D Vitamini Durumu, Göz İçi Basıncı ve Nöroenflamasyon

Glokom, geri dönüşü olmayan görme kaybına yol açan kronik bir optik nöropatidir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yüksek göz içi basıncı (GİB) temel değiştirilebilir risk faktörüdür, ancak glokom, optik sinir hasarı, kan akışı ve nöroenflamasyon gibi çok faktörlü bir hastalıktır. D vitamini (serum 25-hidroksivitamin D olarak ölçülür), kemik metabolizması, hücre regülasyonu ve immün sinyalizasyonda rol oynar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deneysel veriler, D vitamininin nöroprotektif olduğunu; düşük seviyelerin nörodejenerasyon ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yetersizlik yaygın olduğundan, araştırmacılar D vitamini durumunun GİB, optik sinir sağlığı veya glokomdaki enflamasyonu etkileyip etkilemediğini incelemişlerdir. İnsan ve hayvan çalışmaları ile D vitamininin yaşam süresi ve mortalite ile bağlantısını inceleyen kanıtları gözden geçiriyoruz. Ayrıca, güneşe maruz kalma, cilt pigmentasyonu ve sağlık durumlarının D vitamini ölçümlerini nasıl karıştırdığını, yetersizlik eşiklerini nasıl tanımladığımızı ve takviye tavsiyelerini özetliyoruz.

D Vitamini ve Glokom: GİB ve Optik Sinir

Gözlemsel ve Vaka-Kontrol Çalışmaları

Birçok geniş çaplı araştırma, D vitamini düzeylerinin glokom ile ilişkili olup olmadığını incelemiştir. Örneğin, 120.000'den fazla yetişkinin katıldığı bir Kore sağlık taraması çalışması, D vitamini beşli grupları arasında glokom prevalansında genel bir fark bulmamıştır. Ancak, dördüncü beşli gruptaki (orta düzeyde yüksek 25(OH)D) kadınların, en düşük beşli gruptaki kadınlara göre önemli ölçüde daha düşük glokom riski vardı (OR ≈0.71) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ulusal anket verilerinin başka bir Kore analizi, çarpıcı bir “ters J şeklinde” bir ilişki bulmuştur: en düşük D vitamini beşli grubundaki kişiler, orta düzeyde D vitamini olanlara göre açık açılı glokom riski çok daha yüksekti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Özünde, çok düşük D vitamini, daha yüksek glokom prevalansı ile ilişkilendirilmiştir.

Daha küçük vaka-kontrol çalışmaları bu genel eğilimi yansıtmaktadır. Fransa, Hırvatistan, ABD ve Türkiye'de yapılan araştırmalar, glokom hastalarının benzer yaştaki kontrol deneklerine göre genellikle daha düşük serum D vitamini düzeylerine sahip olduğunu bildirmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Hepsi anlamlı değildi; bir Türk çalışması fark bulmamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Ancak, bu kesitsel anlık görüntüler nedenselliği kanıtlayamaz. Özetle, birçok gözlemsel araştırma düşük D vitamini ile glokom arasında bir ilişki olduğunu belirtmekle birlikte, bazı büyük analizler (örneğin ABD ulusal verilerinden), diğer faktörler için ayarlama yapıldıktan sonra anlamlı bir bağlantı bulmamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Etnik köken ve coğrafya, tutarsız sonuçları kısmen açıklayabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Müdahale Çalışmaları ve GİB

GİB veya glokom ile ilişkili olarak D vitamini takviyesini test eden çok az klinik çalışma yapılmıştır. İyi kontrollü bir çalışma, D vitamini seviyeleri düşük sağlıklı yetişkinleri kaydetmiş ve onları altı ay boyunca yüksek doz D3 vitamini (haftada iki kez 20.000 IU) veya plasebo gruplarına randomize etmiştir. Çalışma fark bulmamıştır: D vitamini grubunda göz içi basıncı plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde değişmemiştir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, D vitamini eksikliği olan kişilerde 25(OH)D seviyesini yükseltmek GİB'i düşürmemiştir. Benzer şekilde, başlangıç karşılaştırmaları bu popülasyonda serum 25(OH)D ile GİB arasında bir ilişki göstermemiştir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu nedenle, en azından sağlıklı deneklerde, D vitamini takviyesi GİB'i etkilemiyor gibi görünmektedir.

Öte yandan, çok geniş bir Kore kesitsel çalışması (15.338 yetişkin), daha yüksek D vitamini seviyelerinin yüksek GİB'e sahip olma olasılığının düşüklüğü ile bağlantılı olduğunu bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tamamen ayarlanmış modellerde, 25(OH)D'deki her artış, GİB ≥22 mmHg olma olasılığında yaklaşık %3'lük bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. D vitamini eksikliği olan kişilerle karşılaştırıldığında, yetersizliği olanların (20–29 ng/mL veya 50–72 nmol/L) yüksek GİB olasılığı %28 daha düşük, yeterli seviyede olanların (≥30 ng/mL) ise yaklaşık %50 daha düşüktü (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu kesitsel bir çalışma olduğundan, nedenselliği kanıtlamak yerine sadece bir ilişkiyi (D vitamini diğer sağlık faktörlerini işaret edebilir) göstermektedir.

Optik Sinir Sağlığı ve Nöroenflamasyon

GİB'nin ötesinde, D vitamini optik sinirin kendisini de etkileyebilir. Bunu değerlendirmenin bir yolu glokom progresyonudur: D vitamini düşük olan hastalar görme veya sinir lifi kalınlığını daha hızlı mı kaybeder? 536 glokom hastasının katıldığı yakın tarihli bir kohort çalışması (yaklaşık 5 yıl takip edildi), kan D vitamini düzeylerini ölçmüş ve görme alanı (MD) ile retina sinir lifi tabakası (RNFL) incelmesini takip etmiştir. Yaş, GİB ve diğer faktörler için ayarlama yapıldıktan sonra, D vitamini seviyeleri görme alanı kaybı veya RNFL kaybı oranı ile anlamlı ölçüde ilişkili bulunmamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, zaten glokom tanısı almış veya şüphesi olan kişiler arasında, daha düşük 25(OH)D'ye sahip olanlar daha hızlı kötüleşmemiştir.

Laboratuvar ve hayvan çalışmaları olası nöroenflamatuar mekanizmalara işaret etmektedir. Kalıtsal glokomun bir fare modelinde (DBA/2J fareleri), beş hafta boyunca aktif D vitamini (kalsitriol, 1,25-(OH)2D3) ile günlük tedavi dikkate değer koruyucu etkiler göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tedavi edilen fareler, kontrollere göre daha az retinal ganglion hücre ölümü ve daha iyi retinal fonksiyon (elektroretinografi ile ölçülen) göstermiştir. Daha da önemlisi, kalsitriol mikroglia ve astrositlerin (retinanın immün hücreleri) aktivasyonunu büyük ölçüde azaltmış ve pro-enflamatuar moleküllerin (sitokinler, NF-κB) ekspresyonunu düşürmüştür (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ayrıca BDNF gibi nöroprotektif büyüme faktörlerini de artırmıştır. Kısacası, yüksek doz D vitamini retinal enflamasyonu ve oksidatif stresi baskılayarak, glokoma eğilimli farelerde optik siniri korumuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Bu preklinik kanıtlar, D vitamininin glokomda rol oynayan enflamatuar belirteçleri (örneğin TNF-α, interlökinler) modüle edebileceğini düşündürmektedir. Başka bir çalışma, kalsitriolün retinal hücrelerde oksidatif hasarı tersine çevirdiğini ve gen ekspresyonunu enflamasyonu azaltmak ve sıvı dışa akış genlerini iyileştirmek için değiştirdiğini bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, bu bulgular hayvan modelleri ve hücre çalışmalarından gelmektedir. D vitamini ve oküler enflamatuar belirteçler üzerine insan verileri çok sınırlıdır. Genel olarak, tablo karışıktır: gözlemsel veriler D vitamini-glokom bağlantısına işaret ederken, bir RKÇ GİB üzerinde hiçbir etki bulmamış ve mekanik çalışmalar nöroenflamasyonu azaltmada olası faydalar göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daha fazla klinik çalışmaya (örneğin erken glokomda D vitamini vs plasebo) ihtiyaç vardır.

D Vitamini, Uzun Ömürlülük ve Mortalite

Glokomun yanı sıra, D vitamini durumu yaşam süresi ve ölüm oranları ile ilişkili olarak kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Gözlemsel olarak, düşük 25(OH)D kohort çalışmalarında genellikle daha yüksek mortalite ile ilişkilidir. Avrupa ve ABD'den yaklaşık 26.000 yetişkinin (50–79 yaş arası) dönüm noktası niteliğindeki bir havuzlanmış analizi, en düşük D vitamini beşli grubunun, en yüksek beşli gruba göre 1.57 kat daha yüksek ölüm riskine sahip olduğunu bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu hem kardiyovasküler hem de kardiyovasküler olmayan mortalite için geçerliydi. Doz-yanıt eğriseldi: D vitamini yükseldikçe risk azaldı, faydanın çoğu kabaca orta aralıklara kadar görüldü (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ancak, gözlemsel bağlantılar sağlık durumu, güneş alışkanlıkları ve diğer faktörler tarafından karıştırılabilir. Nedenselliği ele almak için, Mendelian randomizasyon (MR) çalışmaları, genetik olarak daha düşük D vitamini seviyelerinin yaşam beklentisini tahmin edip etmediğini test etmiştir. Erken bir MR çalışması (n ≈3.300), D vitaminini etkileyen yaygın SNP'lerin ~10 yıl boyunca daha yüksek mortaliteyi tahmin etmediğini bulmuştur (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Yazarlar, düşük D vitamininin mortalitenin doğrudan bir nedeni olmaktan ziyade bir belirteç olabileceği sonucuna varmışlardır. Buna karşılık, ~96.000 Danimarkalının katıldığı daha büyük bir MR analizi (yaklaşık 7-19 yıl takip edildi), genetik olarak daha düşük 25(OH)D'ye sahip kişilerin daha yüksek tüm nedenlere bağlı ve kanser mortalitesine sahip olduğunu bildirmiştir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ölüm olasılığı, genetik olarak tahmin edilen 25(OH)D'nin her 20 nmol/L düşüşü için yaklaşık 1.30 kat daha yüksekti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu MR sonuçları, D vitamini eksikliğinin kanser ve diğer ölümleri nedensel olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir, ancak kardiyovasküler ölümle olan bağlantı karıştırılmış olabilir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

UK Biobank verilerini kullanan (n ≈307.000 Avrupalı) çok yeni bir MR, doğrusal olmayan nedensel bir etki bulmuştur (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Genetik olarak tahmin edilen 25(OH)D, ~50 nmol/L (20 ng/mL) seviyesine kadar ölüm riskiyle ters orantılıydı. 25 ile 50 nmol/L seviyeleri karşılaştırıldığında, 25 nmol/L'de tüm nedenlere bağlı ölüm olasılığı yaklaşık %25 daha yüksekti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kanser ve kardiyovasküler ölümler için de benzer eğilimler görüldü. ~50 nmol/L'nin üzerinde, daha yüksek D vitamini çok az ek fayda sağladı. Yazarlar bunu, D vitamini eksikliğinin (yaklaşık 50 nmol/L'nin altında) daha yüksek mortaliteye muhtemelen neden olduğu, ancak bu eşiğin çok üzerine çıkmanın ek uzun ömürlülük sağlamayabileceği kanıtı olarak yorumladılar (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

İlginç bir şekilde, uzun ömürlülük üzerine yapılan genetik çalışmalar, yüksek D vitamininin uzun ömürlülüğü teşvik ettiği fikrini sorgulamıştır. Leiden Uzun Ömürlülük Çalışmasında, araştırmacılar uzun ömürlü kardeşlerin yetişkin çocuklarını (ortalama yaş ~66) benzer yaştaki partnerleriyle karşılaştırdılar. Uzun ömürlü ailelerin mortalite riski %41 daha düşüktü, ancak paradoksal olarak yavruların ortalama 25(OH)D seviyesi kontrollere göre daha düşüktü (64.3 vs 68.4 nmol/L) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ayrıca D vitamini seviyelerini yükselten daha az DNA varyantına sahiptiler. Bu, yüksek D vitamininin uzun ömürlülük için gerekli olmadığını ve düşük seviyelerin sağlık farklılıklarının nedeni olmaktan ziyade bir sonucu olabileceğini düşündürmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Özetle, prospektif kohortlar genellikle düşük D vitamini olan kişilerin daha yüksek ölüm oranlarına sahip olduğunu göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mendelian çalışmaları karışık sinyaller vermektedir: bazıları nedensel bir etki bulmazken (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), diğerleri eksikliği artan mortalite ile ilişkilendirmektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Genel olarak kanıtlar, D vitamini eksikliğinin (sadece düşük-normal seviyelerin aksine) yaşam süresini kısaltabileceğini düşündürmektedir, ancak kesin nedensel rolü henüz belirlenmemiştir.

Karıştırıcı Faktörler ve Eksiklik Eşikleri

D vitamini durumu, çalışmaları karıştırabilecek birçok oküler olmayan faktörden etkilenir. D vitamininin ana kaynağı, UVB güneş ışığı altında cilt sentezidir. Dolayısıyla güneş maruziyeti ve coğrafya kritiktir: seviyeler mevsime ve enleme göre güçlü bir şekilde değişir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Örneğin, tipik öneriler, açık tenli yetişkinlerin yeterliliği sürdürmek için çoğu gün 5–30 dakika öğlen güneşi maruziyeti almasını önermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ekvatora daha yakın olan veya rutin olarak geniş cilt alanlarını güneşe maruz bırakan kişiler daha az zamana ihtiyaç duyar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tersine, yüksek enlemlerde veya kış aylarında, güneş ışınları yeterli D vitamini için çok zayıf olabilir.

Cilt pigmentasyonu başka bir önemli faktördür. Melanin UVB'yi emer, bu nedenle daha koyu tenli bireyler aynı D vitaminini üretmek için daha fazla güneş ışığına ihtiyaç duyarlar. Modern çalışmalarda, Afrika kökenli Amerikalılar ve diğer yoğun pigmentli gruplar, aynı ülkedeki Kafkasyalılara göre çok daha yüksek eksiklik oranlarına sahiptir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Bir analiz, Afrika kökenli Amerikalılarda Avrupalı Amerikalılara kıyasla düşük D vitamini prevalansının 15-20 kat daha fazla olduğunu belirtmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Evrimsel olarak, bu eşitsizlik koyu tenin yoğun güneşe adapte olmasından kaynaklanmıştır, ancak birçok koyu tenli insan kuzey enlemlerde yaşadığında, takviye olmadan genellikle eksik hale gelirler. Diğer faktörler – giyim, kapalı yaşam tarzları, hava kirliliği ve güneş kremi – de UV maruziyetini azaltır.

Kronik hastalıklar ve yaşam tarzı hem D vitaminini düşürebilir hem de hastalık riskini artırarak karıştırıcı etki yaratabilir. Örneğin, obezite D vitaminini yağ dokusunda hapseder ve obez insanlar genellikle daha düşük 25(OH)D seviyelerine sahiptir. Diyabet, hipertansiyon, kalp hastalığı veya böbrek hastalığı gibi metabolik bozukluklar hem düşük D vitamini hem de glokom veya mortalite ile ilişkili olabilir. Glokom çalışmalarında araştırmacılar bunları ayarlarlar: bir Kore analizi, D vitamini durumunun diyabet, hipertansiyon ve dislipidemiyi etkileyebileceğini belirtmiştir – bunların hepsi yüksek GİB ve zayıf oküler kan akışı için risk faktörleridir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu nedenle, düşük D vitamini ile glokom arasında gözlemlenen bir bağlantı, kısmen genel sağlık farklılıklarını yansıtabilir. D vitamininin kendisinin bağımsız bir etkisi olup olmadığını çözmek için dikkatli ayarlamalar ve randomize çalışmalar gereklidir.

“Eksiklik” tanımı da farklılık gösterir. Uzmanlar genellikle serum 25(OH)D'yi 12 ng/mL (30 nmol/L) altını açık eksiklik, 12–20 ng/mL (30–50 nmol/L) arasını yetersizlik ve 20–100 ng/mL (50–250 nmol/L) arasını yeterlilik olarak kullanır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bunlara göre, dünya çapında birçok insan (>%30) eksiklik aralığında seviyelere sahiptir. UK Biobank MR'ı, risklerin yaklaşık 50 nmol/L (20 ng/mL) seviyesine kadar düştüğünü (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) ve bu seviyenin üzerindeki bir hedefi desteklediğini öne sürmektedir. Klinik olarak, bazı kılavuzlar özellikle yaşlı yetişkinlerde veya yüksek risk gruplarında ≥20 ng/mL veya hatta ≥30 ng/mL hedefler. Önemlisi, çok yüksek seviyeler (>100 ng/mL veya 250 nmol/L) toksik olabilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bu nedenle takviye izlenmelidir.

Takviye ve Güvenlik

D vitamini düşük olan hastalar için takviye yaygındır. Yetişkinlerde tipik bir idame dozu günde 400–800 IU olup, bu genellikle seviyeleri yeterli aralıkta tutar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bazı yetkililer, eksiklik riski yüksek olanlar için günlük 1000–2000 IU'ya kadar önermektedir. Klinik çalışmalarda, eksikliği düzeltmek için kısa süreli yüksek doz rejimleri (örn. haftada 50.000 IU) kullanılır, ancak bunlar tıbbi gözetim altında olmalıdır. D vitamini yağda çözündüğü için, aşırı doz hiperkalsemi ve diğer sorunlara neden olabilir. Toksisite genellikle sadece çok yüksek serum 25(OH)D seviyelerinde (örn. >100 ng/mL) meydana gelir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ancak dikkatli olunmalıdır.

Eksikliği tedavi ederken serum 25(OH)D seviyelerini ölçmek ihtiyatlıdır. Takip kan testleri (her 3–6 ayda bir) dozu yönlendirebilir ve aşırı dozlamayı önleyebilir. Böbrek fonksiyonu da önemlidir: böbrek D vitaminini aktive ettiğinden, kronik böbrek hastalığı olan hastalar genellikle özel yönetim gerektirir. Genel olarak, çoğu yetişkin için orta düzeyde takviye (<4.000 IU/gün) büyük çoğunluk için güvenlidir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Çok az çalışma, D vitamini takviyelerini doğrudan glokomun kötüleşmesi veya iyatrojenik oküler hasar ile ilişkilendirmiştir; bunun yerine, güvenlik endişeleri yaşlılarda kalsiyum metabolizması ve düşme riski üzerinde yoğunlaşmaktadır. Her zaman olduğu gibi, hastalar kişiselleştirilmiş doz için doktorlarına danışmalı ve kan kalsiyum ve D vitamini seviyelerini periyodik olarak izletmelidir.

Özetle, D vitamini yeterliliğini (yaklaşık 20–30 ng/mL'nin üzerinde) sürdürmek genellikle genel sağlık için güvenli ve potansiyel olarak faydalı kabul edilir. Mevcut kanıtlar şunu göstermektedir: düzenli güneş maruziyeti ve mütevazı takviye, düşük seviyeleri düzeltebilir. Bunu yapmanın glokomu önlediğine veya yaşamı uzattığına dair henüz bir kanıt yoktur, ancak eksiklikten kaçınmak mantıklıdır. Çok yüksek seviyelerin bilinen ek bir fayda sağlamadığı ve risk taşıdığı göz önüne alındığında, dikkatli izleme güvenliği sağlar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sonuç

D vitamini durumu, glokom biyolojisinin çeşitli yönleriyle ilişkili gibi görünmektedir, ancak nedensellik kanıtlanmamıştır. Gözlemsel veriler genellikle glokom hastalarında daha düşük D vitamini seviyeleri ve bazı çalışmalarda düşük 25(OH)D ile daha yüksek GİB veya hastalık riski arasında bir bağlantı göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mekanik araştırmalar ve hayvan modelleri, D vitamininin retinal ganglion hücreleri üzerindeki anti-enflamatuar ve nöroprotektif etkilerini ortaya koymaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, insanlarda yapılan klinik çalışmalar, D vitamini eksikliğini düzeltmenin GİB'i veya glokom progresyonunu azaltabileceğini henüz göstermemiştir. Glokom dışı sonuçlar da benzer şekilde karışıktır: geniş kohortlar eksikliği daha yüksek mortaliteye bağlamakta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ve bazı genetik analizler nedensellik düşündürmektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), ancak diğer kanıtlar (örn. uzun ömürlülük çalışmaları) karıştırıcı faktörleri ima etmektedir.

Önemlisi, D vitamini seviyeleri güneş maruziyeti, cilt rengi, diyet ve hastalıktan güçlü bir şekilde etkilenir, bu nedenle gözlemlenen riskin çoğu genel sağlık veya yaşam tarzını yansıtabilir. Minimumda, genel sağlık için eksiklikten kaçınılması önerilir – ılıman iklimlerdeki yaşlılar ve koyu tenli kişiler genellikle takviyeye ihtiyaç duyar. Yeterliliği sağlamak için en az 20–30 ng/mL (50–75 nmol/L) 25(OH)D seviyeleri hedeflenmelidir. Hekimler, D vitamini alımını bireysel risk faktörlerine göre uyarlamalı ve seviyeleri ile kalsiyumu periyodik olarak izlemelidir. D vitamininin optik sinir sağlığını koruma stratejisinin bir parçası olup olamayacağına karar vermek için glokom hastalarında gelecekteki randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. Şimdilik, D vitamini yeterliliği, uygun şekilde kullanıldığında iyi huylu bir güvenlik profiliyle genel sağlık korumasının bir bileşeni olarak kabul edilebilir.