Glokomda Ginkgo Biloba ve Oküler Perfüzyon

Ginkgo biloba ekstresi (GBE), dolaşım ve nöroprotektif etkileri nedeniyle uzun süredir incelenen bitkisel bir takviyedir. Glokomda – özellikle intraoküler basıncın yükselmediği normal tansiyonlu glokomda (NTG) – vasküler düzensizlik ve optik sinir perfüzyonunun zayıflığının retinal gangliyon hücre kaybına katkıda bulunduğu düşünülmektedir. GBE'nin flavonoidleri ve terpenoidleri (örn. ginkgolidler) mikrosirkülasyonu iyileştirebilir, trombosit aktive edici faktörü (PAF) inhibe edebilir ve nöronal sağlığı destekleyebilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu makale, GBE'nin etki mekanizmalarını, glokomda görme alanı ve kan akışı üzerindeki etkilerine dair kanıtları, bilişsel ve serebrovasküler yaşlanma çalışmalarından elde edilen ilgili verileri gözden geçirmekte ve güvenliği (kanama riski, ilaç etkileşimleri) ele almaktadır. Ayrıca, glokom hastalarında GBE'yi test etmek için optimal çalışma tasarımlarını da özetlemekteyiz.

Etki Mekanizmaları

Mikrosirkülasyon ve Vazodilatasyon

Ginkgo'nun polifenolik flavonoidleri ve terpenoidleri, küçük damar dolaşımını artırır. İn vitro ve klinik çalışmalar, GBE'nin kan reolojisini iyileştirdiğini göstermektedir: eritrosit deformabilitesini artırır, fibrinojeni düşürür ve kan viskozitesini ile elastik direncini azaltır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). GBE ayrıca endotel bağımlı vazodilatasyonu da destekler. Örneğin, GBE nitrik oksit (NO) ve prostasiklin salınımını artırır ve sistemik vasküler direnci azaltabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sağlıklı yaşlı yetişkinlerde, intravenöz GBE koroner arter kan akışını ve brakiyal arter akışına bağlı dilatasyonu artırmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Küçük damarlardaki iyileşmiş vazodilatasyon ve kan akışkanlığı, NTG'de sıklıkla azalan oküler perfüzyon basıncını ve retinal kapiller akışı artırabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trombosit Aktive Edici Faktör (PAF) Antagonizmi

GBE'deki ginkgolidler (B, A, C, J) güçlü PAF reseptör antagonistleridir. İn vitro olarak, ginkgolidler PAF'ın neden olduğu trombosit agregasyonunu (mikrotrombozda bir adım) engeller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu antitrombotik etki, teorik olarak optik sinirdeki mikrovasküler iskemiyi azaltabilir. Ancak, klinik olarak ilgili etkiler belirsizdir: bir laboratuvar çalışması, ginkgolid B'nin insan trombosit PAF agregasyonunu %50 inhibe etmesi için ~2.5 μg/mL gerektiğini bulmuştur (standart dozlarla elde edilen kan seviyelerinden çok daha yüksek) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). PAF'ın zayıf bir trombosit aktivatörü olması nedeniyle, GBE'nin kanama süresini anlamlı ölçüde uzatıp uzatmadığı veya kanamaya neden olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kısacası, ginkgo'nun PAF antagonizmi mikrosirkülasyonu iyileştirebilir, ancak olağan dozlarda normal hemostazı önemli ölçüde bozduğu görülmemektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Nöroproteksiyon ve Antioksidan Etkiler

GBE, güçlü antioksidan aktiviteye sahip flavonoid glikozitler (kuersetin, kaempferol vb.) içerir. Bunlar, serbest radikalleri temizleyebilir, mitokondriyi stabilize edebilir ve oksidatif apoptozu inhibe edebilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deneysel çalışmalar, EGb761'in (standart ekstre) stres altında mitokondriyal zar potansiyelini koruduğunu ve ATP üretimini artırdığını göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). GBE ayrıca düşük dereceli inflamasyonu da azaltır: sinir dokularında indüklenebilir nitrik oksit sentazı ve pro-inflamatuar sitokinleri baskılar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu tür nöroprotektif eylemler, glokomda retinal gangliyon hücre (RGC) ölümünü makul bir şekilde yavaşlatabilir. Gerçekten de, hayvan modelleri GBE'nin glutamat eksitotoksisitesine ve nöronlara oksidatif hasara karşı koyduğunu öne sürmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glokomda Klinik Kanıtlar

Görme Alanı Sonuçları

Birkaç küçük çalışma, görme alanlarının stabilize olup olmadığını görmek için NTG hastalarında GBE'yi test etmiştir. 27 NTG hastasının (4 hafta boyunca günde üç kez 40 mg GBE) prospektif, çift kör çapraz denemesi, görme alanı indekslerinde önemli kısa vadeli iyileşmeler bulmuştur: GBE sonrası ortalama sapma (MD) ve patern SD, başlangıç değerine göre iyileşmiştir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). GİB veya sistemik değişiklikler görülmemiştir. Bu, akut GBE'nin bazı durumlarda görme işlevini geçici olarak artırabileceğini düşündürmektedir. 42 NTG gözünde GBE (günde iki kez 80 mg) ile yapılan uzun vadeli retrospektif bir çalışmada, MD kaybı oranı yaklaşık 8-12 yıllık takip süresince (GBE sonrası vs GBE öncesi) -0.62 dB/yıl'dan -0.38 dB/yıl'a yavaşlamış, bu da önemli bir iyileşme sağlamıştır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Görme Alanı İndeksi (VFI) kaybı da yarıya inmiştir. Bu veriler, GBE'nin glokom ilerlemesini, özellikle üst alanlarda yavaşlattığını ima etmektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Buna karşılık, daha büyük incelemeler, alan metriklerinde net bir fayda bulamamıştır. 8 denemeyi (428 denek) içeren 2025 tarihli bir sistematik derleme, GBE'nin kontrollere kıyasla GİB, MD veya CPSD'de anlamlı bir değişiklik yapmadığı sonucuna varmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bazı dahil edilen denemeler VF iyileşmesi bildirmemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meta-analizde, topikal GİB etkilenmemiş ve alan parametreleri istatistiksel olarak değişmemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu nedenle, bireysel çalışmalar faydaya işaret etse de, genel kanıtlar sonuçsuzdur. Denemelerin genellikle kısa takip sürelerine (medyan ~4 ay) ve karışık popülasyonlara sahip olması dikkat çekicidir, bu da alan değişikliklerini tespit etme gücünü sınırlar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Oküler Kan Akımı

GBE'nin reolojik ve vazodilatör etkileri glokom hastalarında belgelenmiştir. 30 NTG gözünde yapılan randomize plasebo kontrollü bir çalışma, günde iki kez 80 mg GBE'nin 4 hafta boyunca peripapiller kan akışını artırdığını bulmuştur. Ortalama akış, hacim ve hızın tamamı tedavi edilen gözlerde yükseliş eğilimi göstermiştir; kan akışında birden fazla sektörde (özellikle süperiyor nazal ve temporal rimlerde) ve inferiyor ve süperiyor temporal rimlerde akış hızında istatistiksel olarak anlamlı artışlar meydana gelmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yazarlar, GBE'nin "NTG hastalarında oküler kan akışı üzerinde arzu edilen bir etkiye sahip olduğu görülmektedir" sonucuna varmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sağlıklı deneklerde yapılan diğer çalışmalar da oküler perfüzyon artışları bildirmiştir: kısa süreli GBE kullanımı, oftalmik arterdeki end-diyastolik hızı artırmış ve OCT-anjiyografide kapiller yoğunluğunu yükseltmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bir Kore çalışmasında, 4 hafta boyunca günde 120 mg GBE, retinal mikrosirkülasyon akışını ve hızını artırmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sistematik derlemeler, GBE'nin NO aracılı vazodilatasyon ve azalmış vazospazm yoluyla kan akışını artırdığını, böylece RGC'ler üzerindeki iskemik stresi potansiyel olarak hafiflettiğini belirtmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Örneğin, GBE NO seviyelerini artırır (histamin/bradikin salınımına yol açar) ve renin-anjiyotensin vazokonstriksiyonunu baskılar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prinz ve ark. (2025) tarafından özetlenen çok sayıda küçük deneme, GBE sonrası doppler akışında ve kapiller perfüzyonda anlamlı artışlar bildirmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teoride, optik sinir başı kanlanmasının iyileşmesi, glokomatöz hasara karşı koruma sağlayabilir. Ancak, bu çalışmalar genellikle kısa vadeli olup, oküler akış iyileşmelerinin uzun vadeli görme alanı korunmasına dönüşüp dönüşmediği belirsizliğini korumaktadır.

Olumsuz ve Karışık Bulgular

Tüm denemeler biyokimyasal değişiklikler bulmamaktadır. 2025 meta-analizi, GBE'den önemli bir GİB veya alan faydası bulmamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Benzer şekilde, bazı retrospektif raporlar (örn. Park ve ark.), GBE takviyesi ile stabil veya minimal alan değişiklikleri görmüştür. Prinz ve ark. (2025), glokom alt tipindeki ve takipteki heterojenliğin belirgin etkileri muhtemelen azalttığını belirtmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oküler kan akışı yükseldiğinde bile, birçok çalışmada görme alanı MD'sinin iyileşmediğini belirtirler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Özetle, pozitif vaka serileri, anlamlı bir VF değişikliği göstermeyen çalışmalarla bir aradadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Yaşlanma, İnme ve Bilişsel İşlevde Ginkgo

GBE, bilişsel ve serebrovasküler sağlık açısından geniş çapta incelenmiştir. Yaşlanma ve demans denemelerinde, standardize GBE (EGb 761) genellikle plaseboya kıyasla hafıza ve bilişsel işlevi iyileştirmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alzheimer ve hafif bilişsel bozukluğu olan hastalarda yapılan uzun vadeli çalışmalar, hafıza testlerinde ve genel işlevsellikte mütevazı iyileşmeler bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 201 inme sonrası hastada (6 ay boyunca günde 240 mg) yapılan 2023 pilot randomize kontrollü çalışma, GBE ile daha iyi bilişsel iyileşme (MoCA skoru artışı ~2.9'a karşı 1.3 puan, p<0.005) göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). GBE ayrıca bu çalışmada sözel hatırlamayı ve işlem hızını da artırmıştır. Klinik olarak, GBE'nin serebral kan akışında ve yönetici işlevde iyileşmeleri belgelenmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kardiyovasküler açıdan, GBE'nin yaşlı hastalarda vasküler plakları stabilize ettiği ve metabolik belirteçleri iyileştirdiği görülmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hatta hipertansiyonda (vazodilatasyon yoluyla) kan basıncını mütevazı bir şekilde düşürür. Genel olarak, GBE'nin yaşa bağlı vasküler ve nörodejeneratif süreçleri hedef aldığı düşünülmektedir. Bu bulgular, glokomda bir uzun ömürlülük açısına inanılırlık katmaktadır: artırılmış serebrovasküler sağlık, optik sinir faydalarına paralel olabilir. Ancak, nörodejenerasyonda GBE denemelerinin karışık sonuçlar verdiği ve genellikle daha yüksek dozlar (örn. 240–480 mg/gün) kullandığı vurgulanmalıdır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Güvenlik ve Kanama Riski

Ginkgo genellikle iyi tolere edilir, ancak kanama endişeleri dikkatli olmayı gerektirir. Teorik olarak, PAF antagonizmi ve trombosit üzerindeki etkileri kanama riskini artırabilir. Uygulamada, klinik veriler karışıktır. Büyük bir VA veritabanı çalışması, varfarin kullanan ve aynı zamanda ginkgo alan hastaların, sadece varfarin kullananlara kıyasla önemli ölçüde daha yüksek kanama riskine sahip olduğunu bulmuştur (risk oranı ≈1.38, p<0.001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Benzer şekilde, yakın tarihli bir PLOS One analizi (n≈2700), eşzamanlı GBE kullanımının, özellikle antitrombosit veya NSAID ilaçlarla birleştirildiğinde, kanama semptomlarında %8'lik göreceli bir artışla (OR~1.08, p<0.001) ilişkili olduğunu göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu etkileşimler aspirin, klopidogrel, selexoksib ve diğerleri ile belirgindi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ancak, pıhtılaşma parametrelerinin meta-analizleri, sadece GBE'den kanama sürelerinde veya pıhtılaşma faktörlerinde açık bir değişiklik olmadığını bildirmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bazı uzmanlar, tipik GBE dozlarının pıhtılaşma testlerini anlamlı ölçüde etkilemesinin olası olmadığını belirtmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, sporadik vaka raporları, GBE'yi ciddi kanama olaylarıyla (intraserebral kanama dahil) ilişkilendirmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu sinyaller göz önüne alındığında, GBE antikoagülan (varfarin, DOAC'lar) veya antitrombosit kullanan hastalarda ve NSAID'lerle birlikte dikkatli kullanılmalıdır. Hekimler, kanama riskini önlemek için genellikle ameliyattan 1-2 gün önce GBE'nin kesilmesini önermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kanama dışında, GBE'nin ciddi yan etkileri azdır. Hafif yan etkiler arasında mide rahatsızlığı, baş ağrısı veya çarpıntı bulunabilir. GBE belirli ilaçların metabolizmasını (CYP enzimleri aracılığıyla) indükleyebileceği ve trombosit işlevini değiştirebileceği için, potansiyel ilaç etkileşimleri göz önünde bulundurulmalıdır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Özetle, GBE'nin klinik güvenlik profili genel olarak olumlu olsa da, yüksek riskli hastalar (koagülopati, antikoagülan kullanımı) yakından izlenmelidir.

Glokomda Klinik Çalışmaların Tasarlanması

Gelecekteki denemeler titiz ancak uygulanabilir olmalıdır. NTG hastalarında (vasküler tedavilerden en çok fayda görme potansiyeli olanlar) randomize, plasebo kontrollü paralel denemeler önermekteyiz. Temel unsurlar şunları içerir:
- Görme alanı eğim değişikliklerini yakalamak için uzun süre (örn. ≥2 yıl).
- Perimetri sonlanım noktaları (ortalama sapma, görme alanı indeksi) ve nöroretinal ölçümler için yeterli örneklem büyüklüğü.
- GBE etkilerini izole etmek için her iki kolda stabil GİB yönetimi.
- Tutarlı bir dozda (bilişsel çalışmalara dayanarak muhtemelen ≥120–240 mg/gün) standartize GBE (örn. EGb 761) kullanımı.
- Sonlanım Noktaları: Birincil sonuçlar arasında görme alanı ilerlemesi (MD eğimi, >3 dB kaybı olan gözlerin oranı) ve/veya optik sinir lifi kalınlığının OCT ölçümleri yer almalıdır. İkincil sonuçlar oküler kan akışı (lazer Doppler veya yeni OCT-anjiyografi kullanarak), kontrast duyarlılığı veya renkli görme testleri ve yaşam kalitesi ölçekleri olabilir. Herhangi bir bilişsel veya vasküler olayın (örn. TIA/inme) kaydedilmesi, uzun ömürlülük konusunda içgörüler sağlayabilir.
- Risk faktörlerine göre sınıflandırma (örn. başlangıç perfüzyon basıncı, migren/PVD varlığı), en çok fayda sağlayan alt grupları belirleyebilir.
- Büyük sonuç denemelerine başlamadan önce biyobelirteç değişikliklerini doğrulamak için erken faz akış çalışmaları için (Park 2011'deki gibi) bir başlangıç veya çapraz tasarım kullanılabilir.

Objektif kan akımı görüntülemesinin (Doppler, OCT-A) erken bir farmakodinamik sonlanım noktası olarak kullanılması, mekanizma kanıtının oluşturulmasına yardımcı olabilir. Denemeler, güvenlilik takibini, özellikle kanama parametrelerini ve varfarin kullanılıyorsa INR'yi önceden belirtmelidir. Son olarak, bazı görme işlevi testlerinin sübjektif doğası göz önüne alındığında, körleme ve plasebo kontrolleri esastır. Dikkatli bir tasarımla, kesin bir çalışma, GBE'nin standart glokom tedavisinin ötesinde NTG'ye fayda sağlayıp sağlamadığını netleştirebilir.

Sonuç

Ginkgo biloba ekstresi, glokomda kullanımı için makul bir biyolojik gerekçeye sahiptir: mikrovasküler kan akışını iyileştirebilir, pıhtılaşma faktörlerini modüle edebilir ve nöronları oksidatif stresten koruyabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Küçük çalışmalar, NTG'de GBE ile daha iyi oküler perfüzyon ve hatta yavaşlamış alan kaybı bildirmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, sistematik analizler, görme alanı faydası veya GİB azalması konusunda kesin bir kanıt bulamamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ve bazı hastalarda hiçbir değişiklik görülmemiştir. Bu farklılık, etkinin yokluğundan ziyade çalışma sınırlılıklarını (kısa takip, küçük kohortlar) yansıtmaktadır.

Yaşlanan beyinde, GBE mütevazı bilişsel ve serebrovasküler faydalar göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eğer optik sinirde benzer koruyucu mekanizmalar işliyorsa, uzun vadeli GBE görme yeteneğini korumaya yardımcı olabilir. Ancak güvenlik hala bir endişe kaynağıdır: GBE'nin antitrombosit aktivitesi, özellikle antikoagülanlar veya antitrombotiklerle birlikte kanama riskini artırabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Hekimler bu faktörleri değerlendirmelidir. GBE ile ilgilenen glokom hastaları için, potansiyel (henüz kanıtlanmamış olsa da) vasküler faydalar ile kanama riski arasındaki bir tartışma gereklidir. Sonuç olarak, iyi tasarlanmış klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. İdeal çalışmalar, stabil GİB tedavisi alan NTG hastalarını içerecek, objektif perfüzyon ve işlev sonlanım noktalarını kullanacak ve alan ilerlemesini takip etmek için yeterince uzun sürecektir. Ancak o zaman Ginkgo biloba'nın glokomda oküler perfüzyon ve görme alanı korunumu için güvenli ve etkili bir yardımcı olup olmadığını belirleyebiliriz.