Ginkgo Biloba e Perfusão Ocular no Glaucoma

O extrato de Ginkgo biloba (EGB) é um suplemento botânico há muito estudado pelos seus efeitos circulatórios e neuroprotetores. No glaucoma – especialmente no glaucoma de pressão normal (GPN), onde a pressão intraocular não está elevada – a disfunção vascular e a má perfusão do nervo óptico são consideradas contribuintes para a perda de células ganglionares da retina. Os flavonoides e terpenoides (por exemplo, ginkgolídeos) do EGB podem melhorar a microcirculação, inibir o fator ativador de plaquetas (FAP) e apoiar a saúde neuronal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este artigo revê os mecanismos de ação do EGB, evidências sobre os efeitos no campo visual e no fluxo sanguíneo no glaucoma, dados relevantes de estudos sobre envelhecimento cognitivo e cerebrovascular, e aborda a segurança (risco de hemorragia, interações medicamentosas). Também delineamos os desenhos ótimos de ensaios para testar o EGB em pacientes com glaucoma.

Mecanismos de Ação

Microcirculação e Vasodilatação

Os flavonoides polifenólicos e terpenoides do Ginkgo melhoram a circulação em pequenos vasos. Estudos in vitro e clínicos mostram que o EGB melhora a reologia sanguínea: aumenta a deformabilidade dos eritrócitos, diminui o fibrinogénio e reduz a viscosidade e a resistência elástica do sangue (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O EGB também promove a vasodilatação dependente do endotélio. Por exemplo, o EGB aumenta a libertação de óxido nítrico (ON) e prostaciclina, e pode diminuir a resistência vascular sistémica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em adultos idosos saudáveis, o EGB intravenoso aumentou o fluxo sanguíneo da artéria coronária e a dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A melhoria da vasodilatação e da fluidez sanguínea em pequenos vasos poderia aumentar a pressão de perfusão ocular e o fluxo capilar da retina, que são frequentemente reduzidos no GPN (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Antagonismo do Fator Ativador de Plaquetas (FAP)

Os ginkgolídeos (B, A, C, J) no EGB são potentes antagonistas dos recetores FAP. In vitro, os ginkgolídeos bloqueiam a agregação plaquetária induzida pelo FAP (um passo na microtrombose) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Esta ação antitrombótica pode teoricamente reduzir a isquemia microvascular no nervo óptico. No entanto, os efeitos clinicamente relevantes são incertos: um estudo laboratorial descobriu que 50% de inibição da agregação plaquetária de FAP humana por ginkgolídeo B exigia ~2,5 μg/mL (muito superior aos níveis sanguíneos alcançados com doses padrão) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Como o FAP per se é um ativador plaquetário fraco, permanece incerto se o EGB prolonga significativamente o tempo de sangramento ou causa hemorragia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em suma, o antagonismo do FAP pelo ginkgo pode melhorar a microcirculação, mas não parece perturbar dramaticamente a hemostasia normal nas doses habituais (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Neuroproteção e Efeitos Antioxidantes

O EGB contém glicosídeos flavonoides (quercetina, kaempferol, etc.) com forte atividade antioxidante. Estes podem eliminar radicais livres, estabilizar mitocôndrias e inibir a apoptose oxidativa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos experimentais mostram que o EGb761 (extrato padrão) protege o potencial da membrana mitocondrial sob stress e aumenta a geração de ATP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O EGB também reduz a inflamação de baixo grau: suprime a óxido nítrico sintase induzível e citocinas pró-inflamatórias em tecidos neurais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tais ações neuroprotetoras poderiam plausivelmente retardar a morte de células ganglionares da retina (CGR) no glaucoma. De facto, modelos animais sugerem que o EGB contraria a excitotoxicidade por glutamato e a lesão oxidativa aos neurónios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Evidência Clínica no Glaucoma

Resultados do Campo Visual

Vários pequenos estudos testaram o EGB em pacientes com GPN para verificar se os campos visuais se estabilizam. Um ensaio prospectivo duplo-cego crossover com 27 pacientes com GPN (40 mg de EGB três vezes ao dia durante 4 semanas) encontrou melhorias significativas a curto prazo nos índices de campo visual: o desvio médio (DM) e o desvio padrão do padrão (DPP) melhoraram após o EGB versus a linha de base (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Não foram observadas alterações na PIO ou sistémicas. Isso sugere que o EGB agudo pode transitoriamente melhorar a função visual em alguns casos. Num estudo retrospectivo de longo prazo com 42 olhos com GPN em EGB (80 mg duas vezes ao dia), a taxa de perda de DM diminuiu de -0,62 para -0,38 dB/ano ao longo de ~8-12 anos de acompanhamento (pós- vs pré-EGB), uma melhoria significativa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A perda do Índice de Campo Visual (ICV) também foi reduzida para metade. Estes dados implicam que o EGB retardou a progressão do glaucoma, especialmente nos campos superiores (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Em contraste, revisões maiores não encontram nenhum benefício claro nas métricas de campo. Uma revisão sistemática de 2025 de 8 ensaios (428 indivíduos) concluiu que o EGB não alterou significativamente a PIO, DM ou CPSD em comparação com os controlos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alguns ensaios incluídos não relataram melhoria no CV (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em meta-análise, a PIO tópica não foi afetada e os parâmetros do campo permaneceram estatisticamente inalterados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, embora estudos individuais sugiram utilidade, a evidência geral é inconclusiva. É notável que os ensaios frequentemente têm um acompanhamento curto (mediana ~4 meses) e populações mistas, o que limita o poder para detetar alterações de campo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fluxo Sanguíneo Ocular

Os efeitos reológicos e vasodilatadores do EGB foram documentados em pacientes com glaucoma. Um ensaio randomizado controlado por placebo em 30 olhos com GPN descobriu que 4 semanas de 80 mg de EGB duas vezes ao dia aumentaram o fluxo sanguíneo peripapilar. O fluxo médio, o volume e a velocidade tenderam a aumentar nos olhos tratados; aumentos estatisticamente significativos ocorreram no fluxo sanguíneo em múltiplos setores (especialmente nas margens nasal e temporal superiores) e na velocidade do fluxo nas margens temporal inferior e superior (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os autores concluíram que o EGB “parece ter um efeito desejável no fluxo sanguíneo ocular em pacientes com GPN” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outros estudos em indivíduos saudáveis também relatam ganhos na perfusão ocular: cursos curtos de EGB aumentaram a velocidade diastólica final na artéria oftálmica e aumentaram a densidade capilar na OCT-angiografia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Num estudo coreano, 120 mg de EGB diários durante 4 semanas aumentaram o fluxo e a velocidade da microcirculação retiniana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Revisões sistemáticas observam que o EGB aumenta o fluxo sanguíneo através da vasodilatação mediada por ON e da redução do vasoespasmo, potencialmente aliviando o stress isquémico nas CGRs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por exemplo, o EGB aumenta os níveis de ON (levando à libertação de histamina/bradicinina) e suprime a vasoconstrição renina-angiotensina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Múltiplos pequenos ensaios resumidos por Prinz et al. (2025) relatam aumentos significativos no fluxo Doppler e na perfusão capilar após EGB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em teoria, um melhor fornecimento de sangue à cabeça do nervo óptico poderia proteger contra danos glaucomatosos. No entanto, estes estudos tendem a ser de curto prazo, e permanece incerto se as melhorias no fluxo ocular se traduzem em preservação do campo a longo prazo.

Achados Nulos e Mistos

Nem todos os ensaios encontram alterações bioquímicas. A meta-análise de 2025 não encontrou nenhum benefício significativo na PIO ou no campo com o EGB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Similarmente, alguns relatos retrospectivos (por exemplo, Park et al.) observaram alterações estáveis ou mínimas no campo com a suplementação de EGB. Prinz et al. (2025) observam que a heterogeneidade no subtipo de glaucoma e no acompanhamento provavelmente diminuiu os efeitos aparentes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eles notam que mesmo onde o fluxo sanguíneo ocular aumentou, o DM do campo visual não melhorou em muitos estudos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em resumo, séries de casos positivas coexistem com ensaios que mostram nenhuma alteração significativa no CV (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ginkgo no Envelhecimento, Acidente Vascular Cerebral e Cognição

O EGB tem sido amplamente estudado para a saúde cognitiva e cerebrovascular. Em ensaios sobre envelhecimento e demência, o EGB padronizado (EGb 761) frequentemente melhorou a memória e a cognição em relação ao placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos de longo prazo em Alzheimer e deficiência cognitiva leve encontraram ganhos modestos em testes de memória e funcionamento global (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Um ensaio clínico randomizado piloto de 2023 com 201 sobreviventes de AVC (240 mg/dia durante 6 meses) mostrou melhor recuperação cognitiva (ganho na pontuação MoCA ~2,9 vs 1,3 pontos, p<0,005) com EGB em comparação com o controlo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O EGB também melhorou a recuperação verbal e a velocidade de processamento nesse ensaio. Clinicamente, as melhorias do EGB no fluxo sanguíneo cerebral e na função executiva foram documentadas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Cardiovascularmente, o EGB parece estabilizar as placas vasculares e melhorar os marcadores metabólicos em pacientes mais velhos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Até reduz modestamente a pressão arterial na hipertensão (via vasodilatação). No geral, o EGB é considerado um alvo para processos vasculares e neurodegenerativos relacionados com a idade. Estes achados dão plausibilidade a um ângulo de longevidade no glaucoma: a melhoria da saúde cerebrovascular pode ser paralela aos benefícios no nervo óptico. No entanto, é importante salientar que os ensaios de EGB em neurodegeneração tiveram resultados mistos e frequentemente usam doses mais elevadas (por exemplo, 240-480 mg/dia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Segurança e Risco de Hemorragia

O Ginkgo é geralmente bem tolerado, mas as preocupações com hemorragias justificam cautela. Teoricamente, o antagonismo do FAP e os efeitos plaquetários podem aumentar o risco de hemorragia. Na prática, os dados clínicos são mistos. Um grande estudo de base de dados da VA descobriu que pacientes em varfarina que também tomaram ginkgo tiveram um risco de hemorragia significativamente maior (razão de risco ≈1,38, p<0,001) em comparação com a varfarina isoladamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Da mesma forma, uma análise recente da PLOS One (n≈2700) mostrou que o uso concomitante de EGB foi associado a um aumento relativo de 8% nos sintomas de hemorragia (OR~1,08, p<0,001), especialmente quando combinado com medicamentos antiplaquetários ou AINEs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas interações foram notáveis com aspirina, clopidogrel, celecoxib e outros (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

No entanto, meta-análises de parâmetros de coagulação relatam nenhuma alteração clara nos tempos de sangramento ou fatores de coagulação com o EGB isoladamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alguns especialistas notam que as doses típicas de EGB são improváveis de afetar significativamente os testes de coagulação (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Contudo, relatos de casos esporádicos ligam o EGB a eventos hemorrágicos graves (incluindo hemorragia intracerebral) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dados estes sinais, o EGB deve ser usado com cautela em pacientes em anticoagulantes (varfarina, DOACs) ou antiplaquetários, e juntamente com AINEs. Os médicos frequentemente recomendam parar o EGB 1-2 dias antes da cirurgia para evitar o risco de hemorragia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Além da hemorragia, o EGB tem poucos efeitos secundários graves. Efeitos adversos leves podem incluir desconforto gastrointestinal, dor de cabeça ou palpitações. Como o EGB pode induzir o metabolismo de certos fármacos (via enzimas CYP) e alterar a função plaquetária, potenciais interações medicamentosas devem ser consideradas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em resumo, embora o perfil de segurança clínica do EGB seja geralmente favorável, pacientes de alto risco (coagulopatia, uso de anticoagulantes) devem ser monitorizados de perto.

Desenho de Ensaios Clínicos no Glaucoma

Futuros ensaios devem ser rigorosos, mas exequíveis. Recomendamos ensaios paralelos randomizados, controlados por placebo, em pacientes com GPN (que são os que mais se beneficiam de terapias vasculares). Os elementos chave incluem:
- Longa duração (por exemplo, ≥2 anos) para capturar alterações na inclinação do campo visual.
- Tamanho amostral adequado com poder estatístico para desfechos de perimetria (desvio médio, índice de campo visual) e medidas neurorretinianas.
- Gestão estável da PIO em ambos os braços para isolar os efeitos do EGB.
- Uso de EGB padronizado (por exemplo, EGb 761) numa dose consistente (provavelmente ≥120–240 mg/dia, com base em ensaios cognitivos).
- Desfechos: Os desfechos primários devem incluir a progressão do campo visual (inclinação do DM, proporção de olhos com perda >3 dB) e/ou medidas de OCT da espessura da camada de fibras nervosas. Os desfechos secundários poderiam ser o fluxo sanguíneo ocular (usando Doppler a laser ou OCT-angiografia mais recente), testes de sensibilidade ao contraste ou visão de cores, e escalas de qualidade de vida. O registo de quaisquer eventos cognitivos ou vasculares (por exemplo, AIT/AVC) pode fornecer informações sobre a longevidade.
- A estratificação por fatores de risco (por exemplo, pressão de perfusão basal, presença de enxaqueca/DVP) poderia identificar subgrupos que mais se beneficiam.
- Um desenho de "run-in" ou crossover pode ser usado para estudos de fluxo de fase inicial (como em Park 2011) para confirmar alterações de biomarcadores antes de se comprometer com grandes ensaios de resultados.

Usar imagens objetivas de fluxo sanguíneo (Doppler, OCT-A) como um desfecho farmacodinâmico precoce pode ajudar a estabelecer a prova de mecanismo. Os ensaios devem pré-especificar a monitorização da segurança, especialmente os parâmetros de hemorragia e INR se em varfarina. Finalmente, o cegamento e os controlos por placebo são essenciais dada a natureza subjetiva de alguns testes de função visual. Com um desenho cuidadoso, um ensaio definitivo poderia determinar se o EGB adiciona benefício no GPN além da terapia padrão para o glaucoma.

Conclusão

O extrato de Ginkgo biloba tem uma justificação biológica plausível para uso no glaucoma: pode melhorar o fluxo sanguíneo microvascular, modular fatores de coagulação e proteger os neurónios do stress oxidativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pequenos estudos relatam melhor perfusão ocular e até mesmo um atraso na perda de campo no GPN com EGB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, análises sistemáticas não encontram evidências sólidas de benefício no campo visual ou redução da PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e alguns pacientes não veem nenhuma alteração. A divergência provavelmente reflete limitações do estudo (curto acompanhamento, pequenas coortes) em vez da ausência de efeito.

No cérebro envelhecido, o EGB tem demonstrado modestos benefícios cognitivos e cerebrovasculares (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se mecanismos protetores semelhantes operam no nervo óptico, o EGB a longo prazo pode ajudar a preservar a visão. No entanto, a segurança permanece uma preocupação: a atividade antiplaquetária do EGB pode aumentar o risco de hemorragia, especialmente com anticoagulantes ou antitrombóticos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Os profissionais de saúde devem ponderar estes fatores. Para pacientes com glaucoma interessados em EGB, é justificável uma discussão sobre os potenciais benefícios vasculares (embora não comprovados) versus o risco de hemorragia. Em última análise, são necessários ensaios clínicos bem desenhados. Os estudos ideais irão recrutar pacientes com GPN em terapia de PIO estável, usar desfechos objetivos de perfusão e função, e ter duração suficiente para acompanhar a progressão do campo. Só então poderemos determinar se o Ginkgo biloba é um adjunto seguro e eficaz para a perfusão ocular e a preservação do campo visual no glaucoma.