引言

视网膜神经节细胞（RGCs）是将视觉信号从眼睛发送到大脑的神经元。它们依赖于高能量代谢，因为它们必须在长距离上维持电信号。在青光眼和相关的视神经病变中，眼内压（IOP）升高或血流不畅会通过限制氧气和营养物质来对RGCs造成压力。新出现的证据表明，RGCs在压力诱导的应激下会遭受早期能量衰竭——它们的ATP水平在任何可见的细胞损失之前就会下降（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。因此，能够提升细胞能量的疗法可能保护RGCs免于退化。其中一个候选物质是肌酸，一种细胞用于缓冲能量的化合物。本文回顾了肌酸及其高能形式磷酸肌酸（PCr）如何在应激下支持RGCs，以及这对于青光眼和衰老可能意味着什么。

肌酸-磷酸肌酸能量缓冲系统

肌酸是一种天然分子，由肝脏、肾脏和胰腺（从精氨酸、甘氨酸、蛋氨酸）产生，主要储存在肌肉（约95%）以及大脑和其他组织中（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） （pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在细胞内部，肌酸通过酶肌酸激酶（CK）在肌酸和磷酸肌酸（PCr）之间来回转化。这个PCr-肌酸系统充当能量缓冲器：当ATP快速消耗时（例如在肌肉收缩或神经元信号传导期间），PCr将其磷酸基团捐赠给二磷酸腺苷（ADP），以重新形成ATP。简而言之，PCr再生ATP的速度远比线粒体单独进行要快得多（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

实际操作中，在几秒钟的剧烈活动中，静息细胞的ATP会被耗尽，但CK系统会介入，将PCr转化回ATP以保持能量水平稳定（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。活动爆发后，多余的ATP可以再次将肌酸充能回PCr，以备下一个循环。这种可逆循环使得肌酸/PCr成为能量的“备用储备”，这对于能量需求高且快速的细胞尤为重要（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） （pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

重要的是，这个系统不仅存在于肌肉中，也存在于神经细胞中。神经元（包括RGCs）表达CK同工酶，使其能够利用肌酸。事实上，视网膜神经元主要表达线粒体CK，而视网膜胶质细胞则使用胞质CKs（docslib.org）。通过在细胞中储存PCr池，视网膜等组织可以在需要时获得即时ATP供应。

肌酸在视网膜和视神经中的作用

肌酸在RGC代谢中的作用

在视网膜中，RGCs具有非常高的能量需求。即使是短暂的冲动也需要大量的ATP来维持离子泵和信号传导。当IOP升高或血流量下降时，RGCs可能会缺血，这意味着氧气和营养物质无法满足需求。在这种情况下，PCr储备至关重要。研究指出，当视神经血流量不足时（如青光眼可能发生的情况），组织依赖PCr来防止ATP水平崩溃（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。换句话说，磷酸肌酸充当了一个局部能量“电池”，RGCs可以在应激期间利用它（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

其他神经的实验工作也支持这一点：在诱导缺血前添加肌酸可以保护大脑轴突并防止ATP耗尽（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这些发现表明，RGCs在IOP诱导的应激下可能同样受益于额外的肌酸。其理念是，如果RGCs能够通过CK-PCr系统更好地维持ATP，它们可能能够抵抗损伤和死亡。

肌酸与视网膜神经元的实验室研究

几项研究测试了肌酸对视网膜神经元的影响。在大鼠视网膜细胞培养中，向培养基中添加肌酸可以保护神经元（包括RGCs）免受代谢毒素或谷氨酸兴奋性毒性引起的死亡（docslib.org）。在这些体外实验中，肌酸显著减少了由能量毒物（如叠氮化钠）或NMDA（谷氨酸激动剂）引起的细胞损失（docslib.org）。阻断CK消除了这种保护作用，证实了该作用是通过肌酸能量缓冲器实现的（docslib.org）。这些结果表明，当视网膜神经元的能量生产受到故意损害时，肌酸可以直接支持它们。

然而，将其转化到完整的眼睛中一直具有挑战性。在视网膜损伤的活体大鼠模型中（无论是NMDA兴奋性毒性还是短暂的高IOP缺血），给予动物口服肌酸确实提高了视网膜肌酸水平，但并未显著改善RGC的存活率（docslib.org）。换句话说，尽管肌酸在体内进入了视网膜，但在这些研究中它未能将RGCs从急性损伤中拯救出来（docslib.org）。造成这种差异的原因尚不完全清楚；可能涉及给药方式、时机或损伤严重程度的差异。

总的来说，实验室数据表明，虽然肌酸在受控条件下可以保护视网膜神经元，但其在全动物青光眼模型中的益处尚未得到证实。这一差距突显了需要在眼组织中对肌酸的剂量、制剂（以跨越屏障或停留更长时间）和时机进行更多研究。

其他神经退行性疾病模型洞见

肌酸的潜力超越了眼睛。它在其他以能量衰竭为特征的神经系统疾病中得到了广泛研究。例如，肌酸在中风和脑缺氧模型中表现出广泛的神经保护作用（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。临床兴趣已涵盖帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病，甚至精神疾病（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） （pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在帕金森病动物模型中（伴有毒素诱导的线粒体功能障碍），膳食肌酸在早期研究中改善了神经元的存活。在人类中，鉴于肌酸的抗氧化和ATP缓冲特性，它已在帕金森病和记忆障碍的临床试验中进行测试（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

虽然这些领域与眼科独立，但它们有一个关键的共同概念：能量平衡失调的神经元往往会死亡。如果肌酸能在一个系统中减缓神经退行性病变，它可能在另一个系统中也有帮助。因此，来自大脑和脊髓研究的经验支持探索肌酸用于视网膜。事实上，烟酰胺（维生素B3）间接提升细胞能量，已被证明可以在青光眼模型中保护RGCs（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）——这暗示代谢支持可以帮助RGCs。肌酸是这类中的一个合理候选物质。

全身衰老和功能益处

除了眼睛，肌酸对衰老的肌肉和大脑功能也有已知益处。在老年人中，肌酸补充剂（通常与运动结合）可以改善肌肉量、力量和骨骼健康（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。对老年人群的荟萃分析显示，肌酸加抗阻训练显著增加了瘦体重和肌肉量，与单独训练相比效果更佳（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这可以转化为老年人更好的身体功能和独立性。

在认知方面，有积极迹象表明肌酸可能有所帮助。衰老与大脑肌酸水平的自然下降有关，试验发现服用肌酸的老年人在记忆或智力测试中表现有时会更好。一项综述指出，肌酸“可以增强老年受试者的认知能力”，尽管其机制尚未完全理解（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。安全性和有效性数据显示肌酸能穿过血脑屏障，因此它既能提高大脑PCr水平也能提高肌肉PCr水平（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） （pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这使得研究人员提出将肌酸作为轻度认知障碍或早期痴呆的辅助疗法，尽管仍需要大型试验。

总之，肌酸不仅仅适用于运动员——它正日益被视为衰老组织的一种通用能量增强剂。它在维持肌肉和可能的大脑功能方面的良好记录支持了这样一个观点：“如果它在那里有效，也许它也会帮助受压的视神经。”

安全考量：肾脏和体液影响

肌酸被广泛使用，在推荐剂量下通常是安全的（通常是一周的负荷期约20克/天，随后是3-5克/天的维持期）。其安全性已被仔细研究。许多研究中观察到的主要效果是体重略有增加，通常只有几公斤，这是由于肌肉中的水分潴留（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。在健康人群中，没有持续出现严重的有害副作用。

一项涵盖400多名受试者的大型荟萃分析报告称，除了体重增加外，肌酸使用者与对照组在水合作用或肾脏体积方面没有差异（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。事实上，增加的细胞内水分似乎停留在肌肉细胞内，而不会显著改变血压或血浆量（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） （pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。因此，尽管运动员推测会发生痉挛或脱水，但对照数据显示肌酸只是将更多的水分吸入细胞——这是通过正常水合作用和监测可以管理的。

最常见的担忧是肾功能。肌酸分解产生肌酐，这是一种正常废物。使用肌酸后，血液肌酐水平确实会略微升高，这在标准实验室测试中可能模拟肾功能受损。然而，最新证据表明这是一种良性的实验室变化，而非实际损害。2025年的一项系统性综述发现，肌酸补充剂导致血清肌酐非常小幅且短暂的升高，但对肾小球滤过率（GFR）没有影响（bmcnephrol.biomedcentral.com） （bmcnephrol.biomedcentral.com）。简而言之，肌酸使用者在实验室测试中肌酐数值更高（因为周转率更高），但他们的肾脏过滤功能与非使用者一样好。结论是：在健康成人中负责任地使用肌酸，不会损害肾功能（bmcnephrol.biomedcentral.com） （bmcnephrol.biomedcentral.com）。当然，有既往肾病的人在使用任何补充剂之前都应咨询医生。

体液平衡是另一个考量。如前所述，肌酸倾向于增加全身水分——主要在细胞内部。早期研究表明，一周的肌酸负荷期显著增加了全身水分（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这通常没有危险；它只是让肌肉感觉更饱满。最近一项大型人口研究（NHANES膳食数据）调查了不同膳食肌酸摄入量如何影响数千人的水合标志物。结果发现，非常高的肌酸摄入量（超过典型膳食水平）实际上与略低的全身水分和体液量以及血液渗透压的细微变化有关（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。这是出乎意料的，表明肌酸与水合作用之间的关系是复杂的。对患者的启示是：适度使用肌酸可能会导致一些水分潴留，但不会让你脱水。服用肌酸时，尤其是在运动期间，建议饮用正常量的水。

在总体安全性方面，一项针对服用肌酸的老年人的广泛综述发现，与安慰剂相比，任何副作用都没有增加（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。肌酸已通过监管机构（例如FDA）的评估，并被确认为对健康使用安全。最常报告的问题是轻微的胃肠道不适（罕见）或肌肉痉挛（有争议），但这些发生的频率不高于对照组。鉴于这一安全记录，在医学指导下，老年患者补充肌酸以改善能量平衡是一个合理的提议。

与青光眼和研究方向的相关性

将这些信息综合起来看青光眼：青光眼现在不仅被理解为高压病，更是一种慢性RGC能量危机。对小鼠青光眼模型（例如DBA/2J小鼠）的研究表明，高IOP和衰老在细胞死亡之前很久就会耗尽视神经中的ATP（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。其逻辑是，增强RGC的能量供应可能减缓或预防退化。肌酸通过PCr补充ATP，在这种情况下是一种合理的神经保护剂（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） （docslib.org）。

为了将这一理念付诸实践，需要新的研究，并设定具体的眼部重点终点和生物标志物。主要建议包括：

- 眼部影像学终点： 未来的试验应包括视神经和视网膜的结构影像学检查。光学相干断层扫描（OCT）可以测量视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞层的厚度。这些定量测量对早期RGC损失敏感。例如，RNFL/OCT变薄与青光眼严重程度密切相关（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。任何神经保护治疗都应旨在减缓变薄。另一种成像方式是光学相干断层血管造影（OCTA），它能可视化视网膜血流；由于能量输送涉及循环，OCTA可以监测血管变化。

- 功能测试： 视觉功能测试至关重要。标准视野检查可以检测青光眼引起的视力丧失，但更具体的测试，如模式视网膜电图（PERG）或多焦视觉诱发电位（VEP）可以直接测量RGC功能。将PERG振幅或潜伏期作为终点可以揭示肌酸在视野变化之前产生的早期功能益处。

- 代谢成像： 肌酸对能量代谢的影响可以通过先进成像技术追踪。磁共振波谱（^31P-MRS）可以无创地测量神经组织中的PCr和ATP水平（已在大脑中得到证实）。它也已应用于视通路（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。补充肌酸后对视神经或视皮层的^31P-MRS可以直接显示视觉系统中PCr水平是否升高。同样，近红外光谱（NIRS）或视网膜血氧饱和度监测可以监测视网膜中氧气/葡萄糖使用量的变化。

- 临床试验设计： 需要对青光眼患者或高风险个体进行随机试验。重要因素包括剂量（可能与运动用途相似，约3-5克/天）、持续时间（数月至数年）以及其他风险因素（IOP、血压）的控制。终点应结合眼部影像学和功能（如上所述）以及神经退行性生物标志物（例如神经丝轻链），如果可用的话。鉴于肌酸的特性，试验可以从已经表现出RGC脆弱性的正常眼压青光眼患者开始，以观察视力下降是否在没有压力变化的情况下减缓。

- 安全性监测： 尽管肌酸通常是安全的，但眼部研究应作为预防措施监测肾脏标志物和体液状况。在老年青光眼患者中，应检查肾功能和水合状态，特别是如果他们有合并症或服用其他药物。

总的来说，目前还没有足够的证据推荐肌酸用于青光眼。但它在衰老过程中对肌肉和可能的大脑的已知全身益处，再加上它可以在培养中支持RGCs（docslib.org）和神经能量代谢（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）的特定数据，使其成为一个有前景的方向。设计良好的、以眼部终点（OCT/PERG）和可能代谢成像（MRS）为目标的试验将阐明肌酸补充剂是否确实能为视神经提供能量并保护视力。

结论

青光眼可被视为RGCs的能量饥饿性疾病。肌酸通过增强磷酸肌酸能量缓冲器，提供了一种在应激下维持神经元ATP的合理方法。体外研究显示肌酸对视网膜神经元有明显益处（docslib.org），神经退行性研究也表明其具有更广泛的潜力（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） （pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。肌酸的安全性及其与衰老相关的益处（肌肉，可能还有大脑）进一步支持其在眼健康领域的探索。下一步是进行有针对性的研究：设计包含视神经成像和RGC功能测试的试验和动物研究，以观察这种力量训练补充剂是否也能承载视网膜的能量需求。