Úvod

Glaukom je progresivní optická neuropatie charakterizovaná smrtí sítnicových gangliových buněk (RGC) a ztrátou zorného pole (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ačkoli snížení nitroočního tlaku (NOT) je základem léčby, mnoho pacientů ztrácí zrak i přes kontrolovaný NOT, což naznačuje, že k poškození přispívají další faktory (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mitochondriální dysfunkce a oxidační stres jsou stále více uznávány jako příčiny glaukomového poškození zrakového nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Koenzym Q10 (CoQ10) – lipofilní kofaktor mitochondriální oxidativní fosforylace – se objevuje jako kandidátní neuroprotektivum. CoQ10 přenáší elektrony mezi komplexy I/II a komplexem III v dýchacím řetězci a také vychytává reaktivní formy kyslíku (ROS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V tkáních s vysokou energetickou náročností a nízkou antioxidační rezervou, jako je sítnice a zrakový nerv, může CoQ10 podporovat buněčnou bioenergetiku a snižovat oxidační poškození. Tento článek přezkoumává mitochondriální a antioxidační role CoQ10 v oku, důkazy z animálních a klinických studií glaukomu (včetně interakcí s léky snižujícími NOT) a související systémové nálezy ve stárnutí a kardiometabolickém zdraví. Diskutujeme také o biologické dostupnosti CoQ10, bezpečnosti a mezerách v klinických důkazech pro koncové body glaukomu.

CoQ10 v mitochondriálním energetickém metabolismu

CoQ10 je endogenně syntetizován mitochondriemi a je nezbytný pro produkci adenosintrifosfátu (ATP). Ve vnitřní mitochondriální membráně ubichinon (CoQ10) přijímá elektrony z komplexu I a II a přenáší je na komplex III, čímž pohání čerpání protonů a syntézu ATP prostřednictvím oxidativní fosforylace (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Téměř každá buňka v těle obsahuje CoQ10, s obzvláště vysokými koncentracemi v tkáních s velkými mitochondriemi – jako je srdce, mozek a sítnice (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studie naznačují, že hladiny CoQ10 klesají s věkem nebo při narušené biosyntéze; tento pokles může omezit mitochondriální účinnost a zvýšit oxidační stres (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ve skutečnosti stárnutí, chronická onemocnění a některé léky (např. statiny) mohou snižovat hladiny CoQ10 v tkáních, což potenciálně přispívá k buněčné dysfunkci (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Perorální suplementace CoQ10 (300 mg/den nebo více) zvyšuje cirkulující a tkáňový CoQ10 a prokázala přínosy u poruch spojených s mitochondriální dysfunkcí (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

CoQ10 jako antioxidant v sítnici a zrakovém nervu

Kromě své role v dýchacím řetězci je CoQ10 silným antioxidantem. Ve své redukované formě (ubichinolu) přímo neutralizuje ROS a regeneruje další antioxidanty v membránách (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sítnice (zejména fotoreceptory a RGC) spotřebovává kyslík velmi vysokou rychlostí a je náchylná k oxidačnímu poškození. CoQ10 je hojně zastoupen v mitochondriích sítnice a experimentální studie ukazují, že může chránit sítnicové buňky před oxidačním poškozením. Například zásadní přehled poznamenal, že topický CoQ10 zastavil apoptózu RGC u krysích modelů glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně systémový CoQ10 u myšího glaukomu zachoval axony zrakového nervu inhibicí enzymů oxidačního stresu (snížením exprese SOD2 a HO-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto nálezy podporují koncept, že CoQ10 udržuje oxidativní fosforylaci a zároveň působí proti nadměrnému ROS v sítnicových tkáních a tkáních zrakového nervu. In vitro bylo prokázáno, že CoQ10 zabraňuje glutamátové excitotoxickému poškození neuronů – mechanismu relevantnímu pro glaukom – což může odrážet jeho mitochondriální podporu i jeho aktivitu vychytávající radikály (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Důležité je, že CoQ10 může modulovat gliální odpovědi: inhibuje stresem indukovanou aktivaci astrocytů v hlavě zrakového nervu a zachovává expresi mitochondriálních transkripčních faktorů (např. Tfam), čímž udržuje integritu DNA a membrány při ischemickém nebo hypertenzním stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Topické a perorální podání CoQ10

Topické formulace

Pro oční neuroprotekci byly formulovány topické oční kapky CoQ10 (často kombinované s vitaminem E pro zvýšení rozpustnosti). Studie na zvířatech potvrzují, že CoQ10 proniká do zadní části oka. Například pacienti, kteří před oční operací dostávali kapky CoQ10/vitamin E, měli detekovatelný CoQ10 ve sklivci, což demonstruje dodání do rohovky a sítnice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U hlodavčích modelů oční hypertenze oční kapky CoQ10 zachovaly RGC a vnitřní vrstvy sítnice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Topický CoQ10 (často s vitaminem E TPGS jako solubilizátorem) zjevně zmírňuje mitochondriální dysfunkci a oxidační stres v sítnicových buňkách u diabetických a glaukomových modelů. Podání očními kapkami zabraňuje systémovému ředění a cílí na sítnici, ale biologická dostupnost je stále omezena propustností rohovky a problémy s formulací. Komerční produkty (např. Coqun®, 0,5% CoQ10 s 0,5% vitaminem E) a experimentální nanonosiče byly vyvinuty pro zvýšení oční absorpce.

Perorální suplementace

Perorální doplňky CoQ10 (formy ubichinonu nebo ubichinolu) jsou široce používány pro systémovou mitochondriální podporu. Po požití se dietní CoQ10 začlení do chylomikronů a je transportován v krvi vázaný na lipoproteiny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hladiny v plazmě stoupají v závislosti na dávce, ačkoli s výraznou mezilidskou variabilitou (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ani forma ubichinonu, ani ubichinolu se neukázala být jasně superiorní pro absorpci u starších dospělých, což odráží fyziologický limit příjmu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Důležité je, že perorálně podávaný CoQ10 je vychytáván mnoha tkáněmi – včetně srdečních, svalových a nervových tkání – jak naznačují experimenty u chirurgických pacientů, a pravděpodobně prospívá i mitochondriím sítnice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vysoké dávky CoQ10 (až několik stovek mg denně) bezpečně zvyšují plazmatické koncentrace; v jednom přehledu bylo chronické dávkování 300 mg/den (≈5 mg/kg) spojeno s bezpečnostním faktorem přesahujícím 60x (www.ncbi.nlm.nih.gov). Denní perorální režimy CoQ10 (100–300 mg) tedy zvyšují systémový CoQ10 u stárnoucích pacientů a byly dobře tolerovány (www.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Důkazy z klinických a translačních studií

Zvířecí a buněčné modely

Preklinické modely glaukomu konzistentně prokázaly, že CoQ10 poskytuje neuroprotekci. U hypertenzních krysích očí topický CoQ10 (±vitamin E) snížil apoptózu RGC a oxidační stres sítnice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U myší DBA/2J (hereditární model glaukomu) dietní CoQ10 zachoval RGC a axony zrakového nervu, udržoval hladiny enzymu komplexu IV a snižoval reaktivní gliózu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Při ischemicko-reperfuzním poškození CoQ10 podporoval mitochondriální biogenezi a zabránil ztrátě mitochondriální DNA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). CoQ10 také zmírnil glutamátovou excitotoxicitu v kulturách sítnicových gangliových buněk a zabránil mitochondriálnímu poškození in vivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Souhrnně tyto translační studie naznačují, že CoQ10 udržuje energetický metabolismus RGC a inhibuje stresové signály za glaukomatózních podmínek.

Výsledky vizuálních funkcí

Lidská data, ač omezená, podporují funkční přínos CoQ10. V jedné randomizované kontrolované studii dostalo jedno oko pacientů s glaukomem kapky CoQ10+vitamin E (Coqun®) přidané ke standardní terapii NOT, zatímco druhé oko sloužilo jako kontrola (pouze léky na NOT) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Po 6–12 měsících vykazovaly oči léčené CoQ10 zlepšené elektrofyziologické odpovědi: amplitudy P100 zrakových evokovaných potenciálů (VEP) se zvýšily a implicitní časy se zkrátily, zatímco kontrolní oči se zhoršily (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně zorná pole byla stabilnější u očí léčených CoQ10. Po 12 měsících nedošlo ke zhoršení zorného pole u ~67% léčených očí, ve srovnání s pouhými 50% kontrol (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Optická koherenční tomografie ukázala menší pokles tloušťky vrstvy nervových vláken sítnice (RNFL) s CoQ10, ačkoli obě skupiny v průběhu času ztenčovaly (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto výsledky naznačují, že CoQ10 (s vitaminem E) může zlepšit funkci vnitřní sítnice a zpomalit ztrátu zraku při glaukomatózním stresu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Další pilotní studie u pseudoexfoliačního glaukomu uvádí, že topický CoQ10+vitamin E významně snížil vodní markery oxidačního stresu (snížené hladiny superoxiddismutázy) oproti neléčeným očím (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Parametry séra nebo perfuze nebyly přímo měřeny.) Ačkoli je klinických studií málo, tato lidská data se shodují s preklinickými nálezy: suplementace CoQ10 má měřitelné, prospěšné účinky na elektrofyziologické a zorné pole, když je přidána k režimům snižujícím NOT (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Oční perfuze a synergie léků na NOT

CoQ10 může také ovlivňovat oční průtok krve a systémové účinky léků na glaukom. U městnavého srdečního selhání CoQ10 zlepšuje srdeční výdej; analogicky by CoQ10 mohl zlepšit perfuzi hlavy zrakového nervu. V klinické studii perorální CoQ10 (90 mg/den po dobu 6 týdnů) zmírnil kardiovaskulární vedlejší účinky timololových očních kapek – hodnoty jako srdeční frekvence a srdeční index byly méně potlačeny – aniž by se snížil účinek timololu na snížení NOT (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). To naznačuje, že CoQ10 může zmírnit kontraindikace beta-blokátorů u pacientů s glaukomem s kardiálním rizikem (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Žádná dosavadní studie neprokázala přímé synergické zvýšení očního průtoku krve, ale vazoprotektivní vlastnosti CoQ10 (např. zvýšení dostupnosti oxidu dusnatého) tuto možnost naznačují.

Je třeba poznamenat, že v topické studii CoQ10 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) byly všechna oči také na standardních lécích (timolol/dorzolamid) a oči léčené CoQ10 dopadly lépe. CoQ10 se tedy jeví jako bezpečný pro kombinaci s látkami snižujícími tlak a může dokonce posílit jejich neuroprotektivní účinky. V jiných modelech CoQ10 zabránil ischemicko-reperfuznímu poškození, což dále podporuje vaskulární nebo metabolickou synergii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Celkově současné důkazy naznačují, že CoQ10 nezasahuje do kontroly NOT a může doplňovat konvenční terapii, zejména ochranou RGC před ischemickým nebo systémovým stresem (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

CoQ10 a systémové zdraví ve stárnutí

Širší pohled na CoQ10 podtrhuje jeho relevanci pro zdraví související s věkem a mitochondriální funkci. Mnoho studií spojuje nízké hladiny CoQ10 s kardiometabolickými chorobami: hladiny klesají s věkem, obezitou, cukrovkou a srdečním selháním, což koreluje se zvýšeným oxidačním stresem (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Randomizované studie naznačují, že suplementace CoQ10 (často 100–300 mg/den) může zlepšit symptomy srdečního selhání, snížit kardiovaskulární příhody a snížit krevní tlak a peroxidaci lipidů u pacientů s metabolickým syndromem (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Například jeden přehled poznamenal, že CoQ10 je „úzce spojen“ s kardiometabolickými poruchami a jeho užívání se jeví jako prospěšné u hypertenze, ischemické choroby srdeční a diabetu 2. typu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Také při neurodegenerativním stárnutí CoQ10 podporuje neuronální mitochondrie; studie jej zkoumaly u Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby s některými pozitivními signály (ačkoli výsledky se liší) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Důležitost CoQ10 ve fyziopatologii stárnutí naznačuje, že jeho oční přínosy by se mohly rozšířit i mimo glaukom. Zachováním mitochondriální funkce by CoQ10 mohl potenciálně snížit riziko dalších sítnicových onemocnění souvisejících s věkem. Navíc, jelikož mnoho pacientů s glaukomem je starších a často užívá statiny nebo jiné léky, které snižují CoQ10, suplementace může obecně podporovat jejich systémový a oční energetický metabolismus. Nálezy z kardiologie a gerontologie tedy posilují odůvodnění pro CoQ10 v očním zdraví a zároveň nám připomínají jeho bezpečnost a snášenlivost při dlouhodobém užívání (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Biologická dostupnost a farmakokinetika

Navzdory svému příslibu čelí suplementace CoQ10 výzvám v biologické dostupnosti. CoQ10 je extrémně lipofilní a má tendenci tvořit krystalické agregáty, což omezuje jeho rozpouštění a absorpci ve střevě. Po perorálním požití se v plazmě objeví pouze malá část dávky (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studie ukazují velkou mezilidskou variabilitu: téměř stejné dávky ubichinonu nebo ubichinolu vedly u starších dospělých k statisticky podobným krevním hladinám (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jinými slovy, střevní příjem CoQ10 se jeví jako saturovatelný a nezávislý na jeho podané formě (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pro oční podání musí topický CoQ10 obejít bariéry rohovky. Kombinace CoQ10 s deriváty vitaminu E nebo cyklodextriny zvyšuje rozpustnost; byly vyvinuty nové formulace (lipidové emulze, nanočástice, ve vodě rozpustné komplexy) pro zvýšení oční penetrace. Například formulace CoQ10 na bázi cyklodextrinu prokázala v jedné studii vyšší biologickou dostupnost než standardní kapsle ubichinonu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Po absorpci je CoQ10 transportován v krvi primárně v redukovaném (ubichinolovém) stavu vázaný na LDL a VLDL a je vychytáván do tkání prostřednictvím lipoproteinových receptorů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U lidí, i po dobré formulaci doplňku, jsou dosaženy pouze nanomolární plazmatické hladiny a nasycení tkání je diskutabilní. Důležité je, že jeden farmakokinetický přehled dospěl k závěru, že absorpce CoQ10 je vysoce variabilní a že „tělo je omezeno v tom, kolik CoQ10 dokáže v daném čase absorbovat,“ ať už jako ubichinon nebo ubichinol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinici by si měli uvědomit, že perorální CoQ10 může vyžadovat relativně vysoké denní dávky (100–300 mg nebo více) k dosažení terapeutických tkáňových hladin a že maximální plazmatické koncentrace dosahují plató. Pro oční studie to znamená, že standardní systémové dávky mohou mít pouze skromné sítnicové účinky; naopak, topické dávkování se musí potýkat s rychlým vylučováním z oka.

Bezpečnost a dávkování

CoQ10 je obecně velmi bezpečný. Rozsáhlé klinické přehledy uvádějí minimální nežádoucí účinky i při vysokých dávkách. V preklinické toxikologii byla hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL) pro ubichinol 300–600 mg/kg u krys (www.ncbi.nlm.nih.gov). U lidí se chronická suplementace až 300 mg/den (≈5 mg/kg) projevila bezpečnostním faktorem mezi 60x a 120x ve vztahu k datům ze zvířat (www.ncbi.nlm.nih.gov). Hlášené vedlejší účinky ve studiích jsou obvykle omezeny na mírné gastrointestinální symptomy nebo nespavost u několika pacientů. V dlouhodobých studiích nebyly CoQ10 přičteny žádné vážné toxicity. Důležité je, že vysoké dávky CoQ10 (minimálně 1200 mg/den) byly podávány ve vzácných případech (např. v studiích mitochondriálních onemocnění) bez závažných problémů (www.ncbi.nlm.nih.gov). CoQ10 nemá známé vážné lékové interakce, ačkoli jeho hladiny se mohou mírně zvýšit u pacientů užívajících warfarin nebo metabolizujících simvastatin (protože simvastatin soutěží o syntézu CoQ10).

Standardní suplementační režimy pro systémové použití se pohybují od 100 do 300 mg denně (www.ncbi.nlm.nih.gov). Pro výzkum glaukomu se perorální CoQ10 často podává na horní hranici tohoto rozmezí. Topické formulace obvykle dodávají několik miligramů na kapku (např. 0,5% roztok). Protože je CoQ10 rozpustný v tucích, užívání s jídlem a dostatečným množstvím tuku může zlepšit absorpci. Celkově bezpečnost není omezujícím faktorem pro CoQ10 pro oční použití. Spíše je výzvou prokázat jasnou závislost dávky a odezvy na účinnost u glaukomu; takové křivky dávky a odezvy zůstávají nedefinované. Žádná současná studie glaukomu systematicky neměnila dávku CoQ10, aby stanovila optimální terapeutické okno. Dokud nebudou provedeny větší studie, dávkování se bude řídit především precedentem (např. 100–200 mg perorálně denně nebo 0,5% topicky) a bude se řídit snášenlivostí.

Závěry

Experimentální a rané klinické důkazy naznačují, že CoQ10 – posílením mitochondriální produkce ATP a potlačením oxidačního stresu – může sloužit jako užitečný doplněk v léčbě glaukomu. V sítnici a zrakovém nervu CoQ10 podporuje přežití neuronů pod stresem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Topický CoQ10 (často s vitaminem E) prokázal neuroprotektivní účinky v zvířecích modelech a zlepšil elektrofyziologické a zorné pole v malých lidských studiích (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Systémově je CoQ10 dobře prostudován u stárnutí a kardiometabolických stavů a je známo, že je bezpečný v mírných dávkách (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto systémové nálezy posilují odůvodnění pro CoQ10 v oční neurodegeneraci a naznačují sdílené mechanismy napříč stárnoucími tkáněmi.

Zůstávají však důležité mezery. Omezení biologické dostupnosti znamenají, že dosažení terapeutických sítnicových koncentrací může vyžadovat optimalizované formulace nebo kombinované terapie. Žádná velká randomizovaná studie dosud neprokázala, že suplementace CoQ10 zpomaluje progresi glaukomu; jediná kontrolovaná oční studie k dnešnímu dni zahrnovala méně než 100 očí (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Je zapotřebí další práce k definování optimální dávky, doby trvání léčby a podskupin pacientů, kteří budou mít s největší pravděpodobností prospěch. Mezitím, vzhledem k jeho příznivému bezpečnostnímu profilu a věrohodnému mechanismu účinku, se jeví integrace CoQ10 (jako oční kapky nebo perorální doplněk) do komplexní péče o glaukom jako slibná. Budoucí výzkum objasní, zda CoQ10 dokáže převést svou mitochondriální podporu v měřitelná zlepšení zraku a oční perfuze u pacientů s glaukomem.