Введение

Глаукома — это прогрессирующая оптическая нейропатия, характеризующаяся гибелью ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и потерей поля зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Хотя снижение внутриглазного давления (ВГД) является основой лечения, многие пациенты продолжают терять зрение, несмотря на контролируемое ВГД, что указывает на дополнительные факторы, способствующие повреждению (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Митохондриальная дисфункция и окислительный стресс все чаще признаются важными факторами в повреждении зрительного нерва при глаукоме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Коэнзим Q10 (CoQ10) – липофильный кофактор митохондриального окислительного фосфорилирования – выступает в качестве потенциального нейропротектора. CoQ10 переносит электроны между комплексами I/II и комплексом III в цепи переноса электронов, а также связывает активные формы кислорода (АФК) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В тканях с высоким потреблением энергии и низким антиоксидантным резервом, таких как сетчатка и зрительный нерв, CoQ10 может поддерживать клеточную биоэнергетику и уменьшать окислительное повреждение. В этой статье рассматриваются митохондриальные и антиоксидантные роли CoQ10 в глазу, данные исследований глаукомы на животных и в клинической практике (включая взаимодействие с препаратами, снижающими ВГД), а также соответствующие системные данные о старении и кардиометаболическом здоровье. Мы также обсуждаем биодоступность, безопасность CoQ10 и пробелы в клинических доказательствах для конечных точек глаукомы.

CoQ10 в митохондриальном энергетическом метаболизме

CoQ10 синтезируется эндогенно митохондриями и необходим для производства аденозинтрифосфата (АТФ). Во внутренней митохондриальной мембране убихинон (CoQ10) принимает электроны от комплексов I и II и передает их комплексу III, стимулируя протонный насос и синтез АТФ посредством окислительного фосфорилирования (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Почти каждая клетка в организме содержит CoQ10, при этом особенно высокие концентрации наблюдаются в тканях с большим количеством митохондрий – таких как сердце, мозг и сетчатка (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Исследования показывают, что уровень CoQ10 снижается с возрастом или при нарушении биосинтеза; это снижение может ограничивать эффективность митохондрий и увеличивать окислительный стресс (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). На самом деле, старение, хронические заболевания и некоторые лекарства (например, статины) могут снижать уровень CoQ10 в тканях, потенциально способствуя клеточной дисфункции (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Пероральный прием CoQ10 (300 мг/день или более) повышает уровень CoQ10 в крови и тканях и показал преимущества при расстройствах, связанных с митохондриальной дисфункцией (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

CoQ10 как антиоксидант в сетчатке и зрительном нерве

Помимо своей роли в цепи переноса электронов, CoQ10 является мощным антиоксидантом. В своей восстановленной форме (убихинол) он напрямую нейтрализует АФК и регенерирует другие антиоксиданты в мембранах (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Сетчатка (особенно фоторецепторы и ГКС) потребляет кислород с очень высокой скоростью и подвержена окислительному повреждению. CoQ10 в изобилии содержится в митохондриях сетчатки, и экспериментальные исследования показывают, что он может защищать клетки сетчатки от окислительного повреждения. Например, в одном фундаментальном обзоре отмечалось, что местное применение CoQ10 останавливало апоптоз ГКС в моделях глаукомы у крыс (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, системное применение CoQ10 при глаукоме у мышей сохраняло аксоны зрительного нерва, ингибируя ферменты окислительного стресса (снижая экспрессию SOD2 и HO-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти данные подтверждают концепцию того, что CoQ10 поддерживает окислительное фосфорилирование, противодействуя избыточным АФК в тканях сетчатки и зрительного нерва. In vitro было показано, что CoQ10 предотвращает эксайтотоксическое повреждение нейронов глутаматом – механизм, имеющий отношение к глаукоме – что может отражать как его митохондриальную поддержку, так и его активность по связыванию радикалов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важно отметить, что CoQ10 может модулировать глиальные реакции: он ингибирует стресс-индуцированную активацию астроцитов в головке зрительного нерва и сохраняет экспрессию митохондриальных транскрипционных факторов (например, Tfam), тем самым поддерживая целостность ДНК и мембран в условиях ишемического или гипертензивного стресса (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Местное и пероральное применение CoQ10

Местные формы

Были разработаны глазные капли CoQ10 для местного применения (часто в сочетании с витамином E для повышения растворимости) для окулярной нейропротекции. Исследования на животных подтверждают, что CoQ10 проникает в задний отдел глаза. Например, у пациентов, получавших капли CoQ10/витамин E перед операцией на глазах, обнаруживался CoQ10 в стекловидном теле, что демонстрирует доставку в роговицу и сетчатку (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В моделях глазной гипертензии у грызунов глазные капли CoQ10 сохраняли ГКС и внутренние слои сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Местное применение CoQ10 (часто с витамином E TPGS в качестве солюбилизатора), по-видимому, смягчает митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс в клетках сетчатки в моделях диабета и глаукомы. Доставка в виде глазных капель позволяет избежать системного разведения и направлена непосредственно на сетчатку, но биодоступность все еще ограничена проницаемостью роговицы и проблемами формулировки. Коммерческие продукты (например, Coqun®, 0,5% CoQ10 с 0,5% витамина E) и экспериментальные наноносители были разработаны для улучшения окулярного поглощения.

Пероральный прием

Пероральные добавки CoQ10 (формы убихинона или убихинола) широко используются для системной митохондриальной поддержки. После приема внутрь диетический CoQ10 включается в хиломикроны и транспортируется в крови в связанном с липопротеинами виде (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Уровень в плазме возрастает дозозависимым образом, хотя и с заметной межиндивидуальной вариабельностью (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ни убихинон, ни убихинол не продемонстрировали явного превосходства в абсорбции у пожилых людей, что отражает физиологический предел поглощения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важно отметить, что перорально вводимый CoQ10 поглощается многими тканями – включая сердце, мышцы и нервные ткани – как показывают эксперименты на хирургических пациентах, и, предположительно, также приносит пользу митохондриям сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Высокие дозы CoQ10 (до нескольких сотен мг в день) безопасно повышают концентрации в плазме; в одном обзоре хронический прием 300 мг/день (≈5 мг/кг) был связан с запасом безопасности более чем в 60 раз (www.ncbi.nlm.nih.gov). Таким образом, ежедневные пероральные режимы CoQ10 (100–300 мг) повышают системный уровень CoQ10 у пожилых пациентов и хорошо переносятся (www.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Данные клинических и трансляционных исследований

Модели на животных и клеточные модели

Доклинические модели глаукомы постоянно демонстрировали, что CoQ10 оказывает нейропротекторное действие. В глазах гипертензивных крыс местное применение CoQ10 (±витамин E) снижало апоптоз ГКС и окислительный стресс сетчатки (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У мышей DBA/2J (наследственная модель глаукомы) диетический CoQ10 сохранял ГКС и аксоны зрительного нерва, поддерживал уровни фермента комплекса IV и уменьшал реактивный глиоз (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). При ишемически-реперфузионном повреждении CoQ10 поддерживал митохондриальный биогенез и предотвращал потерю митохондриальной ДНК (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). CoQ10 также ослаблял глутаматную эксайтотоксичность в культурах ганглиозных клеток сетчатки и предотвращал повреждение митохондрий in vivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В совокупности эти трансляционные исследования показывают, что CoQ10 поддерживает энергетический метаболизм ГКС и ингибирует сигналы стресса в условиях глаукомы.

Результаты зрительных функций

Данные на людях, хотя и ограниченные, подтверждают функциональную пользу CoQ10. В одном рандомизированном контролируемом исследовании один глаз пациентов с глаукомой получал капли CoQ10+витамин E (Coqun®) в дополнение к стандартной терапии ВГД, в то время как второй глаз служил контролем (только препараты для ВГД) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Через 6–12 месяцев в глазах, получавших CoQ10, наблюдалось улучшение электрофизиологических реакций: амплитуды P100 зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) увеличивались, а латентные периоды сокращались, в то время как в контрольных глазах наблюдалось ухудшение (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, поля зрения были более стабильными в глазах, получавших CoQ10. Через 12 месяцев ухудшения поля зрения не произошло примерно у 67% пролеченных глаз по сравнению с 50% в контрольной группе (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Оптическая когерентная томография показала меньшее снижение толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) при применении CoQ10, хотя в обеих группах со временем наблюдалось истончение (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Эти результаты позволяют предположить, что CoQ10 (с витамином E) может улучшать функцию внутренней сетчатки и замедлять потерю зрения в условиях глаукомного стресса (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Другое пилотное исследование при псевдоэксфолиативной глаукоме показало, что местное применение CoQ10+витамин E значительно снижало уровни маркеров окислительного стресса в водной среде (снижение уровня супероксиддисмутазы) по сравнению с нелечеными глазами (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Параметры сыворотки или перфузии не измерялись напрямую.) Хотя клинических исследований немного, эти данные на людях согласуются с доклиническими находками: добавки CoQ10 оказывают измеримые, благотворные эффекты на электрофизиологические и полевые результаты при добавлении к режимам снижения ВГД (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Окулярная перфузия и синергия препаратов для снижения ВГД

CoQ10 также может влиять на глазной кровоток и системные эффекты препаратов от глаукомы. При застойной сердечной недостаточности CoQ10 улучшает сердечный выброс; аналогично, CoQ10 может улучшать перфузию головки зрительного нерва. В клиническом исследовании пероральный прием CoQ10 (90 мг/день в течение 6 недель) ослаблял сердечно-сосудистые побочные эффекты глазных капель тимолола – такие показатели, как частота сердечных сокращений и ударный индекс, подавлялись меньше – не уменьшая при этом снижение ВГД, вызываемое тимололом (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Это позволяет предположить, что CoQ10 может смягчать противопоказания к бета-блокаторам у пациентов с глаукомой, имеющих сердечный риск (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). На сегодняшний день ни одно исследование не показало прямого синергетического увеличения глазного кровотока, но вазопротекторные свойства CoQ10 (например, повышение доступности оксида азота) поднимают эту возможность.

Примечательно, что в исследовании местного применения CoQ10 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) все глаза также получали стандартные препараты (тимолол/дорзоламид), и глаза, получавшие CoQ10, показали лучшие результаты. Таким образом, CoQ10, по-видимому, безопасно сочетается с препаратами, снижающими давление, и может даже усиливать их нейропротекторные эффекты. В других моделях CoQ10 предотвращал ишемически-реперфузионное повреждение, что дополнительно подтверждает сосудистую или метаболическую синергию (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В целом, текущие данные показывают, что CoQ10 не препятствует контролю ВГД и может дополнять традиционную терапию, особенно путем защиты ГКС от ишемического или системного стресса (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

CoQ10 и системное здоровье при старении

Более широкий взгляд на CoQ10 подчеркивает его актуальность для здоровья, связанного с возрастом, и функции митохондрий. Многие исследования связывают низкий уровень CoQ10 с кардиометаболическими заболеваниями: его уровень снижается с возрастом, ожирением, диабетом и сердечной недостаточностью, коррелируя с увеличением окислительного стресса (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Рандомизированные исследования показывают, что добавки CoQ10 (часто 100–300 мг/день) могут улучшать симптомы сердечной недостаточности, снижать частоту сердечно-сосудистых событий и снижать артериальное давление и перекисное окисление липидов у пациентов с метаболическим синдромом (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Например, в одном обзоре отмечалось, что CoQ10 «тесно связан» с кардиометаболическими расстройствами, и его применение, по-видимому, приносит пользу при гипертонии, ишемической болезни сердца и диабете 2 типа (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). При нейродегенеративном старении CoQ10 также поддерживает нейронные митохондрии; испытания исследовали его при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера с некоторыми положительными сигналами (хотя результаты варьируются) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Важность CoQ10 в возрастной патофизиологии предполагает, что его офтальмологические преимущества могут выходить за рамки глаукомы. Сохраняя функцию митохондрий, CoQ10 потенциально может уменьшить риск других возрастных заболеваний сетчатки. Кроме того, поскольку многие пациенты с глаукомой пожилого возраста и часто принимают статины или другие препараты, которые истощают CoQ10, добавки могут в целом поддерживать их системный и глазной энергетический метаболизм. Таким образом, данные кардиологии и геронтологии подкрепляют обоснование использования CoQ10 в офтальмологическом здоровье, а также напоминают нам о его безопасности и переносимости при длительном применении (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Биодоступность и фармакокинетика

Несмотря на свои перспективы, добавки CoQ10 сталкиваются с проблемами биодоступности. CoQ10 чрезвычайно липофилен и склонен образовывать кристаллические агрегаты, что ограничивает его растворение и абсорбцию в кишечнике. После перорального приема лишь малая часть дозы обнаруживается в плазме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Исследования показывают большую межиндивидуальную вариабельность: почти одинаковые дозы убихинона или убихинола приводили к статистически схожим уровням в крови у пожилых людей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, кишечное поглощение CoQ10, по-видимому, насыщаемо и не зависит от его введенной формы (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Для доставки в глаз местное применение CoQ10 должно обходить барьеры роговицы. Сочетание CoQ10 с производными витамина E или циклодекстринами увеличивает растворимость; для повышения глазного проникновения были разработаны новые формы (липидные эмульсии, наночастицы, водорастворимые комплексы). Например, одна формула CoQ10 на основе циклодекстрина показала более высокую биодоступность, чем стандартные капсулы убихинона в одном исследовании (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

После абсорбции CoQ10 транспортируется в крови преимущественно в восстановленном (убихинольном) состоянии, связанном с ЛПНП и ЛПОНП, и поглощается тканями через рецепторы липопротеинов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У людей даже после хорошей формулы добавки достигаются лишь наномолярные уровни в плазме, и насыщение тканей является предметом дискуссий. Важно отметить, что один фармакокинетический обзор пришел к выводу, что абсорбция CoQ10 сильно варьируется и что «организм ограничен в том, сколько CoQ10 он может поглотить в данный момент», будь то в форме убихинона или убихинола (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Клинические врачи должны понимать, что пероральный CoQ10 может требовать относительно высоких ежедневных доз (100–300 мг или более) для достижения терапевтических уровней в тканях, и что пиковые концентрации в плазме достигают плато. Для офтальмологических исследований это означает, что стандартные системные дозы могут иметь лишь скромные эффекты на сетчатку; и наоборот, местное дозирование должно учитывать быстрое выведение из глаза.

Безопасность и дозировка

CoQ10 в целом очень безопасен. Крупные клинические обзоры сообщают о минимальных побочных эффектах даже при высоких дозах. В доклинической токсикологии уровень, при котором не наблюдалось побочных эффектов (NOAEL) для убихинола, составлял 300–600 мг/кг у крыс (www.ncbi.nlm.nih.gov). У людей хронический прием до 300 мг/день (≈5 мг/кг) приводил к коэффициенту безопасности от 60 до 120 раз по сравнению с данными на животных (www.ncbi.nlm.nih.gov). Заявленные побочные эффекты в исследованиях обычно ограничиваются легкими желудочно-кишечными симптомами или бессонницей у нескольких пациентов. В долгосрочных исследованиях не было зарегистрировано серьезных токсических эффектов, приписываемых CoQ10. Важно отметить, что высокие дозы CoQ10 (не менее 1200 мг/день) вводились в редких случаях (например, в исследованиях митохондриальных заболеваний) без серьезных проблем (www.ncbi.nlm.nih.gov). CoQ10 не имеет известных серьезных лекарственных взаимодействий, хотя его уровни могут несколько повышаться у пациентов, принимающих варфарин или симвастатин (поскольку симвастатин конкурирует за синтез CoQ10).

Стандартные режимы дозирования для системного применения варьируются от 100 до 300 мг в день (www.ncbi.nlm.nih.gov). Для исследований глаукомы пероральный CoQ10 часто назначается в верхней части этого диапазона. Местные формы обычно доставляют несколько миллиграммов на каплю (например, 0,5% раствор). Поскольку CoQ10 жирорастворим, его прием с пищей, содержащей достаточное количество жира, может улучшить абсорбцию. В целом, безопасность не является ограничивающим фактором для местного применения CoQ10. Скорее, проблема заключается в демонстрации четкой зависимости доза-эффект для эффективности при глаукоме; такие кривые доза-эффект остаются неопределенными. На сегодняшний день ни одно текущее исследование глаукомы не варьировало систематически дозу CoQ10 для установления оптимального терапевтического окна. До тех пор, пока не будут проведены более крупные испытания, дозирование будет в значительной степени следовать прецедентам (например, 100–200 мг перорально ежедневно или 0,5% местно) и будет определяться переносимостью.

Выводы

Экспериментальные и ранние клинические данные свидетельствуют о том, что CoQ10 – за счет увеличения выработки АТФ в митохондриях и подавления окислительного стресса – может служить полезным дополнением в лечении глаукомы. В сетчатке и зрительном нерве CoQ10 поддерживает выживаемость нейронов в условиях стресса (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Местное применение CoQ10 (часто с витамином E) показало нейропротекторные эффекты в моделях на животных и улучшение электрофизиологических и полевых результатов в небольших исследованиях на людях (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Системно CoQ10 хорошо изучен при старении и кардиометаболических состояниях и, как известно, безопасен в умеренных дозах (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Эти системные данные укрепляют обоснование использования CoQ10 при окулярной нейродегенерации и предполагают общие механизмы во всех стареющих тканях.

Однако остаются важные пробелы. Ограничения биодоступности означают, что для достижения терапевтических концентраций в сетчатке может потребоваться оптимизированные формулы или комбинированная терапия. Ни одно крупное рандомизированное исследование еще не доказало, что добавки CoQ10 замедляют прогрессирование глаукомы; единственное контролируемое окулярное исследование на сегодняшний день включало менее 100 глаз (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Необходима дальнейшая работа для определения оптимальной дозы, продолжительности лечения и подгрупп пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу. Между тем, учитывая его благоприятный профиль безопасности и правдоподобный механизм действия, интеграция CoQ10 (в виде глазных капель или пероральных добавок) в комплексное лечение глаукомы представляется многообещающей. Будущие исследования прояснят, сможет ли CoQ10 преобразовать свою митохондриальную поддержку в измеримые улучшения зрения и окулярной перфузии у пациентов с глаукомой.