Вступ

Глаукома — це прогресуюча оптична нейропатія, що характеризується загибеллю гангліозних клітин сітківки (ГКС) та втратою поля зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хоча зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ) є основним методом лікування, багато пацієнтів продовжують втрачати зір, незважаючи на контрольований ВОТ, що свідчить про наявність додаткових факторів, які сприяють ушкодженню (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Мітохондріальна дисфункція та окислювальний стрес все частіше визнаються факторами ушкодження зорового нерва при глаукомі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Коензим Q10 (CoQ10) – ліпофільний кофактор мітохондріального окислювального фосфорилювання – виступає як потенційний нейропротектор. CoQ10 переносить електрони між комплексами I/II та комплексом III в ланцюгу транспорту електронів, а також нейтралізує активні форми кисню (АФК) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У тканинах з високою потребою в енергії та низьким антиоксидантним резервом, таких як сітківка та зоровий нерв, CoQ10 може підтримувати клітинну біоенергетику та зменшувати окислювальне пошкодження. Ця стаття розглядає мітохондріальні та антиоксидантні ролі CoQ10 в оці, дані досліджень глаукоми на тваринах і в клінічних умовах (включаючи взаємодію з препаратами, що знижують ВОТ), а також пов'язані системні висновки щодо старіння та кардіометаболічного здоров'я. Ми також обговорюємо біодоступність CoQ10, його безпеку та прогалини в клінічних даних щодо кінцевих точок при глаукомі.

CoQ10 у мітохондріальному енергетичному метаболізмі

CoQ10 синтезується ендогенно мітохондріями та є необхідним для виробництва аденозинтрифосфату (АТФ). У внутрішній мітохондріальній мембрані убіхінон (CoQ10) приймає електрони від комплексів I та II і передає їх комплексу III, забезпечуючи перекачування протонів та синтез АТФ шляхом окислювального фосфорилювання (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Майже кожна клітина організму містить CoQ10, причому особливо високі концентрації спостерігаються в тканинах з великими мітохондріями – таких як серце, мозок та сітківка (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідження показують, що рівні CoQ10 знижуються з віком або при порушенні біосинтезу; це зниження може обмежувати ефективність мітохондрій та збільшувати окислювальний стрес (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Насправді, старіння, хронічні захворювання та деякі ліки (наприклад, статини) можуть знижувати рівні CoQ10 у тканинах, потенційно сприяючи клітинній дисфункції (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Пероральний прийом CoQ10 (300 мг/день або більше) підвищує рівні CoQ10 у крові та тканинах і показав переваги при розладах, пов'язаних з мітохондріальною дисфункцією (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

CoQ10 як антиоксидант у сітківці та зоровому нерві

Окрім своєї ролі в ланцюгу транспорту електронів, CoQ10 є потужним антиоксидантом. У своїй відновленій формі (убіхінол) він безпосередньо нейтралізує АФК та регенерує інші антиоксиданти в мембранах (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Сітківка (особливо фоторецептори та ГКС) споживає кисень з дуже високою швидкістю та чутлива до окислювального пошкодження. CoQ10 рясно присутній у мітохондріях сітківки, і експериментальні дослідження показують, що він може захищати клітини сітківки від окислювального пошкодження. Наприклад, значний огляд зазначив, що місцевий CoQ10 зупиняв апоптоз ГКС у моделях глаукоми у щурів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Так само, системний CoQ10 при глаукомі у мишей зберігав аксони зорового нерва шляхом пригнічення ферментів окислювального стресу (зниження експресії SOD2 та HO-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці висновки підтверджують концепцію, що CoQ10 підтримує окислювальне фосфорилювання, одночасно протидіючи надмірному АФК у тканинах сітківки та зорового нерва. In vitro було показано, що CoQ10 запобігає глутаматній екситотоксичній травмі нейронів – механізму, що має значення для глаукоми – що може відображати як його мітохондріальну підтримку, так і його активність по поглинанню радикалів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важливо, що CoQ10 може модулювати гліальні реакції: він пригнічує стрес-індуковану активацію астроцитів у голівці зорового нерва та зберігає експресію мітохондріальних факторів транскрипції (наприклад, Tfam), таким чином підтримуючи цілісність ДНК та мембран в умовах ішемічного або гіпертензивного стресу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Місцева та пероральна доставка CoQ10

Місцеві формули

Місцеві очні краплі з CoQ10 були розроблені (часто в поєднанні з вітаміном Е для підвищення розчинності) для очної нейропротекції. Дослідження на тваринах підтверджують, що CoQ10 проникає в задній відділ ока. Наприклад, у пацієнтів, які отримували краплі CoQ10/вітамін Е перед операцією на оці, було виявлено CoQ10 у склоподібному тілі, що демонструє його доставку до рогівки та сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У моделях очної гіпертензії на гризунах очні краплі з CoQ10 зберігали ГКС та внутрішні шари сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Місцевий CoQ10 (часто з вітаміном Е TPGS як розчинником), схоже, пом'якшує мітохондріальну дисфункцію та окислювальний стрес у клітинах сітківки в моделях діабету та глаукоми. Доставка у формі очних крапель дозволяє уникнути системного розведення та спрямована на сітківку, але біодоступність все ще обмежена проникністю рогівки та проблемами з формулюванням. Були розроблені комерційні продукти (наприклад, Coqun®, 0.5% CoQ10 з 0.5% вітаміном Е) та експериментальні наноносії для підвищення очного поглинання.

Пероральний прийом

Пероральні добавки CoQ10 (у формі убіхінону або убіхінолу) широко використовуються для системної мітохондріальної підтримки. Після прийому всередину дієтичний CoQ10 включається в хіломікрони та транспортується в крові, зв'язаний з ліпопротеїнами (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Рівні в плазмі зростають дозозалежно, хоча і з помітною міжіндивідуальною варіабельністю (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ні убіхінонова, ні убіхінолова форма не виявилися явно кращими для абсорбції у літніх людей, що відображає фізіологічне обмеження поглинання (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важливо, що CoQ10, який приймається перорально, поглинається багатьма тканинами – включаючи серцеві, м'язові та нервові тканини – про що свідчать експерименти у хірургічних пацієнтів, і, ймовірно, також приносить користь мітохондріям сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Високі дози CoQ10 (до кількох сотень мг щодня) безпечно підвищують концентрації в плазмі; в одному огляді хронічне дозування 300 мг/день (≈5 мг/кг) було пов'язане з запасом безпеки більш ніж у 60 разів (www.ncbi.nlm.nih.gov). Таким чином, щоденні пероральні режими CoQ10 (100–300 мг) підвищують системний CoQ10 у пацієнтів похилого віку та добре переносяться (www.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Дані клінічних та трансляційних досліджень

Моделі на тваринах та клітинні моделі

Доклінічні моделі глаукоми послідовно показували, що CoQ10 забезпечує нейропротекцію. У очах щурів з гіпертензією місцевий CoQ10 (±вітамін Е) зменшував апоптоз ГКС та окислювальний стрес сітківки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У мишей DBA/2J (модель спадкової глаукоми) дієтичний CoQ10 зберігав ГКС та аксони зорового нерва, підтримував рівні ферментів комплексу IV та зменшував реактивний гліоз (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). При ішемічно-реперфузійному ушкодженні CoQ10 підтримував мітохондріальний біогенез та запобігав втраті мітохондріальної ДНК (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). CoQ10 також зменшував глутаматну екситотоксичність у культурах гангліозних клітин сітківки та запобігав мітохондріальному пошкодженню in vivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У сукупності ці трансляційні дослідження свідчать про те, що CoQ10 підтримує енергетичний метаболізм ГКС та пригнічує стресові сигнали в умовах глаукоми.

Результати візуальної функції

Людські дані, хоч і обмежені, підтверджують функціональну користь CoQ10. В одному рандомізованому контрольованому дослідженні одне око пацієнтів з глаукомою отримувало краплі CoQ10+вітамін Е (Coqun®) на додаток до стандартної терапії ВОТ, тоді як друге око слугувало контролем (лише препарати для ВОТ) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Через 6–12 місяців очі, що отримували CoQ10, показали покращені електрофізіологічні відповіді: амплітуди піків P100 зорових викликаних потенціалів (ЗВП) збільшилися, а латентні періоди зменшилися, тоді як стан контрольних очей погіршився (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогічно, поля зору були більш стабільними в очах, що отримували CoQ10. Через 12 місяців погіршення поля зору не спостерігалося приблизно у 67% лікованих очей, порівняно з лише 50% у контрольних (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Оптична когерентна томографія показала менше зниження товщини шару нервових волокон сітківки (ШНВС) при застосуванні CoQ10, хоча обидві групи з часом стоншувалися (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ці результати свідчать, що CoQ10 (з вітаміном Е) може покращувати функцію внутрішньої сітківки та сповільнювати втрату зору в умовах глаукомного стресу (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Інше пілотне дослідження при псевдоексфоліативній глаукомі повідомило, що місцевий CoQ10+вітамін Е значно знижував водні маркери окислювального стресу (зниження рівнів супероксиддисмутази) порівняно з неопрацьованими очима (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Параметри сироватки або перфузії безпосередньо не вимірювалися.) Хоча клінічних випробувань мало, ці дані на людях узгоджуються з доклінічними висновками: прийом CoQ10 має вимірні, сприятливі ефекти на електрофізіологічні та польові показники при додаванні до режимів зниження ВОТ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Очний кровотік та синергія ВОТ-препаратів

CoQ10 також може впливати на очний кровотік та системні ефекти ліків від глаукоми. При застійній серцевій недостатності CoQ10 покращує серцевий викид; аналогічно, CoQ10 може покращувати перфузію голівки зорового нерва. У клінічному дослідженні пероральний CoQ10 (90 мг/день протягом 6 тижнів) зменшив серцево-судинні побічні ефекти очних крапель тимололу – такі показники, як частота серцевих скорочень та ударний індекс, були менш пригнічені – не зменшуючи при цьому зниження ВОТ тимололом (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить про те, що CoQ10 може пом'якшувати протипоказання бета-блокаторів у пацієнтів з глаукомою, які мають серцеві ризики (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Жодне дослідження на сьогодні не показало прямого синергічного збільшення очного кровотоку, але вазопротекторні властивості CoQ10 (наприклад, підвищення доступності оксиду азоту) породжують таку можливість.

Варто зазначити, що в дослідженні місцевого CoQ10 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) усі очі також отримували стандартні препарати (тимолол/дорзоламід), і очі, що отримували CoQ10, показали кращі результати. Таким чином, CoQ10 здається безпечним для поєднання з препаратами, що знижують тиск, і може навіть посилювати їх нейропротекторні ефекти. В інших моделях CoQ10 запобігав ішемічно-реперфузійному пошкодженню, що додатково підтверджує судинну або метаболічну синергію (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Загалом, наявні дані свідчать, що CoQ10 не перешкоджає контролю ВОТ і може доповнювати звичайну терапію, особливо захищаючи ГКС від ішемічного або системного стресу (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

CoQ10 та системне здоров'я при старінні

Широкий погляд на CoQ10 підкреслює його актуальність для здоров'я, пов'язаного зі старінням, та функції мітохондрій. Багато досліджень пов'язують низький рівень CoQ10 з кардіометаболічними захворюваннями: рівні знижуються з віком, ожирінням, діабетом та серцевою недостатністю, корелюючи зі збільшеним окислювальним стресом (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Рандомізовані дослідження показують, що прийом CoQ10 (часто 100–300 мг/день) може покращувати симптоми серцевої недостатності, зменшувати серцево-судинні події та знижувати артеріальний тиск і перекисне окислення ліпідів у пацієнтів з метаболічним синдромом (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Наприклад, в одному огляді зазначалося, що CoQ10 “тісно пов'язаний” з кардіометаболічними розладами, і його застосування виявляється корисним при гіпертонії, ішемічній хворобі серця та цукровому діабеті 2 типу (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). При нейродегенеративному старінні CoQ10 також підтримує нейронні мітохондрії; дослідження вивчали його при хворобах Паркінсона та Альцгеймера з деякими позитивними сигналами (хоча результати різняться) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Важливість CoQ10 у фізіопатології старіння свідчить, що його очні переваги можуть виходити за межі глаукоми. Зберігаючи функцію мітохондрій, CoQ10 потенційно може зменшити інші вікові захворювання сітківки. Крім того, оскільки багато пацієнтів з глаукомою є людьми похилого віку і часто приймають статини або інші препарати, що виснажують CoQ10, добавки можуть загалом підтримувати їхній системний та очний енергетичний метаболізм. Таким чином, висновки кардіології та геронтології підтверджують обґрунтованість застосування CoQ10 для здоров'я очей, а також нагадують про його безпеку та переносимість при довготривалому застосуванні (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Біодоступність та фармакокінетика

Незважаючи на свою перспективність, прийом CoQ10 стикається з проблемами біодоступності. CoQ10 надзвичайно ліпофільний і схильний до утворення кристалічних агрегатів, що обмежує його розчинення та абсорбцію в кишечнику. Після перорального прийому лише невелика частина дози з'являється в плазмі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дослідження показують велику міжіндивідуальну варіабельність: майже рівні дози убіхінону або убіхінолу давали статистично подібні рівні в крові у літніх людей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, кишкове поглинання CoQ10, схоже, є насичуваним і незалежним від його введеної форми (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для очної доставки місцевий CoQ10 повинен обходити рогівкові бар'єри. Поєднання CoQ10 з похідними вітаміну Е або циклодекстринами підвищує розчинність; були розроблені нові формули (ліпідні емульсії, наночастинки, водорозчинні комплекси) для підвищення очного проникнення. Наприклад, в одному дослідженні циклодекстрин-базована формула CoQ10 показала вищу біодоступність, ніж стандартні капсули убіхінону (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Після абсорбції CoQ10 транспортується в крові переважно у відновленому (убіхінол) стані, зв'язаний з ЛПНЩ та ЛПДНЩ, і поглинається тканинами через ліпопротеїнові рецептори (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У людей, навіть після хорошого формулювання добавки, досягаються лише наномолярні рівні в плазмі, а насичення тканин залишається дискусійним. Важливо, що один фармакокінетичний огляд дійшов висновку, що абсорбція CoQ10 сильно варіюється і що “тіло обмежене в кількості CoQ10, яку воно може поглинути за один раз”, будь то убіхінон або убіхінол (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Клініцисти повинні визнати, що пероральний CoQ10 може вимагати відносно високих щоденних доз (100–300 мг або більше) для досягнення терапевтичних рівнів у тканинах, і що пікові концентрації в плазмі досягають плато. Для очних досліджень це означає, що стандартні системні дози можуть мати лише скромні ефекти на сітківку; навпаки, місцеве дозування має враховувати швидке виведення з ока.

Безпека та дозування

CoQ10, як правило, дуже безпечний. Великі клінічні огляди повідомляють про мінімальні побічні ефекти навіть при високих дозах. У доклінічній токсикології рівень відсутності спостережуваних побічних ефектів (NOAEL) для убіхінолу становив 300–600 мг/кг у щурів (www.ncbi.nlm.nih.gov). У людей хронічний прийом добавок до 300 мг/день (≈5 мг/кг) відповідав коефіцієнту безпеки від 60 до 120 разів відносно даних на тваринах (www.ncbi.nlm.nih.gov). Повідомлені побічні ефекти в дослідженнях зазвичай обмежуються легкими шлунково-кишковими симптомами або безсонням у кількох пацієнтів. У довгострокових дослідженнях не було зафіксовано серйозних токсичних ефектів, пов'язаних з CoQ10. Важливо, що високі дози CoQ10 (щонайменше 1200 мг/день) вводилися в рідкісних випадках (наприклад, у дослідженнях мітохондріальних захворювань) без серйозних проблем (www.ncbi.nlm.nih.gov). CoQ10 не має відомих серйозних лікарських взаємодій, хоча його рівні можуть дещо зростати у пацієнтів, які приймають варфарин або метаболізують симвастатин (оскільки симвастатин конкурує за синтез CoQ10).

Стандартні режими прийому добавок для системного використання коливаються від 100 до 300 мг на день (www.ncbi.nlm.nih.gov). Для досліджень глаукоми пероральний CoQ10 часто призначають у верхній межі цього діапазону. Місцеві формули зазвичай доставляють кілька міліграмів на краплю (наприклад, 0,5% розчин). Оскільки CoQ10 жиророзчинний, прийом його з їжею та достатньою кількістю жиру може покращити абсорбцію. Загалом, безпека не є обмежувальним фактором для очного використання CoQ10. Скоріше, виклик полягає в демонстрації чіткої залежності доза-відповідь для ефективності при глаукомі; такі криві доза-відповідь залишаються невизначеними. Жодне поточне дослідження глаукоми не змінювало систематично дозу CoQ10 для встановлення оптимального терапевтичного вікна. Доки не будуть проведені більші дослідження, дозування значною мірою ґрунтуватиметься на прецеденті (наприклад, 100–200 мг перорально щоденно або 0,5% місцево) та керуватиметься переносимістю.

Висновки

Експериментальні та ранні клінічні дані свідчать, що CoQ10 – шляхом посилення мітохондріального виробництва АТФ та придушення окислювального стресу – може слугувати корисним допоміжним засобом у лікуванні глаукоми. У сітківці та зоровому нерві CoQ10 підтримує виживання нейронів в умовах стресу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Місцевий CoQ10 (часто з вітаміном Е) показав нейропротекторні ефекти в моделях на тваринах та покращені електрофізіологічні показники та результати поля зору в невеликих дослідженнях на людях (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Системно CoQ10 добре вивчений при старінні та кардіометаболічних станах і відомий як безпечний у помірних дозах (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ці системні висновки посилюють обґрунтування застосування CoQ10 при очній нейродегенерації та свідчать про спільні механізми у старіючих тканинах.

Однак залишаються важливі прогалини. Обмеження біодоступності означають, що для досягнення терапевтичних концентрацій у сітківці можуть знадобитися оптимізовані формули або комбіновані терапії. Жодне велике рандомізоване дослідження ще не довело, що прийом CoQ10 уповільнює прогресування глаукоми; єдине контрольоване очне дослідження на сьогоднішній день охоплювало менше 100 очей (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Необхідна подальша робота для визначення оптимальної дози, тривалості лікування та підгруп пацієнтів, які з найбільшою ймовірністю отримають користь. Тим часом, враховуючи його сприятливий профіль безпеки та вірогідний механізм дії, інтеграція CoQ10 (у вигляді очних крапель або пероральної добавки) у комплексне лікування глаукоми виглядає багатообіцяючою. Майбутні дослідження уточнять, чи може CoQ10 перетворити свою мітохондріальну підтримку на вимірні покращення зору та очної перфузії для пацієнтів з глаукомою.