Giriş

Glokom, kontrol altına alınmış göz içi basıncına (GİB) rağmen retina ganglion hücrelerinin (RGC'ler) ölümü ve ilerleyici görme alanı kaybıyla karakterize kronik nörodejeneratif bir göz hastalığıdır. Son araştırmalar, RGC'lerin olağanüstü yüksek metabolik taleplere sahip olduğunu (uzun miyelinsiz aksonlar, sürekli ateşleme) ve yaşa bağlı enerji eksikliklerine ve mitokondriyal disfonksiyona karşı savunmasız hale getiren bir “metabolik uçurumda” bulunduğunu vurgulamaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yaşlanan retinalardaki temel bir metabolik değişiklik, mitokondriyal enerji üretiminde temel bir koenzim olan NAD⁺ (nikotinamid adenin dinükleotid) tükenmesidir. Yaşa bağlı NAD⁺ düşüşü, glokom modellerinde belgelenmiştir ve RGC'leri stres altında “metabolik krize” karşı duyarlı hale getirdiği düşünülmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Buna göre, nikotinamid (NAM, B3 vitamininin amid formu) ve diğer NAD⁺ artırıcıları, aday nöroprotektanlar olarak ortaya çıkmıştır. NAM, NAD⁺ kurtarma yolunda bir öncüldür ve NAD⁺'yı artırmak mitokondriyal fonksiyonu iyileştirebilir, uzun ömür enzimlerini aktive edebilir ve metabolik stresi tamponlayabilir. Glokom modellerindeki preklinik çalışmalar ve erken klinik denemeler, NAD⁺ takviyesinin RGC dayanıklılığını iyileştirip görme kaybını yavaşlatıp yavaşlatamayacağını araştırmaya başlamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu makale, hayvan modellerinden ve insan çalışmalarından elde edilen kanıtları gözden geçirmekte, uzun ömür biyolojisi bağlamında önerilen mekanizmaları (mitokondriyal destek, sirtuin aktivasyonu, metabolik tamponlama) açıklamakta ve glokomda NAM ile diğer NAD⁺ artırıcılarının uzun süreli kullanımına ilişkin deneme tasarımlarını, sonuçları, dozajı, güvenliği, uyuncu ve açık soruları tartışmaktadır.

RGC'lerde NAD⁺ Metabolizması

NAD⁺, glikoliz ve TCA döngüsü aracılığıyla ATP üretimini kolaylaştıran ve hücre sağkalımını (sirtuinler), DNA onarımını (PARP'ler) ve stres tepkilerini düzenleyen enzimler için bir substrat görevi gören evrensel bir koenzimdir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En çok enerji talep eden nöronlar arasında yer alan RGC'lerde NAD⁺ seviyeleri, mitokondriyal sağlığı ve redoks dengesini korumak için kritik öneme sahiptir. Glokom modellerinde (DBA/2J fareleri), retina NAD⁺ seviyeleri yaşla birlikte önemli ölçüde azalmakta, erken mitokondriyal disfonksiyon ve GİB stresine karşı savunmasızlıkla ilişkilendirilmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bansal ve diğerleri, DBA/2J RGC'lerde yaşa bağlı NAD⁺ kaybının “yüksek GİB dönemlerinden sonra [onları] metabolik krize karşı savunmasız hale getirdiğini” göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Benzer şekilde, insan verileri, NAD⁺ tükenmesi de dahil olmak üzere metabolik düzensizliğin glokomatöz nörodejenerasyona katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Chiu ve diğerleri, NAD⁺ tükenmesinin RGC stresinin temel bir özelliği olduğunu ve nikotinamid takviyesinin —NAD⁺'yı yenileyerek— bu “ilerleyici tükenmeyi” engelleyebileceğini ve mitokondriyal fonksiyonu koruyabileceğini belirtmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nikotinamid, kurtarma yolu (NAM → NMN → NAD⁺) aracılığıyla NAD⁺'ya dönüştürülür ve bu süreç NAMPT ve NMNAT gibi enzimleri içerir. Yaşlanma ve stres, bu enzimleri bozarak NAD⁺ eksikliğine yol açabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAD⁺ artırıcıları ayrıca aynı yola giren nikotinamid ribozit (NR) ve nikotinamid mononükleotid (NMN) içerir. NAD⁺'yı yükselterek, bu öncüller hücresel biyoenerjiyi destekler ve normalde mitokondriyal bütünlüğü ve stres direncini sürdürmeye yardımcı olan sirtuin (SIRT) aktivitesini etkinleştirir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glokomatöz RGC'lerde, ana NAD⁺ üreten enzimler aşağı regüle edilir ve NAD⁺ tüketimi (PARP1 aracılığıyla) yukarı regüle edilerek enerji yetmezliğine yol açar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAD⁺ arzını artırmak, bu eksiklikleri tersine çevirebilir, SIRT1/SIRT3 fonksiyonunu sürdürebilir ve NAD⁺ çöküşünü önleyebilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Özetle, glokomun NAD⁺ merkezli görünümü, onu metabolik bir optik nöropati olarak çerçeveler: RGC sağkalımı, yaşla birlikte azalan, güçlü NAD⁺ güdümlü metabolizmaya bağlıdır. Bu nedenle, nikotinamid veya diğer öncüller aracılığıyla NAD⁺ restorasyonu, RGC enerji homeostazını ve nöroproteksiyonunu desteklemek için rasyonel bir stratejidir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nikotinamid Nöroproteksiyonuna Yönelik Preklinik Kanıtlar

Preklinik araştırmaların artan bir kısmı, nikotinamidi glokom modellerinde güçlü bir RGC nöroprotektan olarak desteklemektedir. Williams ve diğerleri (2017), diyetle alınan NAM'ın DBA/2J farelerinde glokomu çarpıcı bir şekilde önlediğini buldu: yüksek bir dozda, tedavi edilen farelerin gözlerinin %93'ü glokomatöz RGC kaybı göstermedi (kontrollerde çok daha yüksek kayba kıyasla), bu da glokom riskinde yaklaşık 10 kat azalmaya eşdeğerdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Özellikle, NAM'ın bu farelerde GİB üzerinde hiçbir etkisi yoktu, bu da faydasının tamamen nöroprotektif olduğunu gösteriyordu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Histoloji, NAM'ın optik sinir oyulmasını ve akson kaybını önlediğini doğruladı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ex vivo modellerinde, NAM, aksonotomi kaynaklı dejenerasyondan RGC'leri kurtararak, kültürlenmiş retinada soma boyutunu, dendritik karmaşıklığı ve aksonal bütünlüğü korudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Genetik modellere ek olarak, kemirgenlerde indüklenmiş hipertansiyon modelleri de NAM'ın etkinliğini göstermektedir. Sıçan oküler hipertansiyon (OHT) deneylerinde, NAM takviyesi doza bağlı olarak RGC ölümünü ve küçülmesini önledi. Tribble ve diğerleri (2021), NAM ile beslenen OHT sıçanlarında, tedavi edilmemiş OHT'ye göre önemli ölçüde daha az RGC kaybı olduğunu ve daha yüksek dozların (insan eşdeğeri ~8 g/gün) güçlü bir koruma sağladığını gösterdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM ayrıca stres altında RGC dendritik morfolojisini ve akson çapını korudu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). İndüklenebilir glokom ve aksonotomi modellerinde yapılan paralel çalışmalar benzer sonuçlar buldu: NAM, somalar, aksonlar ve dendritler boyunca birden fazla hasara karşı RGC sağkalımını artırdı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metabolomiks, OHT'nin NAM tarafından büyük ölçüde önlenen yaygın retina ve optik sinir metabolik bozukluğuna neden olduğunu ortaya koydu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mekanistik çalışmalar, NAM'ın retina ATP üretimini ve mitokondriyal yoğunluğu artırırken aşırı nöronal ateşlemeyi azalttığını gösterdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Diğer NAD⁺ öncülleri ve ilgili müdahaleler, NAD⁺ hipotezini destekleyerek fayda sağlamıştır. NAD üreten enzim NMNAT1'in aşırı ekspresyonu veya NMNAT aktivitesini stabilize eden Wld^s genetik varyantının kullanımı, farelerde glokom ilerlemesini engellemek için NAM ile işbirliği yaptı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamid ribozit (NR) de SIRT1'e bağımlı mekanizmalar aracılığıyla optik sinir yaralanması modellerinde RGC aksonlarını korumuştur. Örneğin, NR, bir SIRT1-otofaji yolu aracılığıyla TNF kaynaklı optik nöropatiye direnç kazandırdı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (NAD öncüsü → SIRT1 aktivasyonu → RGC korumasını göstererek). Birlikte, bu veriler, NAD⁺ metabolizmasını güçlendirmenin mitokondriyal fonksiyonu koruduğunu ve RGC'lerde hücre stresini azalttığını, böylece onları glokomatöz hasara karşı çok daha dirençli hale getirdiğini göstermektedir.

Mekanizmalar: Mitokondriyal Destek, Sirtuin Aktivasyonu ve Metabolik Stres Tamponlaması

Mitokondriyal Destek: NAD⁺ seviyesini artırmak, mitokondriyal solunumu doğrudan besler. NAD⁺, glikoliz ve TCA döngüsündeki dehidrogenaz reaksiyonları için elektron alıcısıdır. NAD açısından yetersiz RGC'lerde, mitokondriler parçalanır, küçülür ve enerjisel olarak bozulur. NAM takviyesi bu değişiklikleri tersine çevirir: deneysel çalışmalar, NAM'ın oksidatif fosforilasyon kapasitesini ve ATP kullanılabilirliğini artırdığını bulmuştur. OHT modellerinde, NAM ile tedavi edilen retinalar daha yüksek oksijen tüketim oranları ve daha büyük, daha hareketli mitokondriler gösterdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu iyileşmeler, RGC'lerin enerji taleplerini karşılamasına ve oksidatif hasara direnmesine olanak tanır. Mitokondriyal sağlığı destekleyerek, NAM, RGC nöronlarını Bhartiya tarafından bildirilen “metabolik uçurumun” üzerinde tutar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sirtuin Aktivasyonu: NAD⁺, adaptif stres tepkilerine ve uzun ömürlülük yollarına aracılık eden sirtuin deasetilaz sınıfı (özellikle SIRT1 ve SIRT3) için zorunlu bir kofaktördür. Normal koşullar altında, SIRT1, antioksidan savunmaları ve mitokondriyal biyogenezi yönlendirmek için temel transkripsiyon faktörlerini ve enzimleri deasetile eder. Ancak glokomda, NAD⁺ eksikliği, ekspresyon yukarı regüle olsa bile SIRT1/3 aktivitesini engeller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAM takviyesi NAD⁺'yı yeniler ve sirtuinleri yeniden aktive eder. Örneğin, optik sinir ezilme modellerinde, SIRT1'in aşırı ekspresyonu veya aktivasyonu (örn. resveratrol veya NAD⁺ artırımı ile) RGC oksidatif stresini azalttı ve sağkalımı iyileştirdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fare glokom modellerinde, NAM tarafından sağlanan koruma, SIRT1 nakavt gözlerinde yoktu; bu da enzimin NAD ile ilişkili nöroproteksiyondaki rolünün altını çizmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu nedenle, NAD⁺ öncülleri, etkilerinin bir kısmını sirtuin güdümlü mitokondriyal bütünlüğün ve RGC'lerde DNA onarımının korunmasını sağlayarak gösterebilir.

Metabolik Stres Tamponlaması: Nikotinamid ve NAD⁺, hücrelerin akut metabolik stresle (örn. yüksek GİB veya iskemi atakları) başa çıkmasına yardımcı olur. NAD⁺, serbest radikaller için bir elektron yutucu ve detoksifikatör görevi görerek metabolik bozuklukları azaltır. Tribble ve diğerleri, NAM'ın glokomatöz retinada “metabolik stresi tamponladığını ve önlediğini” bildirdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAD⁺ havuzlarını yeterli tutarak, NAM stres altında bile sabit ATP üretimini sağlar ve hücre ölümüne yol açan enerji çöküşünü önler. Özellikle, NAM ile tedavi edilen RGC'ler daha düşük dinlenme ateşleme hızları gösterdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bu da baskı altında enerjiyi korur. DBA/2J farelerinde, yaşa bağlı NAD⁺ düşüşü, GİB yükselmesi üzerine bir “metabolik kriz” ile ilişkilendirildi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); NAM bu krizi önleyerek normal metabolik profilleri sürdürdü. Kısacası, NAD⁺ takviyesi, RGC'lere metabolik bir “rezerv” sağlayarak glokomatöz hasarlara karşı savunmasızlığı azaltır.

Bu mekanizmalar doğrudan uzun ömür biyolojisiyle ilişkilidir. NAD⁺ bağımlı yollar (sirtuinler gibi) anahtar yaşlanma karşıtı düzenleyicilerdir. NAD⁺ seviyeleri yaşla birlikte birçok dokuda düşer ve bunları artırmak, sağlıklı yaşam süresini iyileştirdiği gösterilen bir stratejidir. Örneğin, farelerde uzun süreli nikotinamid takviyesi, maksimum yaşam süresini uzatmasa da metabolik sağlığı (daha iyi glikoz kontrolü, daha az yağlı karaciğer ve iltihaplanma) iyileştirdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Benzer şekilde, kronik NMN tedavisi, yaşa bağlı düşüşü geciktirdi ve hatta dişi farelerde medyan yaşam süresini ~%8–9 oranında artırdı (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu çalışmalar, NAD⁺ artırıcılarının yaşlanmanın ayırt edici özellikleri olan strese ve iltihaplanmaya karşı dayanıklılığı nasıl artırdığını vurgulamaktadır. Gözde, NAD⁺'nın korunması, görsel sistemin “sağlıklı yaşlanmasının” bir parçası olarak RGC canlılığını sürdürerek bununla uyumlu hale gelir.

Glokomda Ortaya Çıkan Klinik Kanıtlar

Glokomda NAD⁺ artırıcılarına yönelik klinik araştırmalar henüz başlangıç aşamasında ancak giderek artmaktadır. Birkaç küçük deneme, glokom hastalarında oral nikotinamidi (diğer metabolik ajanlarla birlikte veya yalnız) fonksiyonel ve yapısal sonlanım noktaları kullanarak test etmiştir. De Moraes ve diğerleri tarafından yürütülen Faz II randomize bir deneme, tedavi edilen açık açılı glokom hastalarında yüksek doz nikotinamidi (günde 3.000 mg'a kadar) sodyum piruvat (günde 3.000 mg) ile birleştirmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hedef doza 3 haftalık bir artıştan sonra, NAM+piruvat grubu, plaseboya kıyasla önemli ölçüde daha fazla sayıda iyileşen görme alanı konumu gösterdi (ortanca 12'ye karşı 5 iyileşen nokta; P<0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, RGC'lerin kısa süreli gelişmiş işlevini düşündürmektedir, ancak çalışma gerçek ilerlemeyi değerlendirmek için çok kısaydı. Daha da önemlisi, kombinasyon iyi tolere edildi: sadece hafif gastrointestinal semptomlar görüldü ve ciddi yan etki görülmedi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glokomda nikotinamid ribozit (NR) test eden başka bir devam eden çalışma bulunmaktadır. Leung ve diğerleri, katılımcıların 24 ay boyunca günde 300 mg NR veya plasebo aldığı çift kör bir deneme (NCT0XXXXX) başlatmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Birincil sonlanım noktası OCT'de RNFL incelme oranıdır, ikincil sonuçlar arasında görme alanı ilerlemesine kadar geçen süre, RNFL/GCL incelmesi (trend analizi) ve görme alanı hassasiyetindeki değişiklik yer almaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu tür yapısal ve fonksiyonel sonlanım noktaları, nöroproteksiyon denemelerinde standarttır. Özellikle, Leung'un grubu ana sonuç olarak optik koherens tomografi (OCT) – özellikle ortalama RNFL ve ganglion hücre kompleksi (GCC) kalınlığını – seçmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, OCT'de yavaşlamış incelme olarak saptanabilen RGC aksonlarının korunması hedefini yansıtmaktadır. Bu ve benzer denemelerdeki diğer sonlanım noktaları arasında patern elektroretinogram (PERG) veya fotopik negatif yanıt (PhNR) – iç retina/RGC fonksiyonunun objektif ölçümleri – ve standart otomatik perimetri (SAP) görme alanları bulunmaktadır. Örneğin, erken küçük bir çalışma (Hui ve diğerleri, 2020), NAM'ın etkisinin birincil ölçüsü olarak PhNR genliğini kullanmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu seçimler eğilimi göstermektedir: yapısal (OCT) ve fonksiyonel (ERG, alan) belirteçlerin hepsi nöroprotektif faydayı yakalamanın yolları olarak değerlendirilmektedir.

Bunların ötesinde, çok öncül insan verileri vasküler etkilere işaret etmektedir. Gustavsson ve diğerleri, glokom hastalarında iki ay boyunca günde 1 g nikotinamidin, OCT-anjiyografi üzerinde retina kılcal damar yoğunluğunda küçük ama anlamlı artışlara yol açtığını bildirdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paralel sıçan çalışmalarında, NAM, oküler hipertansiyonda genellikle görülen retina vasküler kaybını önledi. Bu bulgular, NAD⁺ artırıcılarının nöroproteksiyonun bir parçası olarak oküler perfüzyonu veya mikro dolaşımı da iyileştirebileceğini düşündürmektedir.

Özetle, erken denemeler nikotinamidin güvenli olduğunu (bilinen hafif yan etkileri dışında) ve kısa vadede görsel fonksiyon ölçümlerini iyileştirebileceğini veya stabilize edebileceğini göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daha büyük ve daha uzun süreli çalışmalar şu anda devam etmektedir. Özellikle iddialı bir deneme (Hong Kong'da kayıtlı NCT06991712), orta dereceli glokomda dört NAD⁺ öncüsünü (NR, NAM, NMN ve niasin) plaseboya karşı karşılaştırmakta ve sonlanım noktası olarak kısa süreli görme alanı hassasiyetini kullanmaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu tür çalışmalar, hangi öncülün ve dozun optimal olduğunu belirlemeye yardımcı olacaktır.

Çalışma Sonlanım Noktaları ve Tasarım Hususları

Glokom nöroproteksiyonunun klinik denemeleri genellikle hem yapısal sonlanım noktaları hem de fonksiyonel sonlanım noktaları içerir. Yapısal ölçümler, OCT ile retina sinir lifi tabakası (RNFL) veya ganglion hücre kompleksi (GCC) görüntülemesine dayanır. RNFL/GCC'nin yavaşlamış incelmesi, yavaşlamış akson kaybı olarak yorumlanır. Örneğin, yukarıda belirtilen NR denemesi, birincil sonuç olarak 24 ay boyunca RNFL değişim oranını kullanmaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diğer denemeler, olay bazlı algoritmalarla “ilerlemeyi” değerlendirir: örneğin, doğrulanmış görme alanı ilerlemesine kadar geçen süre veya test-tekrar test değişkenliğinin ötesinde RNFL incelmesi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fonksiyonel sonlanım noktaları RGC performansını değerlendirir. Patern elektroretinogram (PERG) – veya küçük flaşlı karşılığı PhNR – hücre ölümü başlamadan bile RGC disfonksiyonuna duyarlıdır. NAM'ın erken klinik çalışmaları, nöroiyileşmeyi ölçmek için PhNR genliklerini kullanmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Görme alanı testi (24-2 SAP), altın standart fonksiyonel sonlanım noktası olmaya devam etmektedir. Klinik denemeler genellikle gürültü seviyelerinin ötesinde iyileşen veya kötüleşen görme alanı test konumlarının sayısını sayar. De Moraes ve diğerlerinin denemesinde, sonuç, takviye sonrası 24-2 alanlarda “iyileşen” konumların artmasıydı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diğerleri standart perimetri ilerleme oranlarını (dB/yıl) veya ilerleme olaylarının sağkalım analizlerini kullanabilir.

Çalışma tasarım hususları arasında hasta seçimi, dozaj ve süre yer alır. Bugüne kadar, denemeler, kalıcı görme kaybı olan stabil glokom hastalarını (genellikle etkili GİB tedavisi altında) kaydetmiştir. Bu, akut GİB değişikliklerinden kaynaklanan karıştırmayı en aza indirir ve uzun vadeli nörodejenerasyona odaklanır. Çalışmalarda NAM dozajı yüksek olmuştur. Preklinik kemirgen çalışmalarında, 200 ila 800 mg/kg arasındaki dozlar etkili olmuştur – bu da 60 kg'lık bir insanda yaklaşık 2-8 g/güne eşdeğerdir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinik denemeler günde 3 grama kadar kullanmıştır. NAM+piruvat denemesi, günde 1 g'dan 3 g'a kadar NAM dozunu artırmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NR denemesi, NR'nin daha yüksek biyoyararlanımını ve daha düşük dozların NAD⁺'yı etkili bir şekilde yükselttiği gerçeğini yansıtan günde 300 mg NR kullanmaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bağlam olarak, nikotinik asit (niasin) genellikle lipid bozuklukları için günde 2-3 g kullanılır; nikotinamidin kızarma etkisi yoktur, bu da benzer dozların kutanöz yan etkiler olmadan alınmasına izin verir.

Bu çalışmalardaki hastalar, NAD artırıcıları GİB'yi kendileri önemli ölçüde düşürmediği için standart GİB düşürücü tedavilerine devam etmelidir. Aslında, farelerde yüksek doz NAM, RGC'leri korurken basınç üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (İlginç bir not: aşırı yüksek NAM alımında (~9.8 g/gün eşdeğeri), DBA/2J farelerinde tedavi edilmeyenlere göre biraz daha az GİB yükselmesi görüldü, ancak bu etki marjinaldir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Güvenli dozlarda insanlarda anlamlı bir GİB azalması beklenmemektedir.) Tasarım gereği, nöroproteksiyon denemeleri tipik olarak denekleri NAD artırıcı tedaviye veya plaseboya randomize ederken, GİB bakımını sabit tutar.

Güvenlik, Uyunc ve Etkileşimler

Nikotinamid genellikle iyi tolere edilir, ancak yüksek doz kullanımı güvenlik sorularını gündeme getirir. Standart vitamin dozlarında (≈0.5–1 g/gün), NAM mükemmel bir güvenlik profiline sahiptir. Klinik denemelerde günde 1.5–3 g'ın kronik kullanımı, hastaların az bir kısmında sadece hafif gastrointestinal rahatsızlık (mide bulantısı, ishal) ve yorgunluk üretti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinik asidin (prostaglandinler aracılığıyla kızarmaya neden olan) aksine, nikotinamid kızarmaya neden olmaz. Kısa süreli glokom denemelerinde ciddi sistemik advers olaylar gözlenmemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, çok yüksek dozların potansiyel riskleri vardır. Bir vaka raporu, günde 3 g NAM alan bir glokom deneme katılımcısında ilaca bağlı karaciğer hasarını tanımladı (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – bu da hepatotoksisitenin mümkün olduğunu hatırlatmaktadır. Bu risk şaşırtıcı değildir, çünkü erken çalışmalar yaklaşık 6 g'ın bir kerede verildiği bazı kişilerde baş ağrısı, baş dönmesi ve kusma kaydetti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hayvan çalışmaları, daha düşük NAD dozlarının muhtemelen daha güvenli olduğunu düşündürmektedir. Günde 300 mg nikotinamid ribozit (toksisite eşiklerinin çok altında) çok güvenli olması beklenir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Uzun vadeli güvenlik hala açık bir sorudur. Kronik yüksek NAM, metilasyon metabolizmasını değiştirebilir ve teorik olarak DNA onarım enzimlerini (PARP'ler) veya metil-verici havuzlarını etkileyebilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Öte yandan, mevcut çalışmalarda kanser veya büyük metabolik sorunlarda bir artış gözlenmemiştir. Önemli olarak, araştırmacılar bu bilinmeyenler nedeniyle devam eden denemelerde açıkça dikkat ve izleme çağrısı yapmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aylarca günde 2-3 g kullanıldığında karaciğer fonksiyon testleri takip edilmelidir.

Uyunc, başka bir pratik endişedir. Günlük birkaç büyük hap almak, özellikle birden fazla ilaç kullanan yaşlı hastalar için yorucu olabilir. NAM dozunun günde 2-3 kez bölünmesi, tolerans ve uyuncu iyileştirebilir. Nikotinamid ribozitin çok daha düşük reçete edilen dozu vardır (örn. 150 mg'lık 1-2 kapsül), bu da uyuncu kolaylaştırabilir. Önemlisi, NAD+ artırıcıları genellikle diyet takviyesi olarak mevcuttur; hastalar bunları kendi kendilerine reçete edebilirler. Doktorlar hastalara uygun dozaj konusunda rehberlik etmeli ve etkileşimleri izlemelidir. Neyse ki, yaygın glokom ilaçları (örn. prostaglandinler, beta-blokerler veya karbonik anhidraz inhibitörleri) ile klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimleri bilinmemektedir. Aksine, NAD artırıcıları standart tedaviyi tamamlayabilir: GİB yerine nöroproteksiyonu hedeflerler, bu nedenle baskı düşürücü tedaviye müdahale etmeden ek katkı sağlarlar.

Uzun Ömür Biyolojisi ve Yaşlanma Bağlamı

Glokomda NAD+ artırıcılarına olan ilgi, yaşlanma biyolojisindeki daha geniş bir eğilimin içindedir. NAD+ düşüşü, birçok dokuda yaşlanmanın bir işaretidir ve NAD+ takviyesi, sağlıklı yaşam süresi (healthspan) iyileşmesiyle ilişkilendirilmiştir. Yüksek yağlı diyetle beslenen farelerde, uzun süreli nikotinamid metabolik parametreleri (glikoz homeostazı, azalmış yağlı karaciğer ve iltihaplanma) iyileştirmiş, ancak yaşam süresini uzatmamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir çalışma, yaşam boyu nikotinamid ribozidin genç gen ekspresyonunu koruduğunu ve kırılganlığı geciktirdiğini bulmuştur; özellikle, NMN alan dişi farelerde medyan yaşam süresinde yaklaşık %8.5'lik bir artış görülmüştür (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu çalışmalar, NAD+ restorasyonunun strese ve iltihaplanmaya karşı direnci artırarak sağlıklı yaşlanmayı desteklediğini ima etmektedir.

Benzer şekilde, glokomda nörokoruma, retinal “sağlıklı yaşlanmanın” bir parçası olarak görülebilir. Yaşa bağlı sistemik düşüşe karşı koruma sağlayan aynı yollar – mitokondriyal dayanıklılığın iyileştirilmesi, sirtuinlerin aktivasyonu, oksidatif stresin azaltılması – RGC'lerin glokomatöz hasardan kurtulmasına da yardımcı olur. Glokom genellikle yaşlılarda ortaya çıkar, bu nedenle uzun ömürlülük yollarını güçlendiren herhangi bir müdahale, genel sağlık ve görme için ikili faydalar sağlayabilir. Yaşamın ilerleyen dönemlerinde kullanılan NAD+ artırıcılarının, yaşam boyu uygulamaya gerek kalmadan birden fazla organ sisteminde faydalar gösterdiği dikkat çekicidir; glokom denemelerinin sadece birkaç yıl içinde fonksiyonel veya yapısal bir etki göstermesi yeterlidir. Yine de, glokom alanı şu soruyla boğuşmalıdır: Yıllarca (hatta on yıllarca) sürecek kronik takviye güvenli ve etkili kalacak mıdır? Uzun ömürlülük denemelerinden (örn. optimal dozaj, periyodik ve sürekli kullanım ve NAD+ seviyelerinin biyobelirteçleri hakkında) çıkarılan dersler, uzun vadeli glokom stratejilerine ışık tutacaktır.

Sonuç

Laboratuvar ve erken insan çalışmalarından elde edilen yeni kanıtlar, nikotinamid ve diğer NAD⁺ artırıcı stratejilerin glokomda retina ganglion hücresi dayanıklılığını güçlendirebileceğini düşündürmektedir. Mitokondriyal enerji üretimini destekleyerek, koruyucu sirtuin enzimlerini yeniden aktive ederek ve metabolik stresi tamponlayarak, NAD⁺ takviyesi hayvan glokom modellerinde RGC somasını, aksonlarını ve dendritlerini korur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ve küçük klinik denemelerde görsel fonksiyon ölçümlerini iyileştirir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). İlgili klinik sonlanım noktaları arasında OCT RNFL/GCC incelmesi, PERG/PhNR genlikleri ve görme alanı hassasiyeti yer almaktadır. Şimdiye kadar, yüksek doz nikotinamid (1-3 g/gün), hafif gastrointestinal etkiler dışında genellikle güvenli görünmektedir, ancak nadir karaciğer toksisitesi rapor edilmiştir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Günde yaklaşık 300 mg nikotinamid ribozit daha da iyi tolere edilir. Başlıca belirsizlikler, yıllar boyunca uzun vadeli güvenlik ve uyunc, insanlarda kesin doz-yanıt ilişkisi ve NAD⁺ tedavilerinin standart GİB düşürücü tedavilerle nasıl etkileşime girdiğidir. Bununla birlikte, biyoloji, devam eden denemeleri güçlü bir şekilde haklı çıkarmaktadır: glokom giderek metabolik bir nörodejenerasyon olarak görülmekte ve NAD⁺ artırımı, RGC'lerin paylaştığı temel yaşlanma süreçlerini hedeflemektedir. Gelecekteki büyük ölçekli, çok yıllık denemeler, NAD⁺ artırıcılarının glokom hastalarında görme kaybını gerçekten yavaşlatıp yavaşlatamayacağını belirleyecektir.