Kurkuminas ir kurkuminoidai glaukomos neuroprotekcijai

Glaukoma yra su amžiumi susijusi optinė neuropatija, pasižyminti progresuojančiu tinklainės ganglijų ląstelių (TGL) praradimu ir regėjimo sutrikimu. Lėtinis uždegimas ir oksidacinis stresas yra esminiai veiksniai sukeliantys glaukomos žalą, todėl priešuždegiminiai antioksidantai siūlomi kaip neuroprotektoriai. Kurkuminas (pagrindinis kurkuminoidas iš ciberžolės) pasižymi stipriomis priešuždegiminėmis ir antioksidacinėmis savybėmis. Jis slopina NF-κB (pro-uždegiminį transkripcijos faktorių) ir gali aktyvuoti Nrf2 (pagrindinį antioksidacinio reguliavimo veiksmą) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) . Šis daugiakryptis poveikis daro kurkuminą tinkamu kandidatu regos nervo apsaugai.

Akyje mikroglijos (rezidentinės imuninės ląstelės) aktyvuotos sustiprina uždegimą. Kurkuminas slopina per didelį mikroglijos aktyvavimą ir citokinų išsiskyrimą. Aukšto slėgio glaukomos modeliuose kurkuminas pagerino mikroglijos išgyvenamumą ir sumažino oksidacinę žalą (www.mdpi.com). Tinklainės degeneracijos modelyje (rd1 pelėms) kurkuminas slopino mikroglijos aktyvaciją ir chemokinų sekreciją, mažindamas apoptozinių fotoreceptorių skaičių ir gerindamas funkciją (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, moduliuodamas NF-κB, Nrf2 ir mikroglijos kelius, kurkuminas slopina neuro-uždegiminę kaskadą optinėse neuropatijose (iovs.arvojournals.org) (www.mdpi.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Mechanizmai: NF-κB, Nrf2 ir Mikroglija

NF-κB slopinimas: Glaukomos sukelti streso modeliuose (pvz., oksidacinis pažeidimas trabekulinei tinklainei), kurkuminas žymiai sumažino uždegimo žymenis. Pavyzdžiui, kurkuminas (20 µM) beveik panaikino H₂O₂ sukeltą NF-κB aktyvuotų citokinų IL-6, IL-1α, IL-8 ir adhezijos molekulės ELAM-1 padidėjimą trabekulinėse ląstelėse (iovs.arvojournals.org). Tai rodo kurkumino gebėjimą slopinti NF-κB sukeliamą uždegimą akies ląstelėse. Kiti tyrimai patvirtina, kad kurkuminas sumažina pro-uždegiminius mediatorius (pvz., TNF-α, IL-1β) įvairiuose nerviniuose audiniuose blokuodamas NF-κB (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Nrf2 aktyvacija: Kurkuminas taip pat stiprina antioksidacinį atsaką. Oksidacinio streso modeliuose trabekulinėje tinklaineje kurkuminas aktyvavo Nrf2/Keap1 kelią (www.mdpi.com), padidindamas tolesnių antioksidacinių gynybos mechanizmų reguliavimą. Nors specifinių akies Nrf2 duomenų yra nedaug, kurkuminas yra gerai žinomas dėl gebėjimo didinti Nrf2 ir citoprotekcinių fermentų kiekį centrinės nervų sistemos modeliuose. Perstumdami pusiausvyrą antioksidacijos link, kurkuminas padeda neutralizuoti reaktyviąsias deguonies rūšis, kurios sukelia glaukomos žalą.

Mikroglijos moduliacija: Mikroglijos sukeltas uždegimas yra pagrindinis optinės neuropatijos bruožas. Kurkuminas ramina mikroglijas įvairiais mechanizmais. In vitro kurkuminas užkirto kelią oksidacinio streso sukeltai BV-2 mikroglijos mirčiai ir sumažino kaspazės-3 ir citochromo c indukciją (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Žiurkių glaukomos modelyje (lėtinė akių hipertenzija) kurkumino gydymas išsaugojo mikroglijos gyvybingumą, o tai rodo, kad jis neutralizuoja glaukomos sukeltą tinklainės glijos oksidacinę žalą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In vivo kurkuminas susilpnino mikroglijos aktyvaciją ir migraciją degeneruojančioje tinklainėje: rd1 pelių tyrimas parodė, kad po gydymo kurkuminu žymiai sumažėjo ameboidinių (aktyvuotų) mikroglijų, kartu sumažėjo chemokinų ir MMP-9 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (karger.com). Kartu šie atradimai rodo, kad kurkuminas slopina glijos uždegimą, stabilizuodamas tinklainės mikroaplinką.

Neuroprotekcinis poveikis optinės neuropatijos modeliuose

Ikiklinikiniai glaukomos ir regos nervo pažeidimo modeliai rodo kurkumino neuroprotekciją. Ex vivo regos nervo pjovimo modelyje, 24 valandas inkubuoti akies obuoliai parodė ryškų TGL sluoksnio suplonėjimą ir apoptozę. Išankstinis gydymas kurkuminu užkirto kelią šiems pokyčiams: apoptozinės kaspazės (Kaspazė-3/9) ir streso kinazės (p-JNK, p-ERK) nepadidėjo, o TGL žymenys (BRN3A) išliko aukšti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi kurkuminas išsaugojo TGL skaičių ir tinklainės sluoksnio storį esant ūminiam pažeidimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis apsauginis poveikis greičiausiai kyla dėl jo anti-apoptozinio, antioksidacinio signalizavimo (pvz., kaspazės/BAX lygių gelbėjimo ir BCL-2 palaikymo) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Panaši neuroprotekcija pastebima ir kituose modeliuose. Pavyzdžiui, graužikų tyrimai su lėtine akių hipertenzija (AKP padidėjimu) parodė, kad sisteminis gydymas kurkuminu sumažino pro-apoptozinių žymenų kiekį ir padidino BCL-2 kiekį tinklainėje (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), o tai rodo, kad jis užkirto kelią TGL mirčiai. Netiesioginiai duomenys taip pat patvirtina šią išvadą: pranešama, kad kurkuminas pagerina TGL išgyvenamumą išemijos/reperfuzijos tinklainėje ir blokuoja glutamato ekscitotoksinius kelius, kurie imituoja glaukomos pažeidimą. Apskritai, daugiakryptis kurkumino veikimas – oksidacinio streso, uždegimo ir ląstelių mirties kaskadų mažinimas – sulėtina TGL degeneraciją glaukomos modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Klinikiniai tyrimai su padidintu biologiniu prieinamumu

Dėl prasto tirpumo, kurkuminas turi ribotą geriamąjį biologinį prieinamumą. Buvo sukurta keletas formulių (fitosomų, nanodalelių, kurkumino-fosfolipidų kompleksų arba kartu su absorbcijos stiprikliais). Klinikiniai tyrimai, susiję su tinklainės sutrikimais (diabetine retinopatija/geltonosios dėmės edema), atskleidžia galimą naudą ir apribojimus.

Nedideliame atsitiktinių imčių tyrime (Garcea ir kt., 2012) diabetu sergantys pacientai 4 savaites du kartus per dieną vartojo Meriva® (lecintizuotą kurkuminą) po 200 mg, palyginti su standartine priežiūra (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kurkumino grupėje pastebėtas reikšmingas tinklainės mikrocirkuliacijos ir edemos pagerėjimas: optinis tinklainės srauto dopleris pagerėjo, o Steigerwalto tinklainės edemos skalė pagerėjo kartu su geresniu regėjimo aštrumu. Kontrolinėje grupėje pokyčių nebuvo. Tai rodo, kad trumpalaikis kurkumino fitosomas gali sumažinti tinklainės skysčių kiekį ir šiek tiek pagerinti regėjimą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), nors tyrimo imtis buvo nedidelė (n≈38) ir jame trūko aklosios kontrolės.

Pilotiniame lėtinės diabetinės geltonosios dėmės edemos tyrime (n=12 akių) Meriva® (Norflo® tablečių pavidalu) buvo skiriamas 3 mėnesius (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Regėjimo aštrumas pagerėjo 84% akių (vidutinis VA padidėjimas reikšmingas, p<0.01), o 92% parodė sumažėjusį centrinės geltonosios dėmės storį OCT tyrimu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atvirojo tyrimo rezultatai leidžia manyti, kad didelio biologinio prieinamumo kurkuminas galėtų stabilizuoti arba pagerinti regėjimą ir anatomiją esant geltonosios dėmės edemai. Tačiau, be aklosios kontrolės grupės, negalima atmesti placebo efekto ir spontaninių svyravimų.

Priešingai, naujausias dvigubai aklas, atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas, atliktas su neproliferacine diabetine retinopatija (60 pacientų), 12 savaičių du kartus per dieną tyrė kurkuminą (500 mg) su piperinu (5 mg) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Palyginti su placebu, kurkuminas žymiai pagerino sisteminius antioksidacinius žymenis (bendrą antioksidacinį pajėgumą, SOD) ir sumažino lipidų peroksidaciją (MDA) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau OCT ir OCT-angiografijos rodikliai (tinklainės storis, kraujagyslių tankis) reikšmingų pokyčių neparodė (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pirminiai rezultatai). Regėjimo aštrumas ir uždegimo žymenys taip pat nepakito. Tai rodo, kad nors kurkuminas + piperinas gali sustiprinti antioksidacinę gynybą, trumpalaikis vartojimas žymiai nepakeitė tinklainės struktūros esant lengvai diabetinei retinopatijai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kiti klinikiniai pastebėjimai: Esant ūmioms akių ligoms (pvz., neinfekcinė uveitinė geltonosios dėmės edema), didelio biologinio prieinamumo kurkumino papildas (BCM-95® kompleksas) pagerino edemą ir regėjimą per 1 metus atviroje studijoje. Taip pat, besiplečiantis pilotinis tyrimas dėl tinklainės atsiskyrimo (PVR rizika) po operacijos infuzavo kurkuminą-albuminą ir nustatė, kad jis yra saugus, tačiau be aiškaus veiksmingumo dėl mažo imties dydžio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apskritai, žmonių duomenys yra reti ir preliminarūs. Ypač, nėra pranešta apie jokį specialų klinikinį tyrimą su glaukomos pacientais. DR/DME tyrimai rodo galimą naudą regėjimo rezultatams, tačiau imties dydžiai yra maži, galutiniai rodikliai skiriasi, o daugelyje trūksta placebo kontrolės (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metodologiniai apribojimai (atvirojo tipo tyrimai, trumpa trukmė, kintamieji) neleidžia daryti tvirtų išvadų. Reikia didelių, gerai kontroliuojamų tyrimų su glaukoma ar optinės neuropatijos modeliais, kad būtų patvirtinta bet kokia funkcinė nauda.

Kurkuminas, uždegiminis senėjimas ir mitochondrijos

Senėjimas ir lėtinis žemo laipsnio uždegimas („uždegiminis senėjimas“) skatina tokias ligas kaip glaukoma. Kurkuminas veikia su senėjimu susijusius kelius: jis slopina pro-senėjimo signalus ir skatina mitochondrijų sveikatą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, gerontologiniai tyrimai rodo, kad kurkuminas moduliuoja ilgaamžiškumo veiksnius – didina sirtuinų (SIRT1) ir AMPK aktyvumą, tuo pačiu slopindamas mTOR ir NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ląstelių mitochondrijų disfunkcijos modeliuose kurkuminas prailgino mielių gyvenimo trukmę, slopindamas TORC1 (mTOR ekvivalentą) ir skatindamas ATP gamybą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jis taip pat padidino mitochondrijų elektronų grandinės genų ekspresiją ir sustiprino ląstelių energijos lygį (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Skatindamas mitochondrijų biogenezę ir antioksidacinę gynybą, kurkuminas gali neutralizuoti su amžiumi ir stresu susijusią TGL degeneraciją. Taigi, daugiakryptis kurkumino poveikis susikerta su ilgaamžiškumo biologija, galbūt palengvindamas glaukomos pažeidimą per uždegiminį senėjimą ir pagerintą ląstelių energetiką (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Absorbcija, biologinis prieinamumas ir saugumas

Kurkumino klinikinė nauda priklauso nuo jo formos. Dažnai kartu vartojami absorbcijos stiprikliai, tokie kaip piperinas (iš juodųjų pipirų); piperinas gali kelis kartus padidinti kurkumino biologinį prieinamumą, slopindamas jo metabolizmą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fitosomų kompleksai (pvz., Meriva®) arba nanodalelės panašiai padidina serume esančio kurkumino koncentraciją, prailgindami laisvo kurkumino prieinamumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šios formos yra pagrindinės siekiant terapinių audinių lygių akyje.

Apskritai, kurkuminas yra saugus vartojant mitybos ir papildų dozėmis. Tyrimų metu buvo skiriama iki 8 gramų per dieną mėnesius be rimtos žalos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Retais atvejais didelės dozės (>4 g/dieną) gali sukelti lengvą virškinimo trakto sutrikimą (pykinimą, viduriavimą) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taip pat buvo pastebėtos alerginės reakcijos ir geltonos išmatos. Kurkuminas intensyviai metabolizuojamas žarnyne ir kepenyse, gaminant gliukuronidus, kurie gali turėti mažesnį aktyvumą. Tokios formos kaip kurkumino-galaktomanosidas arba liposominės formos gali dar labiau pagerinti koncentraciją kraujyje, išlaikant toleranciją.

Ypatingą susirūpinimą kelia antikoaguliacija. Kurkuminas pasižymi lengvu kraują skystinančiu poveikiu: jis prailgina protrombino ir aPTT laiką bei sumažina trombocitų agregaciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nors teoriškai tai galėtų būti naudinga kraujagyslių sveikatai, vartojant kartu su varfarinu ar antitrombocitiniais vaistais, padidėja kraujavimo rizika. Vienas tyrimas parodė maždaug 1,5 karto didesnį varfarino kiekį, vartojant kurkuminą kartu. Todėl pacientai, vartojantys antikoaguliantus ar turintys koaguliopatiją, turėtų vartoti kurkuminą atsargiai. Kiti sąveikos atvejai (pvz., su anti-VEGF ar antibiotikais) yra mažiau apibrėžti, tačiau reikalauja stebėjimo. Reikėtų pažymėti, kad kurkumino skilimo produktai (ferulo rūgštis, vanilinas) taip pat gali prisidėti prie poveikio.

Išvada

Kurkuminas ir jo analogai pasižymi įtikinamomis priešuždegiminėmis ir antioksidacinėmis savybėmis, kurios teoriškai galėtų apsaugoti regos nervą nuo glaukomos. Ikiklinikiniai modeliai nuosekliai rodo, kad kurkuminas išsaugo TGL, slopina NF-κB sukeltą uždegimą ir glijos aktyvaciją bei stiprina ląstelių išgyvenimo kelius (iovs.arvojournals.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šis poveikis atitinka jo vaidmenį slopinant uždegiminį senėjimą ir stiprinant mitochondrijų funkciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau klinikiniai įrodymai dar tik atsiranda ir yra nepakankami. Ankstyvieji tinklainės ligų tyrimai rodo, kad didelio biologinio prieinamumo kurkuminas gali pagerinti regėjimo aštrumą ir sumažinti edemą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau daugelis jų yra atvirojo tipo arba nedideli, su nevienodais rezultatais. Iki šiol joks patikimas tyrimas su žmonėmis neparodė neuroprotekcinės naudos konkrečiai glaukomai.

Nors kurkuminas paprastai yra saugus, būtina atkreipti dėmesį į dozavimą, formą ir vaistų sąveiką. Kartu su piperinu ar fosfolipidais suformuluotas kurkuminas gali žymiai pagerinti absorbciją ir efektyvumą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vartotojai turėtų būti įspėti apie galimus virškinimo trakto sutrikimus ir kraują skystinančius efektus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apibendrinant, kurkuminas yra intriguojantis kandidatas neuroprotekcijos priemonių rinkinyje. Jo vartojimas turėtų būti grindžiamas vykdomais tyrimais: atsižvelgiant į dabartinius duomenis, jis lieka viltingu priedu, o ne įrodyta terapija. Ateityje gerai suprojektuoti tyrimai – ypač su glaukomos pacientais – reikalingi, kad būtų patvirtinta, ar daugybinė kurkumino molekulinė nauda gali virsti išsaugotu regėjimu.