Kurkumin a kurkuminoidy pro neuroprotekci při glaukomu

Glaukom je věkem podmíněná optická neuropatie charakterizovaná progresivní ztrátou retinálních gangliových buněk (RGC) a zhoršením zraku. Chronický zánět a oxidační stres jsou ústředními faktory glaukomového poškození, což naznačuje protizánětlivé antioxidanty jako neuroprotektanty. Kurkumin (hlavní kurkuminoid z kurkumy) má silné protizánětlivé a antioxidační vlastnosti. Inhibuje NF-κB (prozánětlivý transkripční faktor) a může aktivovat Nrf2 (hlavní antioxidační regulátor) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto pleiotropní účinky činí z kurkuminu kandidáta na ochranu zrakového nervu.

V oku mikroglie (rezidentní imunitní buňky) zesilují zánět, když jsou aktivovány. Kurkumin tlumí nadměrnou aktivaci mikroglií a uvolňování cytokinů. V modelech glaukomu s vysokým tlakem kurkumin zlepšil přežití mikroglií a snížil oxidační poškození (www.mdpi.com). V modelu degenerace sítnice (myši rd1) kurkumin potlačil aktivaci mikroglií a sekreci chemokinů, čímž snížil počet apoptotických fotoreceptorů a zlepšil funkci (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Modulací drah NF-κB, Nrf2 a mikroglií tak kurkumin tlumí neurozánětlivou kaskádu u optických neuropatií (iovs.arvojournals.org) (www.mdpi.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Mechanismy: NF-κB, Nrf2 a mikroglie

Inhibice NF-κB: V modelech stresu souvisejícího s glaukomem (např. oxidační poškození trabekulární síťoviny) kurkumin dramaticky snížil zánětlivé markery. Například kurkumin (20 µM) téměř zcela odstranil zvýšení cytokinů IL-6, IL-1α, IL-8 a adhezní molekuly ELAM-1, vyvolané H₂O₂ a řízené NF-κB v trabekulárních buňkách (iovs.arvojournals.org). To dokazuje schopnost kurkuminu potlačovat zánět zprostředkovaný NF-κB v očních buňkách. Jiné studie potvrzují, že kurkumin snižuje prozánětlivé mediátory (např. TNF-α, IL-1β) v různých nervových tkáních blokádou NF-κB (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Aktivace Nrf2: Kurkumin také posiluje antioxidační odpověď. V modelech oxidačního stresu trabekulární síťoviny kurkumin aktivoval dráhu Nrf2/Keap1 (www.mdpi.com), čímž zvýšil navazující antioxidační obranné mechanismy. I když jsou specifické oční údaje o Nrf2 omezené, kurkumin je dobře známý tím, že zvyšuje Nrf2 a cytoprotektivní enzymy v modelech CNS. Nakloněním rovnováhy směrem k antioxidaci kurkumin pomáhá neutralizovat reaktivní formy kyslíku, které způsobují glaukomové poškození.

Modulace mikroglií: Zánět zprostředkovaný mikroglíemi je klíčovým rysem optické neuropatie. Kurkumin zklidňuje mikroglie mnoha mechanismy. In vitro kurkumin zabránil smrti mikroglií BV-2 vyvolané oxidačním stresem a snížil indukci kaspázy-3 a cytochromu c (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). V modelu glaukomu u potkanů (chronická oční hypertenze) léčba kurkuminem zachovala životaschopnost mikroglií, což naznačuje, že působí proti glaukomovému oxidačnímu poškození retinálních glií (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In vivo kurkumin tlumil aktivaci a migraci mikroglií v degenerující sítnici: studie na myších rd1 ukázala významně méně améboidních (aktivovaných) mikroglií po léčbě kurkuminem, se současným snížením chemokinů a MMP-9 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (karger.com). Souhrnně tato zjištění naznačují, že kurkumin potlačuje gliální zánět, čímž stabilizuje mikroprostředí sítnice.

Neuroprotektivní účinky v modelech optické neuropatie

Preklinické modely glaukomu a poškození zrakového nervu prokazují neuroprotekci kurkuminu. V ex vivo modelu s přeříznutým zrakovým nervem vykazovaly oční bulvy inkubované po dobu 24 hodin výrazné ztenčení vrstvy RGC a apoptózu. Předběžná léčba kurkuminem těmto změnám zabránila: apoptotické kaspázy (kaspáza-3/9) a stresové kinázy (p-JNK, p-ERK) se nezvýšily a markery RGC (BRN3A) zůstaly vysoké (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kurkumin tak zachoval počet RGC a tloušťku vrstvy sítnice při akutním poškození (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tento ochranný účinek pravděpodobně pramení z jeho antiapoptotické, antioxidační signalizace (např. záchrana hladin kaspázy/BAX a udržení BCL-2) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Srovnatelná neuroprotekce je pozorována i v jiných modelech. Například studie na hlodavcích s chronickou oční hypertenzí (zvýšení nitroočního tlaku) zjistily, že systémová léčba kurkuminem snížila expresi proapoptotických markerů a zvýšila expresi BCL-2 v sítnici (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), což naznačuje, že zabránil smrti RGC. Nepřímá data to rovněž podporují: kurkumin údajně zlepšuje přežití RGC v ischemické/reperfuzované sítnici a blokuje glutamátové excitotoxické dráhy, které napodobují glaukomové poškození. Celkově multimodální působení kurkuminu – snižování oxidačního stresu, zánětu a kaskád buněčné smrti – zmírňuje degeneraci RGC v modelech glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Klinické studie se zvýšenou biologickou dostupností

Kvůli špatné rozpustnosti má kurkumin omezenou orální biologickou dostupnost. Byly vyvinuty různé formulace (fytozomy, nanočástice, komplexy kurkumin–fosfolipid nebo souběžné podávání s látkami zvyšujícími absorpci). Klinické studie u sítnicových poruch (diabetická retinopatie/makulární edém) objasňují možné přínosy a omezení.

V malé randomizované studii (Garcea et al., 2012) dostávali diabetičtí pacienti Meriva® (lecitinizovaný kurkumin) 200 mg dvakrát denně po dobu 4 týdnů oproti standardní péči (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Skupina s kurkuminem vykazovala významné zlepšení mikrocirkulace sítnice a edému: optický Doppler průtoku sítnice se zlepšil a Steigerwaldova stupnice retinálního edému se zlepšila spolu s lepší zrakovou ostrostí. U kontrolních subjektů nedošlo k žádným změnám. To naznačuje, že krátkodobé podávání kurkuminového fytozomu může snížit tekutinu v sítnici a mírně zlepšit zrak (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), ačkoli velikost studie byla malá (n≈38) a chyběla zaslepená kontrola.

Pilotní studie chronického diabetického makulárního edému (n=12 očí) podávala Meriva® (ve formě tablet Norflo®) po dobu 3 měsíců (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Zraková ostrost se zlepšila u 84 % očí (střední zlepšení zrakové ostrosti bylo významné, p<0,01) a u 92 % se snížila centrální makulární tloušťka na OCT (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto otevřené výsledky naznačují, že kurkumin s vysokou biologickou dostupností by mohl stabilizovat nebo zlepšit zrak a anatomii u makulárního edému. Bez zaslepené kontrolní skupiny však nelze vyloučit placebo efekt a spontánní fluktuaci.

Naproti tomu nedávná dvojitě zaslepená RCT u neproliferativní diabetické retinopatie (60 pacientů) testovala kurkumin (500 mg) s piperinem (5 mg) dvakrát denně po dobu 12 týdnů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ve srovnání s placebem kurkumin výrazně zlepšil systémové antioxidační markery (celková antioxidační kapacita, SOD) a snížil peroxidaci lipidů (MDA) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Avšak metrika OCT a OCT-angiografie (tloušťka sítnice, vaskulární denzita) neukázala žádné významné změny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (primární výsledky). Zraková ostrost a markery zánětu se také nezměnily. To naznačuje, že zatímco kurkumin+piperin může posílit antioxidační obranu, krátkodobé užívání významně nezměnilo strukturu sítnice u mírné DR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Další klinická pozorování: U akutních očních stavů (např. neinfekční uveitický makulární edém) doplněk kurkuminu s vysokou biologickou dostupností (komplex BCM-95®) zlepšil edém a zrak po dobu 1 roku v otevřené studii. Také nová pilotní studie u odchlípení sítnice (riziko PVR) infundovala kurkumin–albumin pooperačně a zjistila, že je bezpečný, ale bez jasné účinnosti kvůli malému vzorku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Celkově jsou lidská data řídká a předběžná. Je důležité poznamenat, že nebyly hlášeny žádné dedikované klinické studie u pacientů s glaukomem. Studie DR/DME naznačují potenciální přínos pro zrakové výsledky, ale velikost vzorků je malá, cílové body se liší a mnoha chybí placebo kontroly (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metodologická omezení (otevřené designy, krátká doba trvání, matoucí faktory) brání pevným závěrům. Pro potvrzení jakéhokoli funkčního přínosu jsou zapotřebí velké, dobře kontrolované studie u modelů glaukomu nebo optické neuropatie.

Kurkumin, inflammaging a mitochondrie

Stárnutí a chronický zánět nízkého stupně („inflammaging“) jsou hnací silou nemocí, jako je glaukom. Kurkumin se zaměřuje na dráhy související se stárnutím: inhibuje pro-senescenční signály a podporuje mitochondriální zdraví (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Například gerontologické studie ukazují, že kurkumin moduluje faktory dlouhověkosti – zvyšuje aktivitu sirtuinů (SIRT1) a AMPK a zároveň inhibuje mTOR a NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V buněčných modelech mitochondriální dysfunkce kurkumin prodloužil životnost kvasinek inhibicí TORC1 (ekvivalentu mTOR) a posílením produkce ATP (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Také zvýšil expresi genů mitochondriálního elektronového řetězce a zvýšil energetické hladiny buněk (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Podporou mitochondriální biogeneze a antioxidační obrany může kurkumin působit proti degeneraci RGC související s věkem a stresem. Pleiotropní účinky kurkuminu se tak propojují s biologií dlouhověkosti, potenciálně zmírňují glaukomové poškození prostřednictvím anti-inflammagingu a zlepšené buněčné energetiky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Absorpce, biologická dostupnost a bezpečnost

Klinická užitečnost kurkuminu závisí na formulaci. Zesilovače absorpce, jako je piperin (z černého pepře), se často podávají souběžně; piperin může několikanásobně zvýšit biologickou dostupnost kurkuminu inhibicí jeho metabolismu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fytozomové komplexy (např. Meriva®) nebo nanočástice podobně zvyšují sérové hladiny, prodlužují dostupnost volného kurkuminu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto formulace jsou klíčové pro dosažení terapeutických tkáňových hladin v oku.

Obecně je kurkumin bezpečný v dietních a doplňkových dávkách. Studie podávaly až 8 gramů denně po dobu měsíců bez vážných vedlejších účinků (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zřídka mohou vysoké dávky (>4 g/den) způsobit mírné gastrointestinální potíže (nevolnost, průjem) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Byly zaznamenány také alergické reakce a žlutá stolice. Kurkumin je extenzivně metabolizován ve střevech a játrech, přičemž vznikají glukuronidy, které mohou mít nižší aktivitu. Formulace jako kurkumin–galaktomannosid nebo lipozomální formulace mohou dále zlepšit hladiny v krvi při zachování snášenlivosti.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat antikoagulaci. Kurkumin má mírné účinky na ředění krve: prodlužuje protrombinový a aPTT čas a snižuje agregaci destiček (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I když by to teoreticky mohlo prospívat vaskulárnímu zdraví, zvyšuje to riziko krvácení, pokud je kombinováno s warfarinem nebo protidestičkovými léky. Jedna studie uvádí přibližně 1,5násobné zvýšení hladin warfarinu při souběžném podávání kurkuminu. Proto by pacienti užívající antikoagulancia nebo s koagulopatií měli kurkumin užívat s opatrností. Jiné interakce (např. s anti-VEGF nebo antibiotiky) jsou méně definované, ale vyžadují monitorování. Je třeba poznamenat, že k účinkům mohou přispívat i produkty rozkladu kurkuminu (kyselina ferulová, vanilin).

Závěr

Kurkumin a jeho analogy mají přesvědčivé protizánětlivé a antioxidační účinky, které by teoreticky mohly chránit zrakový nerv u glaukomu. Preklinické modely důsledně ukazují, že kurkumin zachovává RGC, potlačuje zánět NF-κB a gliální aktivaci a posiluje dráhy přežití buněk (iovs.arvojournals.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto účinky jsou v souladu s jeho rolí v inhibici inflammagingu a posílení mitochondriální funkce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Klinické důkazy jsou však stále se objevující a nedostatečné. Rané studie sítnicových onemocnění naznačují, že kurkumin s vysokou biologickou dostupností by mohl zlepšit zrakovou ostrost a snížit edém (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), ale mnoho z nich je otevřených nebo malých se smíšenými výsledky. Doposud žádná robustní lidská studie neprokázala neuroprotektivní přínos konkrétně u glaukomu.

Zatímco kurkumin je obecně bezpečný, je nezbytná pozornost věnovaná dávkování, formulaci a lékovým interakcím. Společná formulace s piperinem nebo fosfolipidy může výrazně zlepšit absorpci a účinnost (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uživatelé by měli být upozorněni na možné gastrointestinální potíže a účinky na ředění krve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stručně řečeno, kurkumin představuje zajímavého kandidáta v arzenálu neuroprotektivních prostředků. Jeho užívání by se mělo řídit probíhajícím výzkumem: vzhledem k současným datům zůstává nadějným doplňkem spíše než osvědčenou terapií. Jsou zapotřebí budoucí dobře navržené studie – zejména u pacientů s glaukomem – k ověření, zda se mnohočetné molekulární přínosy kurkuminu mohou promítnout do zachovaného zraku.