Куркумін та куркуміноїди для нейропротекції при глаукомі

Глаукома — це вікова оптична нейропатія, що характеризується прогресуючою втратою гангліозних клітин сітківки (RGC) та погіршенням зору. Хронічне запалення та окислювальний стрес є основними факторами глаукоматозного пошкодження, що вказує на протизапальні антиоксиданти як на нейропротектори. Куркумін (основний куркуміноїд з куркуми) має потужні протизапальні та антиоксидантні властивості. Він інгібує NF-κB (прозапальний фактор транскрипції) і може активувати Nrf2 (основний регулятор антиоксидантів) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ці плейотропні ефекти роблять куркумін кандидатом для захисту зорового нерва.

В оці мікроглія (резидентні імунні клітини) посилює запалення при активації. Куркумін пригнічує надмірну активацію мікроглії та вивільнення цитокінів. У моделях глаукоми з високим тиском куркумін покращував виживання мікроглії та зменшував окислювальне пошкодження (www.mdpi.com). У моделі дегенерації сітківки (миші rd1) куркумін пригнічував активацію мікроглії та секрецію хемокінів, зменшуючи апоптичні фоторецептори та покращуючи функцію (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, модулюючи шляхи NF-κB, Nrf2 та мікроглії, куркумін пригнічує нейрозапальний каскад при оптичних нейропатіях (iovs.arvojournals.org) (www.mdpi.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Механізми: NF-κB, Nrf2 та мікроглія

Інгібування NF-κB: У моделях стресу, пов'язаного з глаукомою (наприклад, окислювальне пошкодження трабекулярної мережі), куркумін значно зменшував запальні маркери. Наприклад, куркумін (20 мкМ) майже повністю нівелював спричинене H₂O₂ зростання цитокінів, що активуються NF-κB, таких як IL-6, IL-1α, IL-8, та молекули адгезії ELAM-1 у трабекулярних клітинах (iovs.arvojournals.org). Це демонструє здатність куркуміну пригнічувати NF-κB-опосередковане запалення в очних клітинах. Інші дослідження підтверджують, що куркумін зменшує прозапальні медіатори (наприклад, TNF-α, IL-1β) у різних нервових тканинах шляхом блокування NF-κB (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Активація Nrf2: Куркумін також посилює антиоксидантну відповідь. У моделях окислювального стресу трабекулярної мережі куркумін активував шлях Nrf2/Keap1 (www.mdpi.com), підвищуючи регуляцію антиоксидантного захисту. Хоча конкретні очні дані щодо Nrf2 обмежені, куркумін добре відомий тим, що підвищує Nrf2 та цитопротекторні ферменти в моделях ЦНС. Спрямовуючи баланс до антиоксидації, куркумін допомагає нейтралізувати активні форми кисню, що спричиняють глаукоматозне пошкодження.

Модуляція мікроглії: Запалення, опосередковане мікроглією, є ключовою ознакою оптичної нейропатії. Куркумін заспокоює мікроглію за допомогою кількох механізмів. In vitro куркумін запобігав індукованій окислювальним стресом загибелі мікроглії BV-2 та зменшував індукцію каспази-3 та цитохрому с (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). У моделі глаукоми щурів (хронічна очна гіпертензія) лікування куркуміном зберігало життєздатність мікроглії, що свідчить про його протидію глаукоматозному окислювальному пошкодженню глії сітківки (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In vivo куркумін послаблював активацію та міграцію мікроглії в дегенеративній сітківці: дослідження на мишах rd1 показало значно меншу кількість амебоїдних (активованих) мікрогліальних клітин після лікування куркуміном, з одночасним зменшенням хемокінів та MMP-9 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (karger.com). Разом ці висновки вказують на те, що куркумін пригнічує гліальне запалення, стабілізуючи мікросередовище сітківки.

Нейропротекторні ефекти в моделях оптичної нейропатії

Доклінічні моделі глаукоми та ушкодження зорового нерва демонструють нейропротекторну дію куркуміну. У моделі ex vivo з перерізаним зоровим нервом, очні яблука, інкубовані протягом 24 годин, виявляли помітне стоншення шару RGC та апоптоз. Попереднє лікування куркуміном запобігло цим змінам: апоптичні каспази (Caspase-3/9) та стресові кінази (p-JNK, p-ERK) не підвищувалися, а маркери RGC (BRN3A) залишалися високими (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, куркумін зберіг кількість RGC та товщину шару сітківки при гострому пошкодженні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цей захисний ефект, ймовірно, випливає з його антиапоптичного, антиоксидантного сигналізування (наприклад, відновлення рівнів каспази/BAX та підтримка BCL-2) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Порівнянний нейропротекторний ефект спостерігається і в інших моделях. Наприклад, дослідження на гризунах з хронічною очною гіпертензією (підвищення ВОТ) показали, що системне лікування куркуміном знижувало проапоптичні маркери та підвищувало BCL-2 у сітківці (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), що свідчить про запобігання загибелі RGC. Непрямі дані також підтверджують це: повідомляється, що куркумін покращує виживання RGC у ішемізованій/реперфузованій сітківці та блокує глутаматні екситотоксичні шляхи, що імітують глаукоматозне пошкодження. Загалом, багатомодальна дія куркуміну – зменшення окислювального стресу, запалення та каскадів загибелі клітин – послаблює дегенерацію RGC у моделях глаукоми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Клінічні дослідження з покращеною біодоступністю

Через погану розчинність куркумін має обмежену біодоступність при пероральному застосуванні. Було розроблено кілька формуляцій (фітосоми, наночастинки, комплекси куркумін-фосфоліпід або спільне застосування з підсилювачами абсорбції). Клінічні випробування при захворюваннях сітківки (діабетична ретинопатія/макулярний набряк) проливають світло на можливі переваги та обмеження.

У невеликому рандомізованому дослідженні (Garcea et al., 2012) пацієнти з діабетом отримували Meriva® (лецитинізований куркумін) по 200 мг двічі на день протягом 4 тижнів порівняно зі стандартним доглядом (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Група куркуміну показала значне покращення мікроциркуляції сітківки та набряку: покращився оптичний доплер ретинального кровотоку, а також шкала набряку сітківки Штайгервальда покращилася разом із покращенням гостроти зору. У контрольній групі змін не відбулося. Це свідчить, що короткострокове застосування куркумінового фітосому може зменшити сітківковий набряк та помірно покращити зір (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), хоча розмір дослідження був невеликим (n≈38) і бракувало засліпленого контролю.

Пілотне дослідження хронічного діабетичного макулярного набряку (n=12 очей) застосовувало Meriva® (у вигляді таблеток Norflo®) протягом 3 місяців (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Гострота зору покращилася у 84% очей (середній приріст гостроти зору був значним, p<0.01), і у 92% спостерігалося зменшення центральної макулярної товщини за даними ОКТ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ці відкриті результати натякають, що куркумін з високою біодоступністю може стабілізувати або покращити зір та анатомію при макулярному набряку. Однак без засліпленої контрольної групи не можна виключити ефект плацебо та спонтанні коливання.

Натомість, нещодавнє подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження не проліферативної діабетичної ретинопатії (60 пацієнтів) тестувало куркумін (500 мг) з піперином (5 мг) двічі на день протягом 12 тижнів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Порівняно з плацебо, куркумін помітно покращив системні антиоксидантні маркери (загальна антиоксидантна здатність, SOD) та знизив перекисне окислення ліпідів (MDA) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Однак показники ОКТ та ОКТ-ангіографії (товщина сітківки, щільність судин) не показали значних змін (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (первинні кінцеві точки). Гострота зору та запальні маркери також не змінилися. Це свідчить про те, що, хоча куркумін + піперин можуть посилювати антиоксидантний захист, короткострокове використання не суттєво змінило структуру сітківки при легкій діабетичній ретинопатії (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Інші клінічні спостереження: При гострих очних станах (наприклад, неінфекційний увеїтний макулярний набряк) добавка куркуміну з високою біодоступністю (комплекс BCM-95®) покращувала набряк та зір протягом 1 року у відкритому дослідженні. Також, у пілотному дослідженні відшарування сітківки (ризик PVR) післяопераційно вводили куркумін-альбумін та виявили його безпечним, але без чіткої ефективності через малий розмір вибірки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Загалом, дані щодо людей є нечисленними та попередніми. Зокрема, жодного спеціалізованого клінічного дослідження на пацієнтах з глаукомою не повідомлялося. Дослідження DR/DME припускають потенційну користь для зорових результатів, але розміри вибірок малі, кінцеві точки різняться, і багатьом бракує плацебо-контролю (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Методологічні обмеження (відкриті дизайни, коротка тривалість, змішуючі фактори) унеможливлюють тверді висновки. Для підтвердження будь-якої функціональної користі необхідні великі, добре контрольовані випробування при глаукомі або моделях оптичної нейропатії.

Куркумін, інфламмаейджинг та мітохондрії

Старіння та хронічне низькоградусне запалення («інфламмаейджинг») є рушійною силою таких захворювань, як глаукома. Куркумін впливає на шляхи, пов'язані зі старінням: він інгібує про-старіючі сигнали та сприяє здоров'ю мітохондрій (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, геронтологічні дослідження показують, що куркумін модулює фактори довголіття — підвищуючи активність сиртуїнів (SIRT1) та AMPK, одночасно інгібуючи mTOR та NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У клітинних моделях мітохондріальної дисфункції куркумін подовжував тривалість життя дріжджів, інгібуючи TORC1 (еквівалент mTOR) та підвищуючи виробництво АТФ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Він також підвищував регуляцію генів мітохондріального електронного ланцюга та покращував клітинні рівні енергії (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Сприяючи мітохондріальному біогенезу та антиоксидантному захисту, куркумін може протидіяти віковій та стрес-індукованій дегенерації RGC. Таким чином, плейотропні ефекти куркуміну перетинаються з біологією довголіття, потенційно пом'якшуючи глаукоматозне пошкодження через антиінфламмаейджинг та покращену клітинну енергетику (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Всмоктування, біодоступність та безпека

Клінічна корисність куркуміну залежить від його формуляції. Підсилювачі всмоктування, такі як піперин (з чорного перцю), часто застосовуються разом; піперин може збільшити біодоступність куркуміну в кілька разів, інгібуючи його метаболізм (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Фітосомні комплекси (наприклад, Meriva®) або наночастинки аналогічно підвищують рівні в сироватці крові, подовжуючи доступність вільного куркуміну (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці формуляції є ключовими для досягнення терапевтичних рівнів у тканинах ока.

Загалом, куркумін є безпечним у дієтичних та додаткових дозах. Дослідження показали, що його застосовували до 8 грамів на день протягом місяців без серйозної шкоди (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Рідко високі дози (>4 г/день) можуть спричинити легкі шлунково-кишкові розлади (нудота, діарея) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Також спостерігалися алергічні реакції та жовтий стілець. Куркумін інтенсивно метаболізується в кишківнику та печінці, утворюючи глюкуроніди, які можуть мати нижчу активність. Формуляції, такі як куркумін-галактоманнозид або ліпосомальні, можуть додатково покращити рівень у крові, зберігаючи при цьому переносимість.

Особливу занепокоєність викликає антикоагуляція. Куркумін має помірні ефекти розрідження крові: він подовжує протромбіновий та АЧТЧ час та зменшує агрегацію тромбоцитів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хоча це теоретично може бути корисним для судинного здоров'я, це підвищує ризик кровотечі при поєднанні з варфарином або антитромбоцитарними препаратами. Одне дослідження повідомило про приблизно 1,5-кратне збільшення рівня варфарину при одночасному введенні куркуміну. Таким чином, пацієнти, які приймають антикоагулянти або мають коагулопатію, повинні застосовувати куркумін з обережністю. Інші взаємодії (наприклад, з анти-VEGF або антибіотиками) менш чітко визначені, але потребують моніторингу. Варто зазначити, що продукти розпаду куркуміну (ферулова кислота, ванілін) також можуть сприяти його ефектам.

Висновок

Куркумін та його аналоги мають переконливі протизапальні та антиоксидантні дії, які теоретично можуть захищати зоровий нерв при глаукомі. Доклінічні моделі послідовно показують, що куркумін зберігає RGC, пригнічує NF-κB-запалення та активацію глії, а також посилює шляхи виживання клітин (iovs.arvojournals.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ці ефекти узгоджуються з його роллю в інгібуванні інфламмаейджингу та посиленні функції мітохондрій (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Однак, клінічні дані все ще з'являються та є недостатніми. Ранні дослідження очних захворювань свідчать, що куркумін з високою біодоступністю може покращити гостроту зору та зменшити набряк (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), але багато з них є відкритими або невеликими з неоднозначними результатами. На сьогодні жодне надійне дослідження на людях не продемонструвало нейропротекторної користі конкретно при глаукомі.

Хоча куркумін загалом безпечний, важливо звертати увагу на дозування, формуляцію та взаємодію з ліками. Сумісне формулювання з піперином або фосфоліпідами може значно підвищити всмоктування та ефективність (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Користувачів слід попередити про можливі шлунково-кишкові розлади та ефекти розрідження крові (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Підсумовуючи, куркумін є інтригуючим кандидатом у наборі засобів нейропротекції. Його використання має керуватися поточними дослідженнями: з огляду на наявні дані, він залишається багатообіцяючим допоміжним засобом, а не доведеною терапією. Майбутні добре розроблені випробування – особливо на пацієнтах з глаукомою – необхідні для перевірки, чи можуть численні молекулярні переваги куркуміну перетворитися на збереження зору.