Hõlmikpuu (Ginkgo Biloba) ja silma perfusioon glaukoomi korral

Hõlmikpuu (Ginkgo biloba) ekstrakt (HPE) on botaaniline toidulisand, mida on pikalt uuritud selle vereringe- ja neuroprotektiivse toime tõttu. Glaukoomi – eriti normaalse rõhuga glaukoomi (NRG) korral, kus silmasisene rõhk ei ole kõrgenenud – arvatakse, et vaskulaarne düsregulatsioon ja nägemisnärvi halb perfusioon aitavad kaasa võrkkesta ganglionirakkude kaotusele. HPE flavonoidid ja terpenoidid (nt ginkgoliidid) võivad parandada mikrotsirkulatsiooni, pärssida trombotsüüte aktiveerivat faktorit (PAF) ja toetada neuronaalset tervist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Käesolev artikkel annab ülevaate HPE toimemehhanismidest, tõenditest nägemisvälja ja verevoolu mõjude kohta glaukoomi korral, asjakohastest andmetest kognitiivsete ja tserebrovaskulaarsete vananemisuuringute kohta ning käsitleb ohutust (veritsusoht, ravimite koostoimed). Samuti kirjeldame optimaalseid uuringukujundusi HPE testimiseks glaukoomipatsientidel.

Toimemehhanismid

Mikrotsirkulatsioon ja vasodilatatsioon

Hõlmikpuu polüfenoolsed flavonoidid ja terpenoidid parandavad väikeste veresoonte vereringet. In vitro ja kliinilised uuringud näitavad, et HPE parandab vere reoloogiat: see suurendab erütrotsüütide deformeeritavust, vähendab fibrinogeeni ning alandab vere viskoossust ja elastset vastupanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). HPE soodustab ka endoteelist sõltuvat vasodilatatsiooni. Näiteks suurendab HPE lämmastikoksiidi (NO) ja prostatsükliini vabanemist ning võib vähendada süsteemset vaskulaarset vastupanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tervetel eakatel täiskasvanutel suurendas intravenoosne HPE koronaararterite verevoolu ja õlavarrearteri voolust tingitud laienemist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paranema vasodilatatsioon ja vere voolavus väikestes veresoontes võiks parandada silma perfusioonirõhku ja võrkkesta kapillaaride voolu, mis on NRG korral sageli vähenenud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trombotsüüte aktiveeriva faktori (PAF) antagonism

HPE-s sisalduvad ginkgoliidid (B, A, C, J) on tugevad PAF retseptori antagonistid. In vitro blokeerivad ginkgoliidid PAF-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni (mikrotromboosi etapp) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). See antitrombootiline toime võib teoreetiliselt vähendada mikrovaskulaarset isheemiat nägemisnärvis. Kliiniliselt olulised mõjud on aga ebaselged: üks laboriuuring leidis, et inimese trombotsüütide PAF-agregatsiooni 50% pärssimiseks ginkgoliid B-ga oli vaja umbes 2,5 μg/mL (märkimisväärselt kõrgem kui standarddoosidega saavutatav vere tase) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kuna PAF iseenesest on nõrk trombotsüütide aktivaator, jääb ebaselgeks, kas HPE oluliselt pikendab veritsusaega või põhjustab verejooksu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt öeldes võib hõlmikpuu PAF-antagonism parandada mikrotsirkulatsiooni, kuid tavaliste annuste korral ei näi see oluliselt häirivat normaalset hemostaasi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Neuroprotektiivsed ja antioksüdantsed toimed

HPE sisaldab flavonoidglükosiide (kvertsetiin, kaempferool jne) tugeva antioksüdatiivse aktiivsusega. Need võivad neutraliseerida vabu radikaale, stabiliseerida mitokondreid ja pärssida oksüdatiivset apoptoosi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eksperimentaalsed uuringud näitavad, et EGb761 (standardekstrakt) kaitseb mitokondrite membraanipotentsiaali stressi korral ja suurendab ATP tootmist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). HPE vähendab ka madala astme põletikku: see pärssib indutseeritava lämmastikoksiidi süntaasi ja põletikueelseid tsütokiine närvikudedes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sellised neuroprotektiivsed toimed võiksid tõepäraselt aeglustada võrkkesta ganglionirakkude (VGR) surma glaukoomi korral. Tõepoolest, loomkatsed viitavad, et HPE võitleb glutamaadi eksitotoksilisuse ja närvirakkude oksüdatiivse kahjustusega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kliinilised tõendid glaukoomi korral

Nägemisvälja tulemused

Mitmed väikesed uuringud on testinud HPE-d NRG patsientidel, et näha, kas nägemisväljad stabiliseeruvad. Prospektiivne topeltpime ristuuring 27 NRG patsiendiga (40 mg HPE kolm korda päevas 4 nädala jooksul) leidis olulise lühiajalise paranemise nägemisvälja indeksites: nii keskmine hälve (KH) kui ka mustri standardhälve (MSH) paranesid pärast HPE-d võrreldes algväärtusega (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Silmasisese rõhu ega süsteemseid muutusi ei täheldatud. See viitab, et äge HPE võib mõnel juhul ajutiselt parandada nägemisfunktsiooni. Pikaajalises retrospektiivses uuringus 42 NRG silmaga, kes said HPE-d (80 mg kaks korda päevas), aeglustus KH kadu -0,62 dB/aastast -0,38 dB/aastale ligikaudu 8–12-aastase jälgimisperioodi jooksul (pärast vs enne HPE-d), mis oli oluline paranemine (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nägemisvälja indeksi (NVI) kadu vähenes samuti poole võrra. Need andmed viitavad, et HPE aeglustas glaukoomi progresseerumist, eriti ülemistes väljades (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Seevastu suuremad ülevaated ei leia nägemisvälja parameetritele selget kasu. 2025. aasta 8 uuringu (428 subjekti) süstemaatiline ülevaade järeldas, et HPE ei muutnud oluliselt silmasisest rõhku, KH-d ega KPSH-d võrreldes kontrollrühmadega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mõned kaasatud uuringud ei teatanud nägemisvälja paranemisest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metaanalüüsis ei olnud lokaalne silmasisene rõhk mõjutatud ja nägemisvälja parameetrid olid statistiliselt muutumatud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seega, kuigi üksikud uuringud viitavad kasulikkusele, on üldised tõendid ebakindlad. Märkimisväärne on, et uuringutel on sageli lühike jälgimisperiood (mediaan ~4 kuud) ja segatud populatsioonid, mis piirab võimet tuvastada nägemisvälja muutusi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Silma verevool

HPE reoloogilisi ja vasodilatatoorseid toimeid on dokumenteeritud glaukoomipatsientidel. Randomiseeritud platseebokontrollitud uuring 30 NRG silmaga leidis, et 4 nädalat kaks korda päevas manustatud 80 mg HPE suurendas peripapillaarset verevoolu. Keskmine vool, maht ja kiirus näitasid kõigil ravitavatel silmadel tõusutrendi; statistiliselt olulised verevoolu suurenemised toimusid mitmes sektoris (eriti ülemises nasaalses ja temporaalses ääres) ning voolukiiruses alumises ja ülemises temporaalses ääres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autorid järeldasid, et HPE-l “tundub olevat soodne mõju silma verevoolule NRG patsientidel” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teised uuringud tervetel isikutel teatavad samuti silma perfusiooni paranemisest: lühikesed HPE kuurid suurendasid silmaarteri lõpp-diastoolset kiirust ja kapillaaride tihedust OCT-angiograafial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ühes Korea uuringus suurendas 120 mg HPE päevas 4 nädala jooksul võrkkesta mikrotsirkulatsiooni voolu ja kiirust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Süstemaatilised ülevaated märgivad, et HPE suurendab verevoolu NO-vahendatud vasodilatatsiooni ja vähenenud vasospasmi kaudu, leevendades potentsiaalselt VGR-ide isheemilist stressi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks suurendab HPE NO taset (mis viib histamiini/bradükiniini vabanemiseni) ja pärsib reniin-angiotensiini vasokonstriktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prinzi et al. (2025) poolt kokku võetud mitmed väikesed uuringud teatavad olulisest dopleri voolu ja kapillaaride perfusiooni suurenemisest pärast HPE-d (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teoreetiliselt võiks parem nägemisnärvipea verevarustus kaitsta glaukoomikahjustuste eest. Kuid need uuringud kipuvad olema lühiajalised ja jääb ebakindlaks, kas silma verevoolu paranemine väljendub pikaajalises nägemisvälja säilimises.

Null ja segased tulemused

Kõik uuringud ei leia biokeemilisi muutusi. 2025. aasta metaanalüüs ei leidnud HPE-st olulist silmasisese rõhu ega nägemisvälja kasu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sarnaselt näitasid mõned retrospektiivsed aruanded (nt Park et al.) HPE lisamise korral stabiilseid või minimaalseid nägemisvälja muutusi. Prinz et al. (2025) märgivad, et glaukoomi alatüüpide ja jälgimisperioodi heterogeensus tõenäoliselt nõrgendas ilmseid mõjusid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nad märgivad, et isegi kui silma verevool suurenes, ei paranenud nägemisvälja KH paljudes uuringutes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kokkuvõttes eksisteerivad positiivsed haigusjuhtude seeriad koos uuringutega, mis näitavad nägemisvälja oluliste muutuste puudumist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Hõlmikpuu vananemisel, insuldil ja kognitsioonis

HPE-d on laialdaselt uuritud kognitiivse ja tserebrovaskulaarse tervise osas. Vananemise ja dementsuse uuringutes parandas standardiseeritud HPE (EGb 761) sageli mälu ja kognitsiooni võrreldes platseeboga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pikaajalised uuringud Alzheimeri tõve ja kerge kognitiivse kahjustusega patsientidel leidsid tagasihoidliku paranemise mälu testides ja üldises funktsioneerimises (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 2023. aasta piloot-RCT 201 insuldi üleelanuga (240 mg/päevas 6 kuu jooksul) näitas HPE-ga paremat kognitiivset taastumist (MoCA skoori tõus ~2,9 vs 1,3 punkti, p<0,005) kui kontrollrühmas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). HPE parandas selles uuringus ka verbaalset meenutamist ja töötlemiskiirust. Kliiniliselt on dokumenteeritud HPE paranemised aju verevoolus ja täidesaatvas funktsioonis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kardiovaskulaarselt näib HPE stabiliseerivat vaskulaarseid naastusid ja parandavat metaboolseid markereid vanematel patsientidel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See alandab isegi tagasihoidlikult vererõhku hüpertensiooni korral (vasodilatatsiooni kaudu). Üldiselt arvatakse, et HPE on suunatud vanusega seotud vaskulaarsetele ja neurodegeneratiivsetele protsessidele. Need leiud annavad usutavuse pikaealisuse aspektile glaukoomis: paranenud tserebrovaskulaarne tervis võib paralleelselt tuua kasu nägemisnärvile. Siiski on oluline rõhutada, et HPE uuringud neurodegeneratsioonis on andnud segaseid tulemusi ja sageli kasutatakse suuremaid annuseid (nt 240–480 mg/päevas) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ohutus ja veritsusrisk

Hõlmikpuu on üldiselt hästi talutav, kuid veritsuse osas on vaja olla ettevaatlik. Teoreetiliselt võivad PAF-antagonism ja trombotsüütidele avaldatavad mõjud suurendada hemorraagia riski. Praktikas on kliinilised andmed segased. Suur VA andmebaasi uuring leidis, et patsientidel, kes kasutasid varfariini ja hõlmikpuud, oli oluliselt suurem veritsusrisk (riskisuhe ≈1,38, p<0,001) võrreldes ainult varfariini kasutanud patsientidega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samuti näitas hiljutine PLOS One analüüs (n≈2700), et samaaegne HPE kasutamine oli seotud veritsussümptomite suhtelise 8% suurenemisega (OR~1,08, p<0,001), eriti kui seda kombineeriti trombotsüütide vastaste ravimite või MSPVA-dega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Need koostoimed olid märkimisväärsed aspiriini, klopidogreeli, tselekoksiibi ja teistega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Koagulatsiooniparameetrite metaanalüüsid teatavad aga selge muutuse puudumisest veritsusaegades või hüübimisfaktorites ainult HPE-st (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mõned eksperdid märgivad, et tüüpilised HPE annused ei mõjuta tõenäoliselt oluliselt koagulatsiooniteste (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siiski seostavad üksikud haigusjuhtude aruanded HPE-d raskete veritsussündmustega (sealhulgas intrakraniaalse hemorraagiaga) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Arvestades neid märke, tuleks HPE-d kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes kasutavad antikoagulante (varfariin, DOAC-id) või trombotsüütide vastaseid ravimeid, ning samuti MSPVA-dega koos. Arstid soovitavad sageli HPE võtmise lõpetada 1–2 päeva enne operatsiooni, et vältida veritsusriski (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Lisaks veritsusele on HPE-l vähe tõsiseid kõrvaltoimeid. Kergete kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda seedetrakti häired, peavalu või südamepekslemine. Kuna HPE võib indutseerida teatud ravimite metabolismi (CYP ensüümide kaudu) ja muuta trombotsüütide funktsiooni, tuleb arvestada potentsiaalsete ravimite koostoimetega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kokkuvõttes, kuigi HPE kliiniline ohutusprofiil on üldiselt soodne, tuleks riskirühma patsiente (koagulopaatia, antikoagulantide kasutamine) hoolikalt jälgida.

Kliiniliste uuringute kavandamine glaukoomi korral

Tulevased uuringud peaksid olema ranged, kuid teostatavad. Soovitame randomiseeritud, platseebokontrollitud paralleeluuringuid NRG patsientidel (kes saavad vaskulaarsetest ravist kõige rohkem kasu). Peamised elemendid hõlmavad:
- Pikaajaline kestus (nt ≥2 aastat), et hõlmata nägemisvälja kalde muutusi.
- Piisav valimi suurus, mis on piisav perimeetria tulemusnäitajate (keskmine hälve, nägemisvälja indeks) ja neuroretinaalsete mõõtmiste jaoks.
- Stabiilne silmasisese rõhu juhtimine mõlemas harus, et isoleerida HPE mõjud.
- Standardiseeritud HPE (nt EGb 761) kasutamine ühtlases annuses (tõenäoliselt ≥120–240 mg/päevas, tuginedes kognitiivsetele uuringutele).
- Tulemusnäitajad: Esmaste tulemusnäitajate hulka peaks kuuluma nägemisvälja progresseerumine (KH kalle, silmade osakaal, millel on >3 dB kadu) ja/või OCT-mõõtmised närvikiudude paksuse kohta. Teiseste tulemusnäitajate hulka võiksid kuuluda silma verevool (kasutades laserdopplerit või uuemat OCT-angiograafiat), kontrasti tundlikkuse või värvinägemise testid ning elukvaliteedi skaalad. Kognitiivsete või vaskulaarsete sündmuste (nt TIA/insult) registreerimine võib anda pikaealisuse kohta teadmisi.
- Riskitegurite (nt algne perfusioonirõhk, migreeni/PVD olemasolu) alusel stratifitseerimine võiks aidata tuvastada alarühmi, kes saavad kõige rohkem kasu.
- Sissejuhatav või ristuuringu disain võiks olla kasutusel varase faasi voolu-uuringutes (nagu Park 2011 uuringus), et kinnitada biomarkerite muutusi enne suurte tulemusuuringute alustamist.

Objektiivse verevoolu kujutamise (doppler, OCT-A) kasutamine varajase farmakodünaamilise tulemusnäitajana võib aidata luua toimemehhanismi tõestuse. Uuringud peaksid eelnevalt määrama ohutusseire, eriti veritsusparameetrid ja INR-i, kui kasutatakse varfariini. Lõpuks on pimekatsed ja platseebokontrollid hädavajalikud, arvestades mõnede nägemisfunktsiooni testide subjektiivset olemust. Hoolika kavandamisega võiks lõplik uuring lahendada küsimuse, kas HPE pakub NRG korral lisakasu lisaks tavalisele glaukoomiravile.

Kokkuvõte

Hõlmikpuu ekstraktil on glaukoomi korral kasutamiseks usutav bioloogiline põhjendus: see võib parandada mikrovaskulaarset verevoolu, moduleerida hüübimisfaktoreid ja kaitsta neuroneid oksüdatiivse stressi eest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Väikesed uuringud teatavad paremast silma perfusioonist ja isegi aeglasemast nägemisvälja kadu NRG korral HPE-ga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid süstemaatilised analüüsid ei leia kindlat tõendit nägemisvälja kasulikkuse või silmasisese rõhu languse kohta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ja mõned patsiendid ei näe üldse mingeid muutusi. Erinevus peegeldab tõenäoliselt uuringute piiranguid (lühike jälgimisperiood, väikesed kohordid), mitte toime puudumist.

Vananedes ajus on HPE näidanud tagasihoidlikku kognitiivset ja tserebrovaskulaarset kasu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kui sarnased kaitsvad mehhanismid toimivad nägemisnärvis, võib pikaajaline HPE aidata nägemist säilitada. Kuid ohutus jääb murettekitavaks: HPE trombotsüütide vastane aktiivsus võib suurendada veritsusriski, eriti antikoagulantide või antitrombootikumidega koos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Praktikud peaksid neid tegureid kaaluma. Glaukoomipatsientidele, kes on huvitatud HPE-st, on põhjendatud arutelu potentsiaalsete (kuigi tõendamata) vaskulaarsete eeliste ja veritsusriski üle. Lõppkokkuvõttes on vaja hästi kavandatud kliinilisi uuringuid. Ideaalsetesse uuringutesse kaasatakse NRG patsiendid stabiilse silmasisese rõhu raviga, kasutatakse objektiivseid perfusiooni- ja funktsiooninäitajaid ning uuringud kestavad piisavalt kaua, et jälgida nägemisvälja progresseerumist. Alles siis saame kindlaks teha, kas hõlmikpuu (Ginkgo biloba) on ohutu ja tõhus abivahend silma perfusiooni ja nägemisvälja säilitamiseks glaukoomi korral.