Introduzione

Il glaucoma è una delle principali cause di cecità irreversibile, caratterizzato dalla morte progressiva delle cellule ganglionari retiniche (CGR) e dal danno al nervo ottico. Spesso comporta una pressione intraoculare (PIO) elevata dovuta a disfunzioni nel sistema di deflusso del trabecolato (TM), nonché neurodegenerazione degli assoni delle CGR legata all'età. L'età è il fattore di rischio più forte: l'invecchiamento causa stress ossidativo, declino mitocondriale, accumulo di proteine e cellule danneggiate e infiammazione cronica – tutti fattori che contribuiscono alla fisiopatologia del glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

I biologi che studiano l'invecchiamento ("percorsi di longevità") hanno identificato regolatori chiave – AMPK, mTOR, sirtuine, autofagia e senescenza cellulare – che governano la salute metabolica e il mantenimento dei tessuti. Questi percorsi si sovrappongono a meccanismi presenti nel glaucoma: ad esempio, la disfunzione dell'autofagia e l'infiammazione sono collegate sia alla perdita neuronale che al fallimento del TM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La ricerca traslazionale si chiede ora se la nutrizione o gli integratori che modulano questi percorsi possano proteggere il nervo ottico e il TM che invecchiano. Questo articolo mappa ogni percorso fondamentale alla biologia del glaucoma, evidenzia gli integratori che li influenzano e suggerisce biomarcatori (come i livelli di NAD⁺, citochine e imaging OCT) per misurarne gli effetti. Discutiamo anche le lacune critiche – in particolare, la mancanza di studi controllati che confrontino questi integratori con la cura standard per abbassare la PIO – che devono essere affrontate per passare dalla ricerca di base alla pratica clinica.

Percorsi di Longevità nella Fisiopatologia del Glaucoma

Rilevamento dell'Energia: AMPK e mTOR

AMPK (adenosine monophosphate–activated protein kinase) e mTOR (target meccanicistico della Rapamicina) sono sensori di nutrienti/energia che regolano la sopravvivenza e la crescita cellulare. L'AMPK è attivata da basse energie (alti livelli di AMP/ADP) e promuove il catabolismo e l'autofagia, mentre l'mTOR è attiva con abbondanti nutrienti e incoraggia la crescita e la sintesi proteica. Nei tessuti che invecchiano, il segnale di AMPK tende a diminuire mentre il segnale di mTOR è relativamente potenziato (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), sopprimendo l'autofagia e la resistenza allo stress. Nel glaucoma, la disregolazione di AMPK/mTOR contribuisce alla malattia: ad esempio, l'aumento dell'attività di mTOR può guidare la cicatrizzazione fibrotica nella testa del nervo ottico e nella matrice extracellulare del TM, peggiorando l'aumento della PIO e il danno assonale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Al contrario, l'attivazione di AMPK (ad esempio con farmaci come la metformina) ha effetti anti-fibrotici e neuroprotettivi. In particolare, ampi studi osservazionali hanno rilevato che i pazienti diabetici in trattamento con metformina avevano un rischio significativamente inferiore di sviluppare il glaucoma rispetto a quelli in terapia con altri farmaci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), implicando il metabolismo mediato da AMPK nella vulnerabilità del nervo ottico. I meccanismi riportati includono la promozione dell'autofagia e delle difese antiossidanti da parte di AMPK nelle CGR e nelle cellule del TM stressate. I modulatori nutraceutici di questo percorso includono berberina e acido alfa-lipoico, che attivano AMPK nei tessuti metabolici, sebbene i dati diretti sul glaucoma siano limitati. (La rapamicina inibisce mTOR e può indurre l'autofagia nei neuroni, ma come potente farmaco immunosoppressore non è un integratore alimentare.) In sintesi, il riequilibrio del rilevamento dell'energia verso l'attivazione di AMPK e l'inibizione di mTOR può proteggere il TM e il nervo ottico che invecchiano, migliorando l'autofagia e riducendo la fibrosi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sirtuine e Metabolismo del NAD⁺

Le sirtuine sono deacetilasi NAD⁺-dipendenti che regolano la resistenza allo stress e la funzione mitocondriale. Ad esempio, SIRT1 deacetila i fattori di trascrizione per potenziare i geni antiossidanti, e SIRT6 nelle CGR mantiene la stabilità della cromatina e il metabolismo. Gli studi sul glaucoma mostrano che le sirtuine diminuiscono con l'età: la delezione di Sirt6 nei topi ha portato a una perdita accelerata di CGR e alla degenerazione del nervo ottico anche senza PIO elevata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Al contrario, il potenziamento di Sirt6 (geneticamente o tramite attivatori a piccola molecola) ha protetto marcatamente le CGR in modelli di glaucoma sia a tensione normale che ad alta PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Poiché le sirtuine richiedono NAD⁺, i livelli cellulari di NAD⁺ sono cruciali. L'invecchiamento e il glaucoma sono associati a un declino sistemico del NAD⁺ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In un modello murino di glaucoma, la nicotinamide (vitamina B3), un precursore nella biosintesi del NAD⁺, ha protetto drasticamente soma, assoni e dendriti delle CGR in molteplici paradigmi di danno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La nicotinamide ha prevenuto il fallimento metabolico e la disfunzione mitocondriale nelle CGR glaucomatose, "invertendo" efficacemente le alterazioni metaboliche legate alla malattia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi risultati suggeriscono che i percorsi del metabolismo NAD⁺/SIRT sono critici nel glaucoma: la perdita di NAD⁺ rende le CGR vulnerabili, mentre l'aumento di NAD⁺ (tramite nicotinamide o composti correlati) migliora la riparazione e la sopravvivenza cellulare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Gli integratori che mirano a questo percorso includono la nicotinamide (vitamina B3) stessa e precursori del NAD⁺ di nuova generazione come il nicotinamide riboside o mononucleotide. Un fondamentale studio sui topi ha persino dimostrato che la niacinamide alimentare preveniva il glaucoma nei topi anziani rafforzando il NAD⁺ retinico e la salute mitocondriale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La ricerca umana sta emergendo: sono in corso studi clinici per testare il nicotinamide riboside per la neuroprotezione del glaucoma. Altri attivatori di sirtuine come il resveratrolo (un polifenolo presente nell'uva) mimano alcuni benefici dell'invecchiamento migliorando l'attività di SIRT1. In molteplici modelli di roditori con danno al nervo ottico, il resveratrolo ha aumentato l'espressione di SIRT1, soppresso l'apoptosi delle CGR e ridotto lo stress ossidativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una recente revisione sistematica e meta-analisi di studi preclinici conferma che il trattamento con resveratrolo rallenta l'assottigliamento retinico e migliora la sopravvivenza delle CGR nel glaucoma sperimentale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, mancano studi sull'uomo per il resveratrolo nel glaucoma. Ciononostante, questi dati supportano il concetto che il sostegno della funzione NAD⁺/sirtuine (con vitamine B3 o fitochimici attivatori di SIRT) potrebbe mitigare la neurodegenerazione legata all'età nel glaucoma.

Autofagia e Proteostasi

L'autofagia è il sistema di "riciclaggio" cellulare che elimina proteine e organelli danneggiati. È strettamente collegata sia ai percorsi AMPK/mTOR che alle sirtuine: l'attivazione di AMPK e l'attività delle sirtuine possono indurre l'autofagia, mentre mTOR la sopprime. L'efficienza dell'autofagia tipicamente diminuisce con l'età, portando all'accumulo di scorie tossiche. Nel glaucoma, l'autofagia è effettivamente disregolata sia nelle cellule del TM che nel nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ad esempio, le cellule del TM invecchiate o stressate mostrano un flusso autofagico compromesso e l'accumulo di proteine ossidate, il che contribuisce alla resistenza al deflusso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allo stesso modo, le CGR sotto alta pressione mostrano un'autofagia difettosa che precede l'apoptosi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Studi sugli animali indicano che il potenziamento dell'autofagia può proteggere l'occhio. Ad esempio, il trattamento sistemico con rapamicina o il digiuno (entrambi stimolatori dell'autofagia) hanno mantenuto l'autofagia dopo un danno retinico e promosso la sopravvivenza delle CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un altro studio ha mostrato che l'assunzione giornaliera di spermidina (una poliammina alimentare che induce l'autofagia) ha ridotto significativamente la morte delle CGR dopo schiacciamento del nervo ottico nei topi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli occhi trattati con spermidina presentavano meno stress ossidativo, segnali infiammatori ridotti e persino una migliore rigenerazione assonale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi risultati suggeriscono che gli potenziatori dell'autofagia potrebbero aiutare a eliminare il danno cellulare nel glaucoma.

I potenziali integratori per indurre l'autofagia includono la spermidina (presente nella soia, nei funghi, nei formaggi stagionati) e i polifenoli vegetali come il resveratrolo (già menzionato) e la curcumina. Molti di questi composti mostrano effetti sovrapposti: ad esempio, il resveratrolo come attivatore di SIRT1 può anche innescare l'autofagia, e la curcumina riduce l'aggregazione proteica e potenzia i percorsi di pulizia cellulare. Una recente revisione sottolinea che gli induttori dell'autofagia consolidati (compresi i mimetici della restrizione calorica) sono promettenti per le malattie oculari (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertanto, mirare all'autofagia può alleviare contemporaneamente il danno alle cellule del TM e lo stress delle CGR eliminando le proteine mal ripiegate e i mitocondri disfunzionali.

Senescenza Cellulare e Infiammazione

La senescenza cellulare è un arresto irreversibile del ciclo cellulare che si verifica in risposta a stress o danni. Le cellule senescenti si accumulano con l'età e secernono una miscela pro-infiammatoria di citochine e proteasi nota come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Questo può guidare un'infiammazione cronica di basso grado e disfunzione tissutale. Nel glaucoma, le evidenze indicano la senescenza sia nel TM che nelle cellule neurali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cellule del TM senescenti sono state osservate in occhi con PIO elevata; esse irrigidiscono le vie di deflusso e secernono fattori infiammatori che possono peggiorare il fallimento trabecolare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allo stesso modo, le CGR stressate mostrano marcatori di senescenza, e i nervi ottici invecchiati accumulano cellule gliali senescenti formando un ambiente tossico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

È importante sottolineare che l'eliminazione delle cellule senescenti ha mostrato benefici nel glaucoma sperimentale. In una revisione chiave sulla senescenza, le terapie che rimuovono o sopprimono le cellule senescenti hanno migliorato la perdita di CGR e la visione in modelli di glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo sottolinea che la senescenza gioca probabilmente un ruolo causale. Gli integratori che mirano alla senescenza o all'infiammazione possono quindi essere d'aiuto. I composti senolitici noti includono la quercetina e la fisetina (flavonoli vegetali) che uccidono selettivamente le cellule senescenti nei tessuti che invecchiano. Sebbene manchino studi diretti sul glaucoma, questi senolitici (spesso combinati con il farmaco dasatinib nella ricerca) hanno mostrato promettenti risultati in altri modelli legati all'età e potrebbero teoricamente ridurre il danno guidato dal SASP nell'occhio.

In pratica, anche i nutraceutici antinfiammatori si intersecano qui. La curcumina (curcuma) è un classico antiossidante antinfiammatorio. In cellule del TM coltivate sotto stress ossidativo, la curcumina ha soppresso nettamente i fattori SASP (come IL-6, IL-8 ed ELAM-1) e prevenuto l'attivazione dei marcatori di senescenza (iovs.arvojournals.org). Queste cellule del TM trattate con curcumina avevano minori specie reattive dell'ossigeno e meno cellule apoptotiche (Fig. 1). L'EGCG, un polifenolo del tè verde, è un altro antinfiammatorio: modelli animali di glaucoma mostrano che l'EGCG orale ha migliorato significativamente la sopravvivenza delle CGR, riducendo le proteine pro-apoptotiche (Bax) e i segnali infiammatori (iNOS) nel nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertanto, gli integratori antiossidanti-antinfiammatori (curcumina, EGCG, ecc.) possono mitigare l'infiammazione cronica associata all'invecchiamento del TM e dei neuroni, completando la mira diretta alla senescenza.

Integratori e Loro Evidenze

Alcuni integratori alimentari sono stati proposti per modulare questi percorsi di longevità nel glaucoma. Le evidenze variano ampiamente a seconda del composto e vanno da esperimenti su cellule/animali a piccoli studi sull'uomo. Qui riassumiamo alcuni esempi, notando la gerarchia delle evidenze (precliniche vs cliniche):

- Nicotinamide (Vitamina B3): Come discusso, la nicotinamide ad alte dosi ha protetto drasticamente le CGR in modelli murini di glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questa è una forte evidenza preclinica (revisionata in Redox Biology). L'evidenza epidemiologica (in pazienti diabetici) suggerisce un legame con un minor rischio di glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi sull'uomo stanno emergendo: è in corso uno studio randomizzato sul nicotinamide riboside (un altro precursore del NAD⁺) in pazienti con glaucoma. Attualmente, non esistono dati di grandi RCT per la nicotinamide nel glaucoma umano, quindi l'efficacia clinica non è provata.

- Resveratrolo/Pterostilbene: Questi polifenoli attivatori delle sirtuine mostrano benefici costanti in modelli animali. Una meta-analisi di Frontiers ha rilevato che il trattamento con resveratrolo nei roditori ha aumentato i livelli di SIRT1, soppresso le citochine infiammatorie e protetto le CGR dalla morte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertanto l'evidenza preclinica è chiara. Tuttavia, non sono stati condotti studi sull'uomo (e la biodisponibilità orale del resveratrolo è bassa), quindi rimane un'ipotesi avvincente con solo il supporto della scienza di base.

- Coenzima Q10: Un antiossidante mitocondriale spesso classificato come integratore. Modelli animali di ipertensione oculare hanno mostrato che il CoQ10 può preservare la funzione mitocondriale e ridurre la perdita di CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alcuni piccoli studi clinici (ad esempio, gocce topiche di CoQ10 con vitamina E nel glaucoma pseudoesfoliativo) riportano un miglioramento dei marcatori elettrofisiologici, ma le evidenze di studi solidi sono limitate. Il CoQ10 illustra un approccio antiossidante allineato alla longevità, ma sono necessari ulteriori studi.

- Citicolina (CDP-colina): Precursore dei fosfolipidi di membrana, la citicolina è ritenuta stabilizzare le membrane neuronali e i neurotrasmettitori. In uno studio clinico prospettico (n≈22), la citicolina orale somministrata insieme alla terapia standard per la PIO ha migliorato i potenziali evocati visivi e ha mostrato tendenze verso strati di fibre nervose più spessi in 6 mesi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ciò suggerisce una possibile neuroprotezione nei pazienti. Tuttavia, quello studio mancava di un controllo placebo e i risultati erano modesti. Contiamo la citicolina come avente alcuni dati umani (evidenza di classe II) ma nessun ampio studio randomizzato.

- Curcumina: Numerosi studi di laboratorio mostrano effetti protettivi sul TM e sulla retina. In coltura, la curcumina ha prevenuto la morte e la senescenza delle cellule del TM sotto stress ossidativo (iovs.arvojournals.org). In modelli animali di glaucoma o danno retinico, la curcumina ha ridotto le ROS, l'attività delle caspasi e mantenuto la struttura retinica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi aneddoti traslazionali sono incoraggianti, ma i test clinici nel glaucoma sono praticamente assenti. Anche lo scarso assorbimento della curcumina nella sua forma normale è una limitazione (i ricercatori stanno studiando nano-formulazioni per affrontare questo problema (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).

- EGCG (Estratto di Tè Verde): In modelli di roditori con glaucoma, l'EGCG orale ha promosso la sopravvivenza delle CGR e aumentato le proteine dei neurofilamenti nel nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ha agito come spazzino di ROS e agente anti-apoptotico. Un piccolo studio sull'uomo (non abbastanza grande da essere definitivo) ha testato integratori di GTE per il glaucoma a tensione normale con risultati contrastanti. I dati preclinici sono solidi, ma l'approvazione clinica attende studi controllati.

- Berberina: Un alcaloide (da piante come l'idraste) che attiva l'AMPK e ha proprietà antinfiammatorie. Studi retinici preclinici indicano che la berberina protegge le CGR in modelli diabetici ed eccitotossici modulando lo stress ossidativo e l'infiammazione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Non sono disponibili dati diretti sull'uomo nel glaucoma. La berberina è spesso assunta da pazienti con sindrome metabolica, il che potrebbe indirettamente beneficiare la perfusione oculare, ma ancora una volta non esistono studi.

- Spermidina: Una poliammina presente in natura (alta in alcuni formaggi, soia, ecc.) che induce l'autofagia. Uno studio sorprendente sui topi ha somministrato spermidina quotidianamente nell'acqua potabile e ha riscontrato una riduzione dell'apoptosi delle CGR dopo lesione del nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La spermidina ha anche attenuato l'infiammazione nella retina e persino migliorato la rigenerazione assonale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A nostra conoscenza, non esistono studi sul glaucoma umano, ma l'evidenza animale è una prova di concetto per l'integrazione orientata all'autofagia.

- Senolitici (ad es. Quercetina, Fisetina): Questi flavonoidi possono uccidere selettivamente le cellule senescenti nei tessuti che invecchiano. Sebbene i senolitici abbiano mostrato promettenti risultati nei disturbi legati all'età (e l'ipotesi della senescenza sia forte nel glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), mancano dati specifici sul glaucoma. Ciononostante, questi composti sono inclusi in alcuni regimi di integratori per la longevità e potrebbero teoricamente ridurre il SASP nell'occhio che invecchia. È un'area che necessita di ricerca.

In sintesi, la gerarchia delle evidenze è in gran parte preclinica. La maggior parte degli integratori ha supporto animale o in vitro (come citato sopra), mentre le evidenze cliniche nel glaucoma umano sono estremamente limitate o solo a livello pilota. Nessuno studio randomizzato di alto livello ha ancora confrontato questi agenti con placebo o terapia standard in pazienti con glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questa è una lacuna importante nella traduzione della scienza della longevità nella pratica clinica.

Biomarcatori per Studi Traslazionali

Per testare queste idee nell'uomo, sono essenziali biomarcatori e endpoint appropriati. Emergono tre strategie generali:

- NAD⁺ e Marcatori Metabolici. Poiché l'asse NAD⁺/sirtuine è centrale, la misurazione dei livelli di NAD⁺ (o del rapporto NAD⁺/NADH) nel sangue o nei tessuti potrebbe indicare se un intervento "colpisce" l'obiettivo. Esperti di glaucoma propongono che lo stato redox sistemico del NAD⁺ possa correlare con la suscettibilità del nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In pratica, gli studi clinici potrebbero misurare il NAD⁺ plasmatico (o i suoi vitameri nicotinamide, acido nicotinico) prima e dopo l'integrazione per valutarne l'impatto metabolico. Altri saggi potrebbero tracciare la bioenergetica cellulare (ad es. la funzione mitocondriale delle PBMC).

- Pannelli Infiammatori/SASP. Poiché il glaucoma che invecchia comporta infiammazione e senescenza, il profilo delle citochine nel sangue o nei fluidi oculari potrebbe servire come indicatore. Ad esempio, i livelli di IL-6, TNF-α, IL-1β, CCL2 (MCP-1) o β-galattosidasi (un marcatore di senescenza) potrebbero riflettere l'ambiente tissutale. Alcuni studi hanno misurato TGF-β, TNF-α e chemochine nell'umore acqueo o nel vitreo di occhi glaucomatosi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ma anche i pannelli periferici (siero) possono fornire indizi sull'infiammazione sistemica. Uno studio traslazionale potrebbe includere un saggio multiplex di citochine per vedere se un integratore riduce i marcatori pro-infiammatori o i fattori SASP rispetto al basale.

- Misure Strutturali OCT. La tomografia a coerenza ottica (OCT) è un biomarcatore di imaging non invasivo già utilizzato clinicamente. Lo spessore circumpapillare dell'RNFL (lo strato di fibre nervose retiniche intorno alla papilla ottica) è una misura quantitativa degli assoni. La perdita di RNFL si verifica precocemente nel glaucoma, spesso anni prima della perdita del campo visivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertanto, in uno studio clinico, il monitoraggio dello spessore dell'RNFL (o dello spessore dello strato di cellule ganglionari maculari) tramite OCT è un potente endpoint strutturale. Se un integratore protegge veramente i neuroni, dovrebbe rallentare il tasso di assottigliamento dell'RNFL nel tempo. Potrebbero essere esplorate anche ulteriori misure basate sull'OCT (come la morfologia della testa del nervo ottico o il flusso vascolare OCT-A).

Insieme, questi biomarcatori (metabolici, infiammatori e di imaging) potrebbero essere incorporati in studi traslazionali. Ad esempio, uno studio potrebbe randomizzare pazienti con glaucoma a nicotinamide ad alte dosi versus placebo (in aggiunta alle gocce per abbassare la PIO) e misurare il NAD⁺ sierico, un pannello di citochine infiammatorie e l'RNFL tramite OCT al basale e a 6-12 mesi. Cambiamenti consistenti potrebbero quindi collegare la modulazione del percorso di longevità agli esiti clinici. Attualmente, tali studi integrati sono in gran parte ipotetici, ma la struttura esiste.

Lacune e Direzioni Future

La traduzione della scienza della longevità nella cura del glaucoma affronta diverse lacune. Innanzitutto e soprattutto, mancano studi clinici di alta qualità. Ad oggi non esistono studi randomizzati, in doppio cieco che confrontino integratori mirati alla longevità direttamente con il trattamento standard per il glaucoma (cioè gocce o chirurgia per abbassare la PIO) o con placebo. La maggior parte dei dati umani disponibili sono casi clinici, piccole serie in aperto o associazioni epidemiologiche (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Senza RCT, non possiamo valutare la vera efficacia o il dosaggio ottimale.

In secondo luogo, la posologia, la formulazione e la sicurezza di questi integratori per i pazienti con glaucoma necessitano di chiarimenti. Ad esempio, la nicotinamide a livelli neuroprotettivi (1.5–3 g/giorno) è molto più alta delle tipiche assunzioni alimentari e può avere effetti collaterali. Il resveratrolo e la curcumina hanno una scarsa biodisponibilità. La sicurezza a lungo termine negli anziani (che spesso assumono più farmaci) deve essere provata.

In terzo luogo, come integrarsi con la cura standard è una questione aperta. Qualsiasi studio su integratori sarebbe probabilmente aggiuntivo al controllo della PIO; è essenziale progettarli in confronto diretto (integratore + terapia per la PIO vs solo terapia per la PIO). Gli endpoint devono essere scelti con attenzione: rallentamento della perdita del campo visivo e dell'assottigliamento dell'RNFL in 1-2 anni, insieme a esiti riportati dai pazienti.

Infine, gli stessi biomarcatori necessitano di convalida. Ad esempio, deve ancora essere dimostrato che l'aumento del NAD⁺ nel sangue si traduce in NAD⁺ retinico o in neuroprotezione. Allo stesso modo, quali citochine riflettano meglio lo stress glaucomatoso non è saldamente stabilito.

In breve, esiste una ricerca di base incoraggiante che suggerisce che mirare a AMPK/mTOR, sirtuine, autofagia e senescenza potrebbe giovare al glaucoma (Figura 1). Integratori come nicotinamide, resveratrolo, curcumina, EGCG e citicolina hanno meccanismi plausibili e alcune prove di supporto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (iovs.arvojournals.org). Ma una rigorosa traduzione dalla ricerca di base alla pratica clinica deve ancora essere fatta. Studi clinici ben progettati che utilizzano i biomarcatori qui discussi sono essenziali per determinare se questi interventi basati sulla longevità aggiungano realmente valore oltre la convenzionale riduzione della PIO.

Illuminando le connessioni tra i percorsi di invecchiamento e il danno da glaucoma, possiamo tracciare un percorso di ricerca. Idealmente, futuri studi testeranno regimi di integratori mirati (da soli o in combinazione) contro placebo nei pazienti, stratificheranno per biomarcatori di rischio (ad es. basso NAD⁺, alta infiammazione) e useranno la funzione OCT/CGR come risultati. Tale lavoro potrebbe finalmente convalidare – o confutare – la speranza che la modulazione dei percorsi della durata della vita possa rallentare il “ladro silenzioso della vista”.