 mg/dzień, z pewnymi korzyściami zależnymi od dawki (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dla neuroprotekcji wielu badaczy preferuje 600–1200 mg/dzień doustnie. Enancjomer R-ALA (forma aktywna) jest dostępny w niektórych suplementach, ale większość badań klinicznych wykorzystuje racemiczny ALA. Ze względu na krótki okres półtrwania, niektórzy eksperci dzielą wyższe dawki (np. 600 mg dwa razy dziennie). Nie ma ustalonego optymalnego dawkowania dla jaskry, ale przez analogię do badań nad neuropatią i neuroprotekcją, 600–1200 mg dziennie wydaje się rozsądne, jeśli jest dobrze tolerowane (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Długoterminowe stosowanie powyżej kilku miesięcy nie zostało dobrze zbadane u pacjentów z jaskrą.

Podsumowując, profil bezpieczeństwa ALA jest korzystny. Jest on zatwierdzony w Europie do leczenia neuropatii cukrzycowej i był stosowany długoterminowo z minimalnymi problemami (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Poza rzadkimi przypadkami hipoglikemii, nie są znane żadne poważne toksyczności. Jak zawsze, pacjenci z chorobami nerek lub wątroby powinni zachować ostrożność i skonsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem terapii wysokodawkowymi przeciwutleniaczami.

Wnioski

Kwas alfa-liponowy to wieloaspektowy związek przeciwutleniający o obiecującym potencjale wsparcia neuronaczyniowego w jaskrze. Badania przedkliniczne wykazują, że ALA znacząco zmniejsza oksydacyjne uszkodzenia siatkówki, chroni komórki zwojowe siatkówki i poprawia transport neuronalny w modelach jaskry (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Przywraca również funkcję śródbłonka i sygnalizację tlenku azotu w modelach cukrzycowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), co sugeruje korzyści dla perfuzji nerwu wzrokowego. Synergia ALA z innymi przeciwutleniaczami (witaminy C/E, DHA) może dodatkowo wzmocnić jego działanie ochronne (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ponadto, udowodniona skuteczność ALA w neuropatii cukrzycowej i jego zaangażowanie w szlaki starzenia się (poprzez Nrf2 i glutation) wskazują na szerokie role neuroprotekcyjne (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Jednakże, dane kliniczne dotyczące pacjentów z jaskrą są skąpe. Ograniczone badania na ludziach, wykorzystujące suplementy zawierające ALA, donoszą o stabilnym stanie oka i dobrej tolerancji (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale nie ma jeszcze ostatecznych dowodów na spowolnienie utraty pola widzenia lub poprawę strukturalną. Biorąc pod uwagę jego doskonały profil bezpieczeństwa (poza rzadką hipoglikemią u osób predysponowanych) i teoretyczne uzasadnienie, ALA mógłby być rozważany jako terapia wspomagająca w jaskrze. Potrzebne są przyszłe randomizowane badania, aby określić, czy ALA faktycznie spowalnia postęp jaskry lub wzmacnia standardowe metody leczenia. Do tego czasu pacjenci i klinicyści powinni rozważyć potencjalne korzyści antyoksydacyjne ALA w stosunku do jego minimalnych zagrożeń, zwłaszcza u osób narażonych na hipoglikemię (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.canada.ca).