Daugelio ingredientų neuroprotekcinių preparatų, skirtų glaukomai, kūrimas

Glaukoma yra sudėtinga regos nervo neuropatija, kuriai būdingas progresuojantis tinklainės ganglijų ląstelių (TGL) žuvimas ir regos lauko praradimas. Jos patogenezė apima ne tik padidėjusį akispūdį (AKS), bet ir oksidacinį stresą, mitochondrijų disfunkciją, neurouždegimą ir kraujagyslių disreguliaciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ši daugiaveiksnė biologija pagrindžia daugiatikslę terapiją: antioksidantų (laisviesiems radikalams neutralizuoti), mitochondrijų palaikymo priemonių (ląstelių energijai stiprinti) ir kraujagyslių moduliatorių (regos nervo kraujotakai pagerinti) deriniai teoriškai galėtų vienu metu veikti kelis ligos kelius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teoriškai tokie deriniai gali suteikti sinergiją (papildomus efektus), o ne tik perteklių. Iš tiesų, ikiklinikiniai modeliai rodo sinergiją derinant įvairius neuroprotekcinius agentus – pavyzdžiui, fiksuotų citikolino derinių su KoQ10 (mitochondrijų antioksidantu) arba nikotinamido su piruvatu derinys parodė papildomos naudos TGL funkcijai ir regėjimui nedideliuose tyrimuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vienoje apžvalgoje pažymima, kad „įvairių antioksidantų derinys gali turėti sinergetinį poveikį…, kuris sumažina žalą ganglijų ląstelių lygiu“ glaukomos pacientams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, naujausia analizė daro išvadą, kad daugiatikslis požiūris „gali sulėtinti progresavimą efektyviau nei monoterapijos“, nors vis dar reikalingi dideli atsitiktinių imčių tyrimai, siekiant nustatyti optimalias formules (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tačiau daugelio junginių derinimas turi ir trūkumų. Persidengiantys mechanizmai gali lemti mažėjantį efektyvumą. Vadinamasis „antioksidantų paradoksas“ pabrėžia, kad endogeninė gynyba yra griežtai reguliuojama – tiesiog užplūdus sistemą didelėmis antioksidantų dozėmis, dažnai pasiekiamas mažas papildomas poveikis, nes organizmo bendras antioksidantų pajėgumas negali būti lengvai padidintas papildais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktiškai keli vitaminai ar antioksidantai gali prisotinti bendrus kelius, nesuteikdami jokios papildomos naudos. Be to, derinant ingredientus, jų sąveika gali būti nenuspėjama. Kaip nurodoma vienoje apžvalgoje, „ši strategija turi privalumų ir trūkumų. Viena vertus, daugelis antioksidantų gali veikti prieš daugelį taikinių… (tačiau) sunku nustatyti tikslų kiekvieno antioksidanto poveikį juos derinant“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Galima nenumatyta teigiama arba neigiama sąveika. Pavyzdžiui, nors piperino (natūralaus bioaktyviklio) pridėjimas gali 20 kartų padidinti kurkumino absorbciją, jis taip pat pailgina kurkumino poveikio laiką ir didina toksinio poveikio riziką (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, mišinys gali ne tik pridėti naudos; kai kurie komponentai gali išstumti arba trukdyti kitiems.

Įrodymai: sinergija ir perteklius

Kliniškai, įrodymai apie kombinuotus maisto papildus glaukomai gydyti vis dar kaupiami. Vienos klasės antioksidantų (pvz., vitaminų C/E, KoQ10, liuteino) metaanalizės rodo nedidelę naudą: apibendrinti duomenys iš atsitiktinių imčių tyrimų parodė, kad antioksidantų papildai žymiai sumažino akispūdį, sulėtino regos lauko pablogėjimą ir pagerino akies kraujotaką, palyginti su placebu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai patvirtina bent jau nepriklausomą antioksidantų poveikį. Tačiau tyrimų kintamumas yra didelis, ir joks konkretus papildų režimas aiškiai neišsiskyrė kaip pranašesnis (klasės efektas yra nedidelis) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teigiama metaanalizė prieštarauja kai kuriems individualiems tyrimams: pavyzdžiui, dviejų metų atvirojo tipo tyrimas su antioksidantų mišiniu (ICAPS formulė) nerado jokių reikšmingų skirtumų regos lauke ar tinklainės nervo skaidulų sluoksnio storiui, palyginti su kontrolinėmis grupėmis (tikriausiai dėl tyrimo dizaino apribojimų). Apskritai, daugelis glaukomos papildų klinikinių tyrimų yra maži, trumpi, atvirojo tipo ir dažnai nepakankamai pagrįsti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Priešingai, kai kurie kruopščiai suplanuoti fiksuotų derinių papildų tyrimai užsimena apie sinergetinį poveikį. Pavyzdžiui, Italijos tyrime pacientams 12 mėnesių kasdien buvo skiriamas kombinuotas preparatas, kuriame buvo forskolino, homotaurino, folio rūgšties, magnio ir B grupės vitaminų. Gydymo grupėje buvo pastebėtas reikšmingas TGL funkcijos PERG (modelinės elektroretinografijos) rodiklių pagerėjimas, kartu su sumažėjusiu akispūdžiu (daugiausia priskiriamas forskolinui) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo funkcinę naudą, kuri yra didesnė nei paprastas slėgio mažinimas. Panašiai, nedideliuose tyrimuose su citikolinu ir KoQ10 (kartais su papildomais vitaminais) pacientai turėjo geresnę PERG ir regos jautrumą nei vartodami vieną iš jų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tokie bandomieji tyrimai iliustruoja sinergijos potencialą vienu metu veikiant daugelį kelių.

Kita vertus, perteklius kelia susirūpinimą. Jei du antioksidantai veikia per tą patį mechanizmą (pavyzdžiui, šalinant panašius laisvuosius radikalus), jų poveikis gali tiesiog susidėti iki tam tikros ribos. Be to, labai didelės dozės arba tam tikri deriniai gali sukelti pro-oksidacinį arba hormetinį atsaką (mažų dozių signalizacijos efektus), o ne tiesioginę apsaugą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vienoje antioksidantų papildų, skirtų glaukomai, apžvalgoje autoriai pažymi, kad, nors laboratoriniai modeliai yra daug žadantys, „žmonių tyrimai aiškiai neparodė jokios veiksmingos antioksidantų formulės“ glaukomos rezultatams (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apibendrinant, nors daugiaingredientės formulės turi teorinį patrauklumą, realus veiksmingumas išlieka neįrodytas; gerai suprojektuoti tyrimai yra būtini, siekiant patvirtinti sinergiją ir atmesti bereikalingą persidengimą.

Rigorozinių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (AIKT) kūrimas su prasmingais baigmės taškais

Atsižvelgiant į sudėtingumą, atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai (AIKT) turi būti kruopščiai suprojektuoti. Glaukoma progresuoja lėtai, todėl baigmės taškai turėtų būti kliniškai svarbūs ir jautrūs. Auksinis standartas yra regos lauko (RL) progresavimas (pvz., vidutinio nukrypimo (VN) pokytis automatine perimetrija). Reguliavimo institucijos priima įvykiais pagrįstus baigmės taškus (pvz., naujus skotomos taškus), tačiau naujausi darbai pabrėžia tendencijomis pagrįstus rodiklius: analizuojant VN mažėjimo tempą galima atlikti mažesnius, trumpesnius tyrimus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, naudojant VN nuolydį kaip pagrindinį baigmės tašką, galima žymiai sumažinti reikiamą imties dydį, palyginti su laukimu, kol progresavimas bus nulemtas įvykių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Todėl neuroprotekcinio papildo tyrime RL progresavimas (VN nuolydis ir įvykių kriterijai) turėtų būti iš anksto apibrėžti kaip pirminiai baigmės taškai.

Be perimetrijos, šiuolaikiniai vaizdavimo ir fiziologijos metodai gali suteikti objektyvių matavimų. Optinės koherentinės tomografijos angiografija (OKTA) neinvaziniu būdu atvaizduoja regos nervo disko ir geltonosios dėmės mikrokraujagysles. Sumažėjęs kraujagyslių tankis OKTA koreliuoja su glaukomos progresavimu; OKTA perfuzijos stebėjimas ilgalaikėje perspektyvoje galėtų atskleisti terapijos poveikį kraujagyslėms. Modelinė ERG (PERG) – neinvazinis elektrofiziologinis testas – tiesiogiai matuoja TGL funkciją ir gali aptikti gydymo poveikį anksčiau nei tinklainės nervo skaidulų sluoksnio (TNSL) suplonėjimas. Pažymėtina, kad teigiamuose kombinuotų preparatų tyrimuose PERG amplitudės pagerėjo be akispūdžio pokyčių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Todėl idealus tyrimas apimtų OKTA kraujagyslių tankį, TNSL storį OKT metodu ir PERG kaip antrinius arba tiriamuosius baigmės taškus. TNSL suplonėjimo sulėtėjimas, pagerėjusi kraujotaka arba išsaugota PERG amplitudė papildo vartojimo grupėje sustiprintų neuroprotekcijos teiginius.

Pagrindiniai tyrimų projekto elementai turėtų atspindėti vaistų tyrimus. Pacientai tęstų standartinę glaukomos priežiūrą, mažinančią akispūdį (pvz., lašus ar lazerį), nes gydymo nutraukimas yra neetiškas. Tai reiškia, kad visi tiriamieji yra veiksmingai kontroliuojami akispūdžio atžvilgiu, todėl bet koks skirtumas atsiranda tik dėl paties papildo. Iš tiesų, viena analizė pažymi, kad kadangi visi pacientai gauna standartinį akispūdžio gydymą, aptinkama nedidelė papildoma nauda – reikalingos didesnės imtys ir ilgesnis stebėjimo laikotarpis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Siekiant tai sumažinti, tyrimai turėtų „praturtinti“ dalyvius pacientais, kuriems progresavimas pasireiškė nepaisant gydymo (pvz., pablogėjęs RL, nepaisant žemo akispūdžio), kad poveikis būtų stebimas per 18–24 mėnesius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Randomizacija, dvigubas aklumas ir placebo kontrolė yra būtini. Atsižvelgiant į šališkumo riziką, tyrimai turi slėpti papildą nuo identiškų placebo kapsulių ir įtraukti užmaskuotą skaitymo centrą RL ir vaizdavimo duomenims (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinikinių rezultatų vertintojai turėtų būti apakinti dėl gydymo priskyrimo, kad būtų išvengta placebo efekto subjektyviuose tyrimuose. (Regos laukai, PERG ir OKTA yra santykinai objektyvūs, kai atliekami ir skaitomi centralizuotai.) Statistinės analizės planai turėtų atitikti CONSORT gaires, su ketinimu gydyti (intention-to-treat) analize.

Praktiniai patarimai: standartizuoti dozavimą (pvz., vieną ar du kartus per dieną, siekiant geresnio laikymosi), ir apsvarstyti įvadinį laikotarpį, siekiant įvertinti atitikimą. Naudoti tablečių skaičiavimo žurnalus ir, jei įmanoma, matuoti pagrindinių komponentų kiekį serume (jei yra analizės galimybė), siekiant patvirtinti laikymąsi. Užtikrinti, kad placebas atitiktų skonį/pojūtį (kai kurie papildai gali pakeisti skonį). Galiausiai, kadangi glaukoma yra viso gyvenimo liga, a >2 metų trukmė yra ideali, norint užfiksuoti reikšmingą progresavimą daugeliui pacientų.

Farmakokinetika ir sąveika

Ingredientų derinimas kelia farmakokinetikos (FK) problemas. Skirtingi junginiai turi skirtingus absorbcijos, metabolizmo ir eliminacijos kelius. Konkurencija dėl absorbcijos yra vienas iš rūpesčių: daugelis vitaminų dalijasi žarnyno pernašos baltymais. Pavyzdžiui, didelės dozės vitamino C gali trukdyti vitamino B12 absorbcijai. Priešingai, kai kurie papildai sąmoningai derinami, siekiant pagerinti FK: pvz., piperinas (juodųjų pipirų ekstraktas) dažnai pridedamas prie multivitaminų formulių, siekiant slopinti vaistus metabolizuojančius fermentus (CYP450) ir P-glikoproteiną, taip padidinant biologinį prieinamumą. Vienoje apžvalgoje pažymima, kad vos 20 mg piperino pridėjimas prie kurkumino papildo padidino kurkumino kiekį kraujyje dvidešimt kartų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o piperino vartojimas kartu su resveratroliu padidino resveratrolio koncentraciją plazmoje daugiau nei 1500% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie dramatiški patobulinimai iliustruoja, kaip vienas ingredientas gali smarkiai paveikti kito kinetiką – potencialiai naudinga, tačiau taip pat kelianti saugumo klausimų.

Kitos FK problemos: daugelis antioksidantų, tokių kaip kurkuminas ar KoQ10, turi iš prigimties mažą biologinį prieinamumą ir gali reikalauti lipidų nešiklių arba nanodalelių formulių, kad būtų veiksmingi. Sumaišius su kitais riebiais komponentais, tirpumas ir absorbcija gali pasikeisti. Pavyzdžiui, kai kurie KoQ10 papildai naudoja miceles ar emulsijas; daugiaingredientėje kapsulėje formulė turi užtikrinti, kad kiekvienas komponentas būtų biologiškai prieinamas. Be to, keli papildai slopina CYP fermentus (pvz., didelės dozės resveratrolis slopina CYP3A4) o tai gali pakeisti paciento receptinių vaistų metabolizmą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Naujam daugiaingredientam mišiniui gali prireikti išsamių FK tyrimų: pagrindinių sudedamųjų dalių (ir galimų metabolitų) kiekio kraujyje matavimas bandomojoje fazėje gali atskleisti netikėtą sąveiką. Apibendrinant, tyrimas turėtų apimti pasirinktų ingredientų FK analizę pogrupyje, siekiant užtikrinti, kad jų derinimas nesukeltų subtirapinių lygių ar toksiškumo dėl kaupimosi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Laikymasis ir placebo aspektai

Papildų režimo laikymasis yra realus iššūkis. Pacientai, sergantys glaukoma, dažnai yra pagyvenę ir jau vartoja daugybę akių vaistų. Papildų, sudarytų iš kelių tablečių, pridėjimas padidina „tablečių naštą“, kuri, kaip žinoma, mažina laikymąsi. Pagyvenusių žmonių populiacijoje polifarmacija (penkios ar daugiau tablečių per dieną) yra dažna ir stipriai susijusi su netinkamu vaistų vartojimu ir nesilaikymu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, prašant pacientų vartoti kelias kapsules kasdien metų metus, gali būti praleistos dozės. Strategijos, skirtos pagerinti laikymąsi, apima: fiksuotų dozių kombinuotų tablečių naudojimą (jei įmanoma), supaprastinimą iki vienkartinio dozavimo per dieną ir konsultavimą dėl laikymosi. Tyrimai turėtų objektyviai stebėti laikymąsi (tablečių skaičiavimas ar skaitmeniniai priminimai) ir pranešti apie laikymosi rodiklius. Mažesnis nei tikėtasi laikymasis susilpnintų bet kokį gydymo efektą, todėl tokios priemonės kaip įvadinė atitikties patikra ar ketinimo gydyti analizė yra svarbios.

Placebo efektas taip pat gali apsunkinti papildų tyrimus. Dalyviai gali stipriai tikėti „natūraliomis“ terapijomis, potencialiai paveikdami savarankiškai praneštus rezultatus (nors mažiau objektyvius matavimus). Norint tai išspręsti, užtikrinkite patikimą apakinimą: placebas turėtų atrodyti ir skonio atžvilgiu būti panašus į aktyvųjį papildą. Tyrėjai ir tiriamieji turi būti apakinti, siekiant sumažinti šališkumą. Naudojant objektyvius baigmės taškus (RL, OKTA, PERG), galima įvertinti tikrąjį veiksmingumą, pranokstantį subjektyvų pagerėjimą. Lėtinės ligos, tokios kaip glaukoma, atveju, bet kokių simptomų pagerėjimo ar net akispūdžio pokyčių (dažnai stabilių dėl vaistų) stebėjimui tikėtina, kad lūkesčiai neturės įtakos. Nepaisant to, aukštos kokybės AIKT apims placebo grupę būtent tam, kad būtų atsižvelgta į bet kokius nespecifinius efektus.

Reguliavimas ir stebėjimas po pateikimo rinkai

Daugelyje šalių daugelio ingredientų akių papildai patenka į maisto papildų reguliavimo sritį. Pavyzdžiui, pagal JAV Maisto papildų sveikatos ir švietimo įstatymą (DSHEA), papildams nereikia FDA išankstinio patvirtinimo dėl saugumo ar veiksmingumo. Gamintojai yra atsakingi už tai, kad ingredientai būtų „paprastai pripažinti saugiais“ (GRAS) ir turi laikytis geros gamybos praktikos. Tačiau jie negali legaliai prekiauti produktu kaip ligos gydymu ar prevencija (pvz., „gydo glaukomą“) – tik kaip palaikymo ar struktūros/funkcijos teiginiais (pvz., „palaiko regos nervo sveikatą“). Reguliavimo veiksmai paprastai atliekami tik po pateikimo rinkai. Kaip pažymima vienoje analizėje, FDA vaidmuo papildų atžvilgiu yra apribotas „minimalistinėmis pastangomis“ ir stebėjimu po pateikimo rinkai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jei produktas pateikia nepatvirtintus terapinius teiginius, FDA gali išsiųsti įspėjamuosius laiškus arba konfiskuoti produktą, kaip jau yra nutikę, kai pardavėjai be įrodymų pernelyg pabrėždavo glaukomos naudą.

Gydytojai ir tyrėjai turėtų žinoti apie šią sistemą. Rigorozinis AIKT gali padėti pagrįsti etiketės teiginius, tačiau rėmėjas vis tiek turi vengti ligos gydymo pažadų. Be to, patekus į rinką, nepageidaujami įvykiai turi būti pranešami per tokius mechanizmus kaip MedWatch. Kadangi priežiūra yra reaktyvi, stebėjimas po pateikimo rinkai yra labai svarbus: bet kokie rimti šalutiniai poveikiai ar sąveikos, apie kurias praneša pacientai ar specialistai, turėtų būti registruojami ir įvertinami. Pavyzdžiui, didelės dozės niacino (NAD pirmtakas) gali sukelti kepenų toksiškumą, o metabolitai, tokie kaip trimetilamino-N-oksidas (iš cholino), yra susiję su kraujagyslių rizika – tai teoriniai rūpesčiai, dėl kurių reikia stebėti, jei tokie junginiai vartojami chroniškai. Galiausiai, papildų formulės (§identiškos partijos, stabilumas ir turinio patvirtinimas) turėtų atitikti kokybės standartus, kad būtų užtikrintas nuoseklumas – sunkumai šioje srityje yra žinoma reguliavimo spraga.

Išvada

Glaukomos gydymas daugelio ingredientų neuroprotekciniu papildu yra patraukli koncepcija, atsižvelgiant į daugiapakopę ligos prigimtį. Gerai suprojektuotas antioksidantų, mitochondrijų stipriklių ir kraujagysles veikiančių medžiagų derinys iš principo galėtų kartu spręsti oksidacinės žalos, energijos trūkumo ir kraujotakos sutrikimų problemas. Ankstyvieji įrodymai iš gyvūnų modelių ir nedidelių žmonių tyrimų užsimena apie galimą sinergetinę naudą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau yra daug trūkumų: persidengiantys mechanizmai gali lemti perteklių arba nenumatytą sąveiką (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Norint pereiti nuo teorijos, reikalingi griežti klinikiniai tyrimai. Tokie tyrimai turi būti kruopščiai suplanuoti ir apakinti, naudoti objektyvius baigmės taškus (RL nuolydis, OKTA perfuzija, PERG) ir laikytis geriausios praktikos atitikties ir analizės srityje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tik per aukštos kokybės įrodymus galime nustatyti, ar daugelio maistinių medžiagų formulė tikrai sulėtina glaukomos praradimą, o ne tiesiog papildo vieną papildą kitu. Tuo tarpu klinicistai turėtų derinti optimizmą su atsargumu, pripažindami reguliavimo apribojimus ir nuolatinio saugumo stebėjimo poreikį. Apibendrinant, daugelio ingredientų glaukomos papildai teikia vilčių, tačiau jiems reikia tokio paties mokslinio griežtumo kaip ir vaistams – nuo farmakokinetikos profiliavimo iki ilgalaikių rezultatų tyrimų – siekiant įrodyti jų vertę pacientų priežiūrai.