Kurkumīns un kurkuminoīdi glaukomas neiroprotekcijai

Glaukoma ir ar vecumu saistīta redzes nerva neiropātija, ko raksturo progresējošs tīklenes ganglija šūnu (TGŠ) zudums un redzes pasliktināšanās. Hronisks iekaisums un oksidatīvais stress ir centrālie faktori glaukomas radītajos bojājumos, kas liek domāt par pretiekaisuma antioksidantiem kā neiroprotektoriem. Kurkumīnam (galvenajam kurkuminoīdam no kurkumas) piemīt spēcīgas pretiekaisuma un antioksidanta īpašības. Tas inhibē NF-κB (pro-iekaisuma transkripcijas faktoru) un var aktivizēt Nrf2 (galveno antioksidantu regulatoru) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie pleiotropiskie efekti padara kurkumīnu par kandidātu redzes nerva aizsardzībai.

Acī mikroglijas (rezidentās imūnšūnas) aktivējoties pastiprina iekaisumu. Kurkumīns samazina mikrogliju pārmērīgu aktivāciju un citokīnu izdalīšanos. Glaukomas modeļos ar augstu spiedienu kurkumīns uzlaboja mikrogliju izdzīvošanu un samazināja oksidatīvos bojājumus (www.mdpi.com). Tīklenes deģenerācijas modelī (rd1 peles) kurkumīns nomāca mikrogliju aktivāciju un kemokīnu sekrēciju, samazinot apoptozes skarto fotoreceptoru skaitu un uzlabojot funkciju (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi, modulējot NF-κB, Nrf2 un mikrogliju ceļus, kurkumīns mīkstina neiroiekaisuma kaskādi redzes neiropātijās (iovs.arvojournals.org) (www.mdpi.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Mehānismi: NF-κB, Nrf2 un mikroglijas

NF-κB inhibīcija: Glaukomas izraisīta stresa modeļos (piemēram, oksidatīvi bojājumi trabekulārajā tīklā) kurkumīns ievērojami samazināja iekaisuma marķierus. Piemēram, kurkumīns (20 µM) gandrīz pilnībā novērsa H₂O₂ izraisītu NF-κB virzītu citokīnu IL-6, IL-1α, IL-8 un adhēzijas molekulas ELAM-1 pieaugumu trabekulārajās šūnās (iovs.arvojournals.org). Tas demonstrē kurkumīna spēju nomākt NF-κB mediētu iekaisumu acs šūnās. Citi pētījumi apstiprina, ka kurkumīns samazina pro-iekaisuma mediatorus (piemēram, TNF-α, IL-1β) dažādos nervu audos, bloķējot NF-κB (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Nrf2 aktivācija: Kurkumīns arī pastiprina antioksidantu reakciju. Trabekulārā tīkla oksidatīvā stresa modeļos kurkumīns aktivizēja Nrf2/Keap1 ceļu (www.mdpi.com), paaugstinot lejpusējo antioksidantu aizsardzību. Lai gan specifiski acs Nrf2 dati ir ierobežoti, kurkumīns ir labi pazīstams ar spēju paaugstināt Nrf2 un citoprotektīvo enzīmu līmeni CNS modeļos. Pavirzot līdzsvaru antioksidācijas virzienā, kurkumīns palīdz neitralizēt reaktīvās skābekļa sugas, kas veicina glaukomas bojājumus.

Mikrogliju modulācija: Mikrogliju mediēts iekaisums ir galvenā redzes neiropātijas iezīme. Kurkumīns nomierina mikroglijas, izmantojot vairākus mehānismus. In vitro apstākļos kurkumīns novērsa oksidatīvā stresa izraisītu BV-2 mikrogliju nāvi un samazināja kaspāzes-3 un citohroma c indukciju (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Žurku glaukomas modelī (hroniska intraokulārā hipertensija) kurkumīna ārstēšana saglabāja mikrogliju dzīvotspēju, liecinot, ka tas novērš glaukomas izraisītos oksidatīvos bojājumus tīklenes glijām (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In vivo kurkumīns mazināja mikrogliju aktivāciju un migrāciju deģenerējošā tīklenē: pētījums ar rd1 pelēm parādīja ievērojami mazāku ameboīdo (aktivēto) mikrogliju skaitu pēc kurkumīna ārstēšanas, ar vienlaicīgu kemokīnu un MMP-9 samazināšanos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (karger.com). Kopumā šie atklājumi norāda, ka kurkumīns nomāc gliju iekaisumu, stabilizējot tīklenes mikro vidi.

Neiroprotektīvie efekti redzes neiropātijas modeļos

Preklīniskie glaukomas un redzes nerva bojājumu modeļi demonstrē kurkumīna neiroprotekciju. Ex vivo redzes nerva pārgriešanas modelī acs āboli, inkubēti 24 stundas, uzrādīja ievērojamu TGŠ slāņa retināšanos un apoptozi. Kurkumīna iepriekšēja apstrāde novērsa šīs izmaiņas: apoptozes kaspāzes (kaspāze-3/9) un stresa kināzes (p-JNK, p-ERK) nepalielinājās, un TGŠ marķieri (BRN3A) saglabājās augstā līmenī (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi kurkumīns saglabāja TGŠ skaitu un tīklenes slāņa biezumu akūta bojājuma gadījumā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis aizsargājošais efekts, visticamāk, izriet no tā anti-apoptozes un antioksidanta signalizācijas (piemēram, kaspāzes/BAX līmeņu saglabāšanas un BCL-2 uzturēšanas) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Līdzīga neiroprotekcija tiek novērota citos modeļos. Piemēram, grauzēju pētījumos par hronisku intraokulāru hipertensiju (IOP paaugstināšanos) konstatēts, ka sistēmiska kurkumīna ārstēšana samazināja pro-apoptozes marķierus un paaugstināja BCL-2 līmeni tīklenē (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), liecinot, ka tas aizkavēja TGŠ nāvi. Netiešie dati arī to apstiprina: tiek ziņots, ka kurkumīns uzlabo TGŠ izdzīvošanu išēmiskā/reperfūzijas tīklenē un bloķē glutamāta eksitotoksiskos ceļus, kas imitē glaukomas bojājumus. Kopumā kurkumīna daudzmodālā darbība – oksidatīvā stresa, iekaisuma un šūnu nāves kaskāžu samazināšana – mazina TGŠ deģenerāciju glaukomas modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Klīniskie pētījumi ar uzlabotu biopieejamību

Sliktās šķīdības dēļ kurkumīnam ir ierobežota orālā biopieejamība. Ir izstrādātas vairākas formulas (fitosomas, nanodaļiņas, kurkumīna-fosfolipīdu kompleksi vai vienlaicīga ievadīšana ar absorbcijas pastiprinātājiem). Klīniskie pētījumi tīklenes slimību (diabētiskās retinopātijas/makulas tūskas) jomā sniedz ieskatu par iespējamajiem ieguvumiem un ierobežojumiem.

Nelielā randomizētā pētījumā (Garcea et al., 2012) diabēta pacienti saņēma Meriva® (lecitenizētu kurkumīnu) 200 mg divas reizes dienā 4 nedēļas, salīdzinot ar standarta aprūpi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kurkumīna grupā tika novērots būtisks tīklenes mikrocirkulācijas un tūskas uzlabojums: uzlabojās tīklenes asinsrites optiskā Doplera rādītāji, un tīklenes tūskas Steigerwalat skala uzlabojās kopā ar labāku redzes asumu. Kontroles grupā izmaiņas netika novērotas. Tas liecina, ka īstermiņa kurkumīna fitosoms var samazināt tīklenes šķidrumu un nedaudz uzlabot redzi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), lai gan pētījuma apjoms bija mazs (n≈38) un trūka maskētas kontroles.

Pilotpētījumā par hronisku diabētisko makulas tūsku (n=12 acis) 3 mēnešus tika dots Meriva® (Norflo® tablešu veidā) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Redzes asums uzlabojās 84% acu (vidējais redzes asuma pieaugums bija būtisks, p<0,01), un 92% uzrādīja samazinātu centrālo makulas biezumu OCT (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atklāto datu rezultāti liecina, ka kurkumīns ar augstu biopieejamību varētu stabilizēt vai uzlabot redzi un anatomiju makulas tūskas gadījumā. Tomēr, ja nav maskētas kontroles grupas, nevar izslēgt placebo efektu un spontānas svārstības.

Turpretim nesenā dubultakla, randomizētā kontrolētā pētījumā par neproliferatīvu diabētisko retinopātiju (60 pacienti) 12 nedēļas tika testēts kurkumīns (500 mg) ar piperīnu (5 mg) divas reizes dienā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Salīdzinot ar placebo, kurkumīns ievērojami uzlaboja sistēmiskos antioksidantu marķierus (kopējo antioksidantu kapacitāti, SOD) un samazināja lipīdu peroksidāciju (MDA) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr OCT un OCT-angiogrāfijas rādītāji (tīklenes biezums, asinsvadu blīvums) neuzrādīja būtiskas izmaiņas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (primārie rezultāti). Redzes asums un iekaisuma marķieri arī nemainījās. Tas liecina, ka, lai gan kurkumīns+piperīns var uzlabot antioksidantu aizsardzību, īstermiņa lietošana būtiski neizmainīja tīklenes struktūru vieglas diabētiskās retinopātijas gadījumā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citi klīniskie novērojumi: Akūtos acu stāvokļos (piemēram, neinfekciozā uveītiskā makulas tūska) kurkumīna piedeva ar augstu biopieejamību (BCM-95® komplekss) uzlaboja tūsku un redzi 1 gada laikā atklātā pētījumā. Tāpat jaunākais pilotpētījums par tīklenes atslāņošanos (PVR risks) pēcoperācijas periodā ievadīja kurkumīna-albumīna maisījumu un atklāja, ka tas ir drošs, taču bez skaidras efektivitātes maza parauga dēļ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kopumā dati par cilvēkiem ir reti un provizoriski. Jāatzīmē, ka nav ziņots par īpašiem klīniskiem pētījumiem ar glaukomas pacientiem. DR/DME pētījumi liecina par potenciālu labumu redzes rezultātiem, taču paraugu apjomi ir mazi, gala mērķi atšķiras, un daudzos trūkst placebo kontroles (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metodoloģiskie ierobežojumi (atklāti pētījumu plāni, īss ilgums, traucējošie faktori) neļauj izdarīt stingrus secinājumus. Lai apstiprinātu jebkādu funkcionālu ieguvumu, ir nepieciešami lieli, labi kontrolēti pētījumi glaukomas vai redzes neiropātijas modeļos.

Kurkumīns, "inflammaging" (iekaisuma novecošana) un mitohondriji

Novecošana un hronisks zemas pakāpes iekaisums (“iekaisuma novecošana” jeb “inflammaging”) veicina tādas slimības kā glaukoma. Kurkumīns iedarbojas uz ar novecošanu saistītajiem ceļiem: tas inhibē pro-senescence signālus un veicina mitohondriju veselību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Piemēram, gerontoloģiskie pētījumi liecina, ka kurkumīns modulē ilgmūžības faktorus — palielina sirtuīnu (SIRT1) un AMPK aktivitāti, vienlaikus inhibējot mTOR un NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šūnu mitohondriju disfunkcijas modeļos kurkumīns pagarināja rauga dzīves ilgumu, inhibējot TORC1 (mTOR ekvivalentu) un palielinot ATP ražošanu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tas arī regulēja mitohondriju elektronu ķēdes gēnus un uzlaboja šūnu enerģijas līmeni (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Veicinot mitohondriju bioģenēzi un antioksidantu aizsardzību, kurkumīns varētu pretoties ar vecumu un stresu saistītajai TGŠ deģenerācijai. Tādējādi kurkumīna pleiotropiskie efekti krustojas ar ilgmūžības bioloģiju, potenciāli mazinot glaukomas bojājumus, izmantojot pretniekošanu un uzlabotu šūnu enerģētiku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Absorbcija, biopieejamība un drošība

Kurkumīna klīniskā lietderība ir atkarīga no tā sastāva. Absorbcijas pastiprinātāji, piemēram, piperīns (no melnajiem pipariem), bieži tiek ievadīti kopā; piperīns var vairākkārt palielināt kurkumīna biopieejamību, inhibējot tā metabolismu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fitosomu kompleksi (piemēram, Meriva®) vai nanodaļiņas līdzīgi uzlabo seruma līmeni, pagarinot brīvā kurkumīna pieejamību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie sastāvi ir galvenais, lai sasniegtu terapeitisko audu līmeni acī.

Kopumā kurkumīns ir drošs uztura un uztura bagātinātāju devās. Pētījumos mēnešiem ilgi ir ievadītas devas līdz pat 8 gramiem dienā bez nopietna kaitējuma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Retos gadījumos lielas devas (>4 g/dienā) var izraisīt vieglus gremošanas traucējumus (nelabumu, caureju) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ir novērotas arī alerģiskas reakcijas un dzelteni izkārnījumi. Kurkumīns tiek plaši metabolizēts zarnās un aknās, veidojot glikuronīdus, kuriem var būt zemāka aktivitāte. Tādi sastāvi kā kurkumīna-galaktomannoīds vai liposomāls kurkumīns var vēl vairāk uzlabot tā līmeni asinīs, vienlaikus saglabājot panesamību.

Īpašas bažas rada antikoagulācija. Kurkumīnam ir vāja asinsretinoša iedarbība: tas pagarina protrombīna un aPTT laiku un samazina trombocītu agregāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lai gan tas teorētiski varētu būt labvēlīgs asinsvadu veselībai, tas palielina asiņošanas risku, ja to kombinē ar varfarīnu vai antitrombocītu līdzekļiem. Viens pētījums ziņoja par ~1,5 reizes lielāku varfarīna līmeni, vienlaicīgi ievadot kurkumīnu. Tādējādi pacientiem, kuri lieto antikoagulantus vai kuriem ir koagulopātija, kurkumīns jālieto piesardzīgi. Citas mijiedarbības (piemēram, ar anti-VEGF vai antibiotikām) ir mazāk precīzi definētas, taču tām ir nepieciešama uzraudzība. Jāatzīmē, ka kurkumīna sadalīšanās produkti (ferulskābe, vanilīns) arī var veicināt tā iedarbību.

Secinājums

Kurkumīnam un tā analogiem piemīt pārliecinoša pretiekaisuma un antioksidanta iedarbība, kas teorētiski varētu aizsargāt redzes nervu glaukomas gadījumā. Preklīniskie modeļi konsekventi rāda, ka kurkumīns saglabā TGŠ, nomāc NF-κB iekaisumu un gliju aktivāciju, kā arī uzlabo šūnu izdzīvošanas ceļus (iovs.arvojournals.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie efekti saskan ar tā lomu iekaisuma novecošanas (inflammaging) inhibēšanā un mitohondriju funkcijas stiprināšanā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr klīniskie pierādījumi joprojām ir jauni un ar nepietiekamu statistisko jaudu. Agrīnie pētījumi par tīklenes slimībām liecina, ka kurkumīns ar augstu biopieejamību var uzlabot redzes asumu un samazināt tūsku (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), taču daudzi no tiem ir atklāti vai mazi ar jauktiem rezultātiem. Līdz šim neviens stabils pētījums ar cilvēkiem nav pierādījis neiroprotektīvu ieguvumu tieši glaukomas gadījumā.

Lai gan kurkumīns kopumā ir drošs, ir svarīgi pievērst uzmanību devām, sastāvam un zāļu mijiedarbībai. Kopīga formulēšana ar piperīnu vai fosfolipīdiem var ievērojami uzlabot absorbciju un efektivitāti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lietotājiem jābrīdina par iespējamiem kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un asinsretinošo iedarbību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rezumējot, kurkumīns ir intriģējošs kandidāts neiroprotekcijas instrumentu klāstā. Tā lietošanai jābalstās uz notiekošajiem pētījumiem: ņemot vērā pašreizējos datus, tas drīzāk ir cerīgs papildlīdzeklis, nevis pierādīta terapija. Nākotnē ir nepieciešami labi izstrādāti pētījumi – īpaši ar glaukomas pacientiem –, lai apstiprinātu, vai kurkumīna daudzie molekulārie ieguvumi var pārvērsties saglabātā redzē.