Ginkgo Biloba e Perfusione Oculare nel Glaucoma

L'estratto di Ginkgo biloba (GBE) è un integratore botanico studiato a lungo per i suoi effetti circolatori e neuroprotettivi. Nel glaucoma – in particolare il glaucoma a pressione normale (NTG) dove la pressione intraoculare non è elevata – si ritiene che la disregolazione vascolare e la scarsa perfusione del nervo ottico contribuiscano alla perdita delle cellule gangliari retiniche. I flavonoidi e i terpenoidi del GBE (ad es. ginkgolidi) possono migliorare la microcircolazione, inibire il fattore attivante le piastrine (PAF) e sostenere la salute neuronale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo articolo esamina i meccanismi d'azione del GBE, le prove degli effetti sul campo visivo e sul flusso sanguigno nel glaucoma, i dati pertinenti provenienti da studi sull'invecchiamento cognitivo e cerebrovascolare, e affronta la sicurezza (rischio di sanguinamento, interazioni farmacologiche). Delineiamo inoltre i disegni di studio ottimali per testare il GBE nei pazienti con glaucoma.

Meccanismi d'Azione

Microcircolazione e Vasodilatazione

I flavonoidi polifenolici e i terpenoidi del Ginkgo migliorano la circolazione dei piccoli vasi. Studi in vitro e clinici dimostrano che il GBE migliora l'emoreologia: aumenta la deformabilità degli eritrociti, riduce il fibrinogeno e diminuisce la viscosità del sangue e la resistenza elastica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il GBE promuove anche la vasodilatazione endotelio-dipendente. Ad esempio, il GBE aumenta il rilascio di ossido nitrico (NO) e prostaciclina e può ridurre la resistenza vascolare sistemica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In adulti anziani sani, il GBE per via endovenosa ha aumentato il flusso sanguigno dell'arteria coronaria e la dilatazione mediata dal flusso dell'arteria brachiale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il miglioramento della vasodilatazione e della fluidità del sangue nei piccoli vasi potrebbe aumentare la pressione di perfusione oculare e il flusso capillare retinico, che sono spesso ridotti nel NTG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Antagonismo del Fattore Attivante le Piastrine (PAF)

I ginkgolidi (B, A, C, J) presenti nel GBE sono potenti antagonisti dei recettori PAF. In vitro, i ginkgolidi bloccano l'aggregazione piastrinica indotta dal PAF (una fase della microtrombosi) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Questa azione antitrombotica può teoricamente ridurre l'ischemia microvascolare nel nervo ottico. Tuttavia, gli effetti clinicamente rilevanti non sono chiari: uno studio di laboratorio ha rilevato che l'inibizione al 50% dell'aggregazione piastrinica umana da PAF da parte del ginkgolide B richiedeva circa 2,5 μg/mL (molto più alta dei livelli ematici raggiunti con dosi standard) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Poiché il PAF di per sé è un debole attivatore piastrinico, rimane incerto se il GBE prolunghi significativamente il tempo di sanguinamento o causi emorragia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In breve, l'antagonismo del PAF da parte del ginkgo può migliorare la microcircolazione, ma non sembra alterare drasticamente la normale emostasi a dosi usuali (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Neuroprotezione ed Effetti Antiossidanti

Il GBE contiene glicosidi flavonoidici (quercetina, kaempferolo, ecc.) con una forte attività antiossidante. Questi possono eliminare i radicali liberi, stabilizzare i mitocondri e inibire l'apoptosi ossidativa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi sperimentali mostrano che l'EGb761 (estratto standard) protegge il potenziale di membrana mitocondriale sotto stress e aumenta la generazione di ATP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il GBE riduce anche l'infiammazione di basso grado: sopprime l'ossido nitrico sintasi inducibile e le citochine pro-infiammatorie nei tessuti neurali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tali azioni neuroprotettive potrebbero verosimilmente rallentare la morte delle cellule gangliari retiniche (RGC) nel glaucoma. Infatti, modelli animali suggeriscono che il GBE contrasta l'eccitotossicità da glutammato e il danno ossidativo ai neuroni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Evidenza Clinica nel Glaucoma

Risultati del Campo Visivo

Diversi piccoli studi hanno testato il GBE in pazienti NTG per verificare la stabilizzazione dei campi visivi. Uno studio prospettico, in doppio cieco, crossover su 27 pazienti NTG (40 mg di GBE tre volte al giorno per 4 settimane) ha rilevato miglioramenti significativi a breve termine negli indici del campo visivo: sia la deviazione media (MD) che la deviazione standard del pattern sono migliorate dopo GBE rispetto al basale (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Non sono state osservate modifiche della IOP o sistemiche. Ciò suggerisce che il GBE acuto può migliorare transitoriamente la funzione visiva in alcuni casi. In uno studio retrospettivo a lungo termine su 42 occhi NTG trattati con GBE (80 mg due volte al giorno), il tasso di perdita di MD è rallentato da -0,62 a -0,38 dB/anno in circa 8-12 anni di follow-up (post- vs pre-GBE), un miglioramento significativo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Anche la perdita dell'Indice del Campo Visivo (VFI) si è dimezzata. Questi dati implicano che il GBE ha rallentato la progressione del glaucoma, specialmente nei campi superiori (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Al contrario, revisioni più ampie non riscontrano nessun chiaro beneficio sulle metriche del campo. Una revisione sistematica del 2025 di 8 studi (428 soggetti) ha concluso che il GBE non ha modificato significativamente la IOP, la MD o la CPSD rispetto ai controlli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alcuni studi inclusi non hanno riportato miglioramenti del campo visivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nella meta-analisi, la IOP topica non è stata influenzata e i parametri del campo sono rimasti statisticamente invariati (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Quindi, sebbene singoli studi suggeriscano un'utilità, l'evidenza complessiva non è conclusiva. È da notare che gli studi spesso hanno un follow-up breve (mediana ~4 mesi) e popolazioni miste, il che limita la potenza per rilevare cambiamenti del campo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Flusso Sanguigno Oculare

Gli effetti reologici e vasodilatatori del GBE sono stati documentati nei pazienti con glaucoma. Uno studio randomizzato, controllato con placebo, su 30 occhi NTG ha rilevato che 4 settimane di GBE 80 mg due volte al giorno hanno aumentato il flusso sanguigno peripapillare. Il flusso medio, il volume e la velocità hanno mostrato tutti una tendenza all'aumento negli occhi trattati; aumenti statisticamente significativi si sono verificati nel flusso sanguigno in più settori (specialmente i bordi supero-nasale e temporale) e nella velocità del flusso nei bordi infero-temporale e supero-temporale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli autori hanno concluso che il GBE “sembra avere un effetto desiderabile sul flusso sanguigno oculare nei pazienti NTG” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Altri studi su soggetti sani riportano anche miglioramenti della perfusione oculare: brevi cicli di GBE hanno aumentato la velocità telediastolica nell'arteria oftalmica e aumentato la densità capillare all'OCT-angiografia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In uno studio coreano, 120 mg di GBE al giorno per 4 settimane hanno aumentato il flusso e la velocità della microcircolazione retinica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Le revisioni sistematiche notano che il GBE aumenta il flusso sanguigno attraverso la vasodilatazione mediata dall'NO e la riduzione del vasospasmo, potenzialmente alleviando lo stress ischemico sulle RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ad esempio, il GBE aumenta i livelli di NO (portando al rilascio di istamina/bradichinina) e sopprime la vasocostrizione renina-angiotensina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Molti piccoli studi riassunti da Prinz et al. (2025) riportano aumenti significativi del flusso Doppler e della perfusione capillare dopo GBE (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In teoria, una migliore irrorazione sanguigna della testa del nervo ottico potrebbe proteggere dal danno glaucomatoso. Tuttavia, questi studi tendono ad essere a breve termine, e rimane incerto se i miglioramenti del flusso oculare si traducano in una preservazione a lungo termine del campo.

Risultati Nulli e Misti

Non tutti gli studi rilevano cambiamenti biochimici. La meta-analisi del 2025 non ha riscontrato alcun beneficio significativo sulla IOP o sul campo da parte del GBE (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allo stesso modo, alcuni rapporti retrospettivi (ad es. Park et al.) hanno osservato cambiamenti del campo stabili o minimi con la supplementazione di GBE. Prinz et al. (2025) osservano che l'eterogeneità nel sottotipo di glaucoma e nel follow-up ha probabilmente attenuato gli effetti apparenti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essi notano che anche dove il flusso sanguigno oculare è aumentato, la MD del campo visivo non è migliorata in molti studi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In sintesi, serie di casi positivi coesistono con studi che mostrano nessuna modifica significativa del CV (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ginkgo nell'Invecchiamento, Ictus e Cognizione

Il GBE è stato ampiamente studiato per la salute cognitiva e cerebrovascolare. Negli studi sull'invecchiamento e sulla demenza, il GBE standardizzato (EGb 761) ha spesso migliorato memoria e cognizione rispetto al placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi a lungo termine sull'Alzheimer e sul deterioramento cognitivo lieve hanno riscontrato modesti miglioramenti nei test di memoria e nel funzionamento globale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un RCT pilota del 2023 su 201 sopravvissuti all'ictus (240 mg/die per 6 mesi) ha mostrato un migliore recupero cognitivo (guadagno del punteggio MoCA di ~2,9 vs 1,3 punti, p<0,005) con GBE rispetto al controllo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il GBE ha anche migliorato il richiamo verbale e la velocità di elaborazione in quello studio. Clinicamente, sono stati documentati i miglioramenti del GBE nel flusso sanguigno cerebrale e nella funzione esecutiva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dal punto di vista cardiovascolare, il GBE sembra stabilizzare le placche vascolari e migliorare i marcatori metabolici nei pazienti anziani (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Riduce persino modestamente la pressione sanguigna nell'ipertensione (tramite vasodilatazione). Nel complesso, si ritiene che il GBE miri ai processi vascolari e neurodegenerativi legati all'età. Questi risultati conferiscono plausibilità a un'angolazione di longevità nel glaucoma: una migliore salute cerebrovascolare può essere parallela ai benefici del nervo ottico. Tuttavia, è importante sottolineare che gli studi sul GBE nella neurodegenerazione hanno avuto risultati misti e spesso utilizzano dosi più elevate (ad es. 240-480 mg/die) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sicurezza e Rischio di Sanguinamento

Il Ginkgo è generalmente ben tollerato, ma le preoccupazioni relative al sanguinamento meritano cautela. Teoricamente, l'antagonismo del PAF e gli effetti sulle piastrine potrebbero aumentare il rischio di emorragia. In pratica, i dati clinici sono contrastanti. Un ampio studio su database VA ha rilevato che i pazienti in trattamento con warfarin che assumevano anche ginkgo avevano un rischio di sanguinamento significativamente più elevato (hazard ratio ≈1,38, p<0,001) rispetto al solo warfarin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allo stesso modo, una recente analisi PLOS One (n≈2700) ha mostrato che l'uso concomitante di GBE era associato a un aumento relativo dell'8% dei sintomi di sanguinamento (OR~1,08, p<0,001) soprattutto se combinato con farmaci antiaggreganti o FANS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Queste interazioni sono state notevoli con aspirina, clopidogrel, celecoxib e altri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Le meta-analisi dei parametri di coagulazione, tuttavia, riportano nessun cambiamento chiaro nei tempi di sanguinamento o nei fattori di coagulazione dal solo GBE (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alcuni esperti notano che le dosi tipiche di GBE difficilmente influenzano significativamente i test di coagulazione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eppure, sporadici resoconti di casi collegano il GBE a gravi eventi emorragici (inclusa l'emorragia intracerebrale) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dati questi segnali, il GBE dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti in trattamento con anticoagulanti (warfarin, DOAC) o antiaggreganti, e in aggiunta a FANS. I medici spesso raccomandano di interrompere il GBE 1-2 giorni prima dell'intervento chirurgico per evitare il rischio di sanguinamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Oltre al sanguinamento, il GBE ha pochi effetti collaterali gravi. Lievi effetti avversi possono includere disturbi gastrointestinali, mal di testa o palpitazioni. Poiché il GBE può indurre il metabolismo di alcuni farmaci (tramite gli enzimi CYP) e alterare la funzione piastrinica, devono essere considerate potenziali interazioni farmacologiche (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In sintesi, sebbene il profilo di sicurezza clinica del GBE sia generalmente favorevole, i pazienti ad alto rischio (coagulopatie, uso di anticoagulanti) dovrebbero essere monitorati attentamente.

Progettazione di Studi Clinici nel Glaucoma

I futuri studi dovrebbero essere rigorosi ma fattibili. Raccomandiamo studi paralleli randomizzati, controllati con placebo, su pazienti con NTG (che sono quelli che beneficerebbero maggiormente delle terapie vascolari). Gli elementi chiave includono:
- Lunga durata (ad es. ≥2 anni) per cogliere i cambiamenti della pendenza del campo visivo.
- Dimensione del campione adeguata per endpoint perimetrici (deviazione media, indice del campo visivo) e misure neuroretiniche.
- Gestione stabile della IOP in entrambi i bracci per isolare gli effetti del GBE.
- Utilizzo di GBE standardizzato (ad es. EGb 761) a una dose consistente (probabilmente ≥120–240 mg/die, basata su studi cognitivi).
- Endpoint: Gli outcome primari dovrebbero includere la progressione del campo visivo (pendenza della MD, proporzione di occhi con perdita >3 dB) e/o misure OCT dello spessore dello strato di fibre nervose. Gli outcome secondari potrebbero essere il flusso sanguigno oculare (usando Doppler laser o la più recente OCT-angiografia), i test di sensibilità al contrasto o della visione dei colori e le scale di qualità della vita. La registrazione di eventuali eventi cognitivi o vascolari (ad es. TIA/ictus) può fornire informazioni sulla longevità.
- La stratificazione in base ai fattori di rischio (ad es. pressione di perfusione basale, presenza di emicrania/PVD) potrebbe identificare sottogruppi che beneficiano maggiormente.
- Un disegno run-in o crossover potrebbe essere utilizzato per gli studi di flusso in fase precoce (come in Park 2011) per confermare i cambiamenti dei biomarcatori prima di impegnarsi in grandi studi sugli outcome.

L'uso di imaging obiettivo del flusso sanguigno (Doppler, OCT-A) come endpoint farmacodinamico precoce può aiutare a stabilire la prova di meccanismo. Gli studi dovrebbero pre-specificare il monitoraggio della sicurezza, in particolare i parametri di sanguinamento e l'INR se in trattamento con warfarin. Infine, il doppio cieco e i controlli con placebo sono essenziali data la natura soggettiva di alcuni test della funzione visiva. Con un'attenta progettazione, uno studio definitivo potrebbe stabilire se il GBE aggiunga beneficio nel NTG oltre alla terapia standard per il glaucoma.

Conclusione

L'estratto di Ginkgo biloba ha una plausibile giustificazione biologica per l'uso nel glaucoma: può migliorare il flusso sanguigno microvascolare, modulare i fattori di coagulazione e proteggere i neuroni dallo stress ossidativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Piccoli studi riportano una migliore perfusione oculare e persino un rallentamento della perdita del campo visivo nel NTG con GBE (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, le analisi sistematiche non trovano nessuna prova solida di beneficio sul campo visivo o riduzione della IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e alcuni pazienti non vedono alcun cambiamento. La divergenza riflette probabilmente le limitazioni degli studi (breve follow-up, piccole coorti) piuttosto che l'assenza di effetto.

Nel cervello che invecchia, il GBE ha mostrato modesti benefici cognitivi e cerebrovascolari (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se meccanismi protettivi simili operano nel nervo ottico, il GBE a lungo termine potrebbe aiutare a preservare la vista. Tuttavia, la sicurezza rimane una preoccupazione: l'attività antiaggregante del GBE può aumentare il rischio di sanguinamento, soprattutto con anticoagulanti o antitrombotici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

I medici dovrebbero ponderare questi fattori. Per i pazienti con glaucoma interessati al GBE, è giustificata una discussione sui potenziali benefici vascolari (sebbene non provati) rispetto al rischio di sanguinamento. In ultima analisi, sono necessari studi clinici ben progettati. Gli studi ideali arruoleranno pazienti NTG in terapia stabile per la IOP, useranno endpoint oggettivi di perfusione e funzione, e dureranno abbastanza a lungo da monitorare la progressione del campo. Solo allora potremo determinare se il Ginkgo biloba sia un coadiuvante sicuro ed efficace per la perfusione oculare e la preservazione del campo visivo nel glaucoma.