Estado da Vitamina D, Pressão Intraocular e Neuroinflamação

O glaucoma é uma neuropatia óptica crónica que leva à perda irreversível da visão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A pressão intraocular (PIO) elevada é o principal fator de risco modificável, mas o glaucoma é multifatorial, envolvendo danos no nervo óptico, fluxo sanguíneo e neuroinflamação. A vitamina D (medida como 25-hidroxivitamina D sérica) desempenha papéis no metabolismo ósseo, regulação celular e sinalização imunitária (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dados experimentais sugerem que a vitamina D é neuroprotetora; níveis baixos estão ligados à neurodegeneração (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dado que a deficiência é comum, os investigadores estudaram se o estado da vitamina D influencia a PIO, a saúde do nervo óptico ou a inflamação no glaucoma. Revisamos estudos em humanos e animais, e também examinamos evidências que ligam a vitamina D à esperança de vida e à mortalidade. Também discutimos como a exposição solar, a pigmentação da pele e as condições de saúde confundem as medições de vitamina D, definimos os limiares de deficiência e resumimos os conselhos de suplementação.

Vitamina D e Glaucoma: PIO e Nervo Óptico

Estudos Observacionais e de Caso-Controlo

Vários grandes inquéritos testaram se os níveis de vitamina D se correlacionam com o glaucoma. Por exemplo, um estudo de rastreio de saúde coreano com mais de 120.000 adultos não encontrou nenhuma diferença global na prevalência de glaucoma entre os quintis de vitamina D. No entanto, mulheres no quarto quintil (25(OH)D moderadamente alto) tiveram um risco de glaucoma significativamente menor do que mulheres no quintil mais baixo (OR ≈0,71) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outra análise coreana de dados de inquéritos nacionais encontrou uma impressionante associação “em forma de J invertido”: pessoas no quintil mais baixo de vitamina D tinham um risco muito maior de glaucoma de ângulo aberto do que aqueles com níveis moderados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essencialmente, níveis muito baixos de vitamina D foram associados a uma maior prevalência de glaucoma.

Estudos de caso-controlo menores ecoam esta tendência geral. Investigações em França, Croácia, EUA e Turquia relataram que pacientes com glaucoma frequentemente têm menores níveis séricos de vitamina D do que indivíduos de controlo de idade semelhante (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Nem todos foram significativos; um estudo turco não encontrou diferença (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) No entanto, estas fotografias transversais não podem provar causalidade. Em suma, muitos inquéritos observacionais notam uma associação entre baixos níveis de vitamina D e glaucoma, mas algumas grandes análises (por exemplo, de dados nacionais dos EUA) não encontraram nenhuma ligação significativa após ajuste para outros fatores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A etnia e a geografia podem explicar parcialmente resultados inconsistentes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ensaios de Intervenção e PIO

Muito poucos ensaios clínicos testaram a suplementação de vitamina D em relação à PIO ou ao glaucoma. Um ensaio bem controlado recrutou adultos saudáveis com baixos níveis de vitamina D e os randomizou para altas doses de vitamina D3 (20.000 UI duas vezes por semana) ou placebo por seis meses. O estudo não encontrou nenhuma diferença: a pressão intraocular não mudou significativamente no grupo da vitamina D versus placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por outras palavras, aumentar a 25(OH)D em pessoas com deficiência de vitamina D não diminuiu a PIO. Da mesma forma, as comparações de base não mostraram associação entre 25(OH)D sérica e PIO nesta população (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, pelo menos em indivíduos saudáveis, a suplementação de vitamina D não pareceu afetar a PIO.

Por outro lado, um estudo transversal coreano muito grande (15.338 adultos) descobriu que níveis mais altos de vitamina D estavam ligados a menores probabilidades de ter PIO elevada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em modelos totalmente ajustados, cada aumento incremental na 25(OH)D foi associado a uma redução de cerca de 3% nas probabilidades de PIO ≥22 mmHg. Comparado com pessoas com deficiência de vitamina D, aqueles com insuficiência (20–29 ng/mL ou 50–72 nmol/L) tinham 28% menos probabilidades de PIO alta, e aqueles com suficiência (≥30 ng/mL) tinham cerca de 50% menos probabilidades (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Como este foi um estudo transversal, mostra apenas uma associação (a vitamina D pode indicar outros fatores de saúde) em vez de provar causalidade.

Saúde do Nervo Óptico e Neuroinflamação

Além da PIO, a vitamina D pode influenciar o próprio nervo óptico. Uma maneira de avaliar isso é pela progressão do glaucoma: pacientes com baixos níveis de vitamina D perdem a visão ou a espessura da camada de fibras nervosas mais rapidamente? Um estudo de coorte recente com 536 pacientes com glaucoma (seguidos por ~5 anos) mediu a vitamina D no sangue e acompanhou a perda do campo visual (MD) e o afinamento da camada de fibras nervosas da retina (RNFL). Após ajuste para idade, PIO e outros fatores, os níveis de vitamina D não foram significativamente associados à taxa de perda de campo ou perda de RNFL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por outras palavras, entre pessoas já diagnosticadas com glaucoma ou suspeita, aquelas com níveis mais baixos de 25(OH)D não deterioraram mais rapidamente.

Estudos laboratoriais e em animais apontam para possíveis mecanismos neuroinflamatórios. Num modelo murino de glaucoma hereditário (ratos DBA/2J), o tratamento diário com vitamina D ativa (calcitriol, 1,25-(OH)2D3) durante cinco semanas teve efeitos protetores notáveis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os ratos tratados mostraram menos morte de células ganglionares da retina e melhor função retiniana (medida por eletrorretinografia) do que os controles. Importante, o calcitriol reduziu grandemente a ativação de micróglia e astrócitos (células imunes da retina) e diminuiu a expressão de moléculas pró-inflamatórias (citocinas, NF-κB) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Também aumentou fatores de crescimento neuroprotetores como o BDNF. Em suma, altas doses de vitamina D suprimiram a inflamação retiniana e o estresse oxidativo, preservando o nervo óptico em ratos propensos ao glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Esta evidência pré-clínica sugere que a vitamina D pode modular marcadores inflamatórios implicados no glaucoma (por exemplo, TNF-α, interleucinas). Outro estudo descobriu que o calcitriol reverteu a lesão oxidativa em células retinianas e alterou a expressão genética para diminuir a inflamação e melhorar os genes de saída de fluido (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, estas descobertas vêm de modelos animais e estudos celulares. Dados humanos sobre vitamina D e marcadores inflamatórios oculares são muito limitados. No geral, o panorama é misto: dados observacionais sugerem uma ligação vitamina D–glaucoma, um ECR não encontrou efeito na PIO, e estudos mecanísticos mostram possíveis benefícios na atenuação da neuroinflamação (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mais ensaios clínicos (por exemplo, vitamina D vs placebo no glaucoma inicial) são necessários.

Vitamina D, Longevidade e Mortalidade

Além do glaucoma, o estado da vitamina D tem sido amplamente estudado em relação à esperança de vida e às taxas de mortalidade. Observacionalmente, baixos níveis de 25(OH)D frequentemente se correlacionam com maior mortalidade em estudos de coorte. Uma análise agrupada marcante de cerca de 26.000 adultos (idade 50–79) da Europa e dos EUA descobriu que o quintil mais baixo de vitamina D tinha um risco de morte 1,57 vezes maior do que o quintil mais alto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso foi verdade tanto para a mortalidade cardiovascular quanto para a não cardiovascular. A relação dose-resposta foi curvilínea: o risco diminuía à medida que a vitamina D aumentava, com a maioria dos benefícios até aproximadamente as faixas médias (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

No entanto, as ligações observacionais podem ser confundidas pelo estado de saúde, hábitos de exposição solar e outros fatores. Para abordar a causalidade, estudos de randomização mendeliana (RM) testaram se níveis geneticamente mais baixos de vitamina D predizem a esperança de vida. Um RM inicial (n ≈3.300) descobriu que SNPs comuns que afetam a vitamina D não previram maior mortalidade ao longo de ~10 anos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Os autores concluíram que baixos níveis de vitamina D podem ser um marcador em vez de uma causa direta de mortalidade. Em contraste, uma análise de RM maior de ~96.000 dinamarqueses (seguidos por ~7–19 anos) relatou que pessoas com 25(OH)D geneticamente mais baixo tinham maior mortalidade por todas as causas e por câncer (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). As probabilidades de morte foram cerca de 1,30 vezes maiores por cada 20 nmol/L menos de 25(OH)D geneticamente previsto (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Estes resultados de RM sugerem que a deficiência de vitamina D pode afetar causalmente o câncer e outras mortes, embora a ligação com a morte cardiovascular possa ser confundida (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Um RM muito recente usando dados do UK Biobank (n ≈307.000 europeus) encontrou um efeito causal não linear (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A 25(OH)D geneticamente prevista estava inversamente relacionada com o risco de morte até ~50 nmol/L (20 ng/mL). Comparando os níveis de 25 vs. 50 nmol/L, as probabilidades de morte por todas as causas foram ~25% maiores a 25 nmol/L (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tendências semelhantes foram observadas para mortes por câncer e cardiovasculares. Acima de ~50 nmol/L, níveis mais altos de vitamina D trouxeram pouco benefício adicional. Os autores interpretaram isso como evidência de que a deficiência de vitamina D (abaixo de ~50 nmol/L) provavelmente causa maior mortalidade, mas atingir níveis muito acima desse limiar pode não render longevidade extra (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Curiosamente, estudos genéticos sobre longevidade desafiaram a ideia de que altos níveis de vitamina D promovem uma vida longa. No Leiden Longevity Study, investigadores compararam os filhos adultos de irmãos longevos (idade mediana ~66) com os seus parceiros de idade semelhante. As famílias longevas tinham um risco de mortalidade 41% menor, mas paradoxalmente a prole tinha média de 25(OH)D mais baixa do que os controles (64,3 vs 68,4 nmol/L) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eles também tinham menos variantes de DNA que aumentam os níveis de vitamina D. Isto sugere que altos níveis de vitamina D não são necessários para a longevidade e que níveis baixos podem ser uma consequência, e não a causa, das diferenças de saúde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Em resumo, coortes prospectivas geralmente mostram que pessoas com baixos níveis de vitamina D têm taxas de mortalidade mais altas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudos mendelianos dão sinais mistos: alguns não encontram efeito causal (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), outros implicam a deficiência no aumento da mortalidade (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). No geral, a evidência sugere que a deficiência de vitamina D (ao contrário de meros níveis baixo-normais) pode encurtar a esperança de vida, mas o papel causal exato permanece indefinido.

Fatores de Confusão e Limiares de Deficiência

O estado da vitamina D é influenciado por muitos fatores não oculares, que podem confundir os estudos. A principal fonte de vitamina D é a síntese cutânea sob a luz solar UVB. Assim, a exposição solar e a geografia são críticas: os níveis variam fortemente com a estação e a latitude (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por exemplo, recomendações típicas sugerem que adultos de pele clara recebam 5–30 minutos de exposição solar ao meio-dia na maioria dos dias para manter a suficiência (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pessoas mais próximas do equador ou que expõem rotineiramente grandes áreas da pele precisam de menos tempo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por outro lado, em meses de alta latitude ou inverno, os raios solares podem ser muito fracos para uma produção adequada de vitamina D.

A pigmentação da pele é outro fator chave. A melanina absorve a radiação UVB, então indivíduos de pele mais escura requerem mais luz solar para produzir a mesma quantidade de vitamina D. Em estudos modernos, afro-americanos e outros grupos fortemente pigmentados têm taxas de deficiência muito mais altas do que caucasianos no mesmo país (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Uma análise observou uma prevalência 15 a 20 vezes maior de baixos níveis de vitamina D em afro-americanos versus europeus americanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Evolutivamente, esta disparidade surgiu porque a pele mais escura estava adaptada a uma alta exposição solar, mas quando muitas pessoas de pele escura vivem em latitudes setentrionais, frequentemente tornam-se deficientes sem suplementação. Outros fatores – vestuário, estilos de vida sedentários, poluição do ar e protetor solar – também reduzem a exposição UV.

Doenças crónicas e estilo de vida podem ambos diminuir a vitamina D e aumentar o risco de doença, causando confusão. Por exemplo, a obesidade sequestra a vitamina D no tecido adiposo, e pessoas obesas tipicamente têm níveis mais baixos de 25(OH)D. Distúrbios metabólicos como diabetes, hipertensão, doenças cardíacas ou renais podem estar associados tanto a baixos níveis de vitamina D quanto a glaucoma ou mortalidade. Em estudos sobre glaucoma, os investigadores ajustam para estes fatores: uma análise coreana observou que o estado da vitamina D pode afetar diabetes, hipertensão e dislipidemia – todos fatores de risco para PIO elevada e mau fluxo sanguíneo ocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, uma ligação observada entre baixos níveis de vitamina D e glaucoma poderia refletir, em parte, diferenças gerais de saúde. São necessários ajustes cuidadosos e ensaios randomizados para desvendar se a vitamina D tem um efeito independente.

A definição de “deficiência” também varia. Especialistas frequentemente usam 25(OH)D sérica abaixo de 12 ng/mL (30 nmol/L) como deficiência franca, 12–20 ng/mL (30–50 nmol/L) como insuficiência, e 20–100 ng/mL (50–250 nmol/L) como suficiência (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De acordo com estes, muitas pessoas em todo o mundo (>30%) têm níveis na faixa de deficiência. O RM do UK Biobank sugere que os riscos diminuem até cerca de 50 nmol/L (20 ng/mL) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), apoiando um objetivo acima dessa linha. Clinicamente, algumas diretrizes visam ≥20 ng/mL ou mesmo ≥30 ng/mL, especialmente em adultos mais velhos ou grupos de alto risco. Importante, níveis muito altos (>100 ng/mL ou 250 nmol/L) podem ser tóxicos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), por isso a suplementação deve ser monitorizada.

Suplementação e Segurança

Para pacientes com baixos níveis de vitamina D, a suplementação é comum. Uma dose de manutenção típica em adultos é de 400–800 UI por dia, o que frequentemente mantém os níveis dentro de uma faixa suficiente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Algumas autoridades recomendam até 1000–2000 UI diárias para aqueles com alto risco de deficiência. Em ensaios clínicos, regimes de alta dose a curto prazo (por exemplo, 50.000 UI semanalmente) são usados para corrigir a deficiência, mas estes devem ser supervisionados medicamente. Como a vitamina D é lipossolúvel, doses excessivas podem causar hipercalcemia e outros problemas. A toxicidade geralmente ocorre apenas em níveis muito altos de 25(OH)D sérica (por exemplo, >100 ng/mL) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mas aconselha-se cautela.

É prudente medir os níveis de 25(OH)D sérica ao tratar a deficiência. Testes de sangue de acompanhamento (a cada 3–6 meses) podem orientar a dosagem e evitar excessos. A função renal também é importante: como o rim ativa a vitamina D, pacientes com doença renal crónica frequentemente requerem manejo especial. Em geral, a suplementação moderada (<4.000 UI/d para a maioria dos adultos) é segura para a grande maioria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Muito poucos estudos ligaram diretamente os suplementos de vitamina D ao agravamento do glaucoma ou a danos oculares iatrogénicos; em vez disso, as preocupações de segurança centram-se no metabolismo do cálcio e no risco de quedas em idosos. Como sempre, os pacientes devem consultar o seu médico para uma dose personalizada e ter monitorização periódica dos níveis de cálcio e vitamina D no sangue.

A evidência disponível sugere que: exposição solar rotineira e suplementação modesta podem corrigir níveis baixos. Ainda não há prova de que isso previna o glaucoma ou prolongue a vida, mas evitar a deficiência é razoável. A monitorização cuidadosa garante a segurança, uma vez que níveis super-altos não conferem nenhum benefício extra conhecido e comportam riscos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Conclusão

O estado da vitamina D parece estar associado a vários aspetos da biologia do glaucoma, mas a causalidade é não comprovada. Dados observacionais frequentemente mostram níveis mais baixos de vitamina D em pacientes com glaucoma e uma ligação entre baixos níveis de 25(OH)D e PIO mais alta ou risco de doença em alguns estudos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pesquisas mecanicistas e modelos animais revelam os efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores da vitamina D nas células ganglionares da retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, ensaios clínicos em humanos ainda não demonstraram que a correção da deficiência de vitamina D pode reduzir a PIO ou a progressão do glaucoma. Resultados não relacionados com o glaucoma são igualmente mistos: grandes coortes ligam a deficiência a maior mortalidade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e algumas análises genéticas sugerem causalidade (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), contudo outras evidências (por exemplo, estudos de longevidade) implicam confusão.

É importante notar que os níveis de vitamina D são fortemente influenciados pela exposição solar, cor da pele, dieta e doenças, pelo que grande parte do risco observado pode refletir a saúde geral ou o estilo de vida. No mínimo, evitar a deficiência é aconselhável para a saúde geral – idosos e pessoas de pele escura em climas temperados frequentemente necessitam de suplementação. Procure níveis de 25(OH)D de pelo menos 20–30 ng/mL (50–75 nmol/L) para garantir a suficiência. Os médicos devem adaptar a ingestão de vitamina D aos fatores de risco individuais e monitorizar os níveis e o cálcio periodicamente. São necessários futuros ensaios randomizados em pacientes com glaucoma para decidir se a vitamina D pode tornar-se parte da estratégia para proteger a saúde do nervo óptico. Por enquanto, a suficiência de vitamina D pode ser considerada um componente da manutenção geral da saúde, com um perfil de segurança benigno quando usada apropriadamente.