D vitamīna statuss, intraokulārais spiediens un neiroiekaisums

Glaukoma ir hroniska redzes nerva neiropātija, kas izraisa neatgriezenisku redzes zudumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paaugstināts intraokulārais spiediens (IOS) ir galvenais maināmais riska faktors, taču glaukoma ir daudzfaktoru slimība, kas ietver redzes nerva bojājumus, asins plūsmu un neiroiekaisumu. D vitamīnam (mēra kā seruma 25-hidroksivitamīnu D) ir loma kaulu vielmaiņā, šūnu regulēšanā un imūnās sistēmas signalizācijā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eksperimentālie dati liecina, ka D vitamīns ir neiroprotektīvs; zems līmenis ir saistīts ar neirodeģenerāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tā kā deficīts ir izplatīts, pētnieki ir pētījuši, vai D vitamīna statuss ietekmē IOS, redzes nerva veselību vai iekaisumu glaukomas gadījumā. Mēs pārskatām pētījumus ar cilvēkiem un dzīvniekiem, kā arī pētām pierādījumus, kas saista D vitamīnu ar dzīves ilgumu un mirstību. Mēs arī apspriežam, kā saules iedarbība, ādas pigmentācija un veselības stāvoklis sajauc D vitamīna mērījumus, definē deficīta sliekšņus un apkopojam ieteikumus par uztura bagātinātāju lietošanu.

D vitamīns un glaukoma: IOS un redzes nervs

Novērošanas un gadījumu-kontroles pētījumi

Vairāki lieli apsekojumi ir pārbaudījuši, vai D vitamīna līmenis korelē ar glaukomu. Piemēram, Korejas veselības pārbaudes pētījumā, kurā piedalījās vairāk nekā 120 000 pieaugušo, tika konstatēta nav kopējas atšķirības glaukomas izplatībā visās D vitamīna kvintilēs. Tomēr sievietēm ceturtajā kvintilē (vidēji augsts 25(OH)D) bija ievērojami zemāks glaukomas risks nekā sievietēm zemākajā kvintilē (OR ≈0.71) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cita Korejas nacionālo apsekojumu datu analīze atklāja pārsteidzošu „apgrieztu J veida” saistību: cilvēkiem ar zemāko D vitamīna kvintili bija daudz augstāks atvērta leņķa glaukomas risks nekā tiem, kam bija mērens līmenis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Būtībā ļoti zems D vitamīna līmenis bija saistīts ar augstāku glaukomas izplatību.

Mazāki gadījumu-kontroles pētījumi apstiprina šo vispārējo tendenci. Izpēte Francijā, Horvātijā, ASV un Turcijā ziņoja, ka glaukomas pacientiem bieži ir zemāks seruma D vitamīna līmenis nekā līdzīga vecuma kontroles grupā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Ne visi rezultāti bija nozīmīgi; vienā Turcijas pētījumā atšķirības netika konstatētas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Tomēr šie šķērsgriezuma dati nevar pierādīt cēloņsakarību. Kopumā daudzos novērošanas pētījumos tiek atzīmēta saistība starp zemu D vitamīna līmeni un glaukomu, taču dažas lielas analīzes (piemēram, no ASV valsts datiem) neatklāja nozīmīgu saistību pēc pielāgošanās citiem faktoriem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Etniskā piederība un ģeogrāfija daļēji var izskaidrot pretrunīgos rezultātus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Intervences pētījumi un IOS

Ļoti maz klīnisko pētījumu ir pārbaudījuši D vitamīna papildināšanu saistībā ar IOS vai glaukomu. Vienā labi kontrolētā pētījumā tika iekļauti veseli pieaugušie ar zemu D vitamīna līmeni un nejaušināti iedalīti augstas devas D3 vitamīna (20 000 SV divas reizes nedēļā) vai placebo grupā sešu mēnešu garumā. Pētījumā netika konstatēta atšķirība: intraokulārais spiediens būtiski nemainījās D vitamīna grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vārdiem sakot, 25(OH)D līmeņa paaugstināšana cilvēkiem ar D vitamīna deficītu nesamazināja IOS. Tāpat arī sākotnējie salīdzinājumi neuzrādīja saistību starp seruma 25(OH)D un IOS šajā populācijā (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi vismaz veseliem cilvēkiem D vitamīna papildināšana neietekmēja IOS.

No otras puses, ļoti liels Korejas šķērsgriezuma pētījums (15 338 pieaugušie) atklāja, ka augstāks D vitamīna līmenis bija saistīts ar zemāku paaugstināta IOS iespējamību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pilnībā koriģētos modeļos katrs 25(OH)D pieaugums tika saistīts ar aptuveni 3% samazinājumu IOS ≥22 mmHg iespējamībā. Salīdzinājumā ar cilvēkiem ar D vitamīna deficītu, tiem, kam bija nepietiekamība (20–29 ng/mL vai 50–72 nmol/L), bija par 28% zemāka augsta IOS iespējamība, un tiem, kam bija pietiekamība (≥30 ng/mL), bija aptuveni par 50% zemāka iespējamība (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tā kā tas bija šķērsgriezuma pētījums, tas parāda tikai saistību (D vitamīns var norādīt uz citiem veselības faktoriem), nevis pierāda cēloņsakarību.

Redzes nerva veselība un neiroiekaisums

Papildus IOS D vitamīns var ietekmēt pašu redzes nervu. Viens veids, kā to novērtēt, ir glaukomas progresēšana: vai pacienti ar zemu D vitamīna līmeni zaudē redzi vai nervu šķiedru biezumu ātrāk? Nesenā kohortas pētījumā, kurā piedalījās 536 glaukomas pacienti (novēroti ~5 gadus), tika mērīts D vitamīna līmenis asinīs un izsekots redzes lauka (MD) un tīklenes nervu šķiedru slāņa (RNFL) retināšanās. Pēc pielāgošanas vecumam, IOS un citiem faktoriem, D vitamīna līmenis nebija būtiski saistīts ar redzes lauka zuduma vai RNFL zuduma ātrumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vārdiem sakot, starp cilvēkiem, kuriem jau diagnosticēta glaukoma vai ir aizdomas par to, tie, kuriem bija zemāks 25(OH)D līmenis, nepasliktinājās ātrāk.

Laboratorijas un dzīvnieku pētījumi norāda uz iespējamiem neiroiekaisuma mehānismiem. Glaukomas peles modelī (DBA/2J peles) ikdienas ārstēšana ar aktīvo D vitamīnu (kalcitriolu, 1,25-(OH)2D3) piecas nedēļas uzrādīja ievērojamus aizsargājošus efektus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ārstētajām pelēm bija mazāk tīklenes ganglija šūnu nāves un labāka tīklenes funkcija (mērot ar elektroretinogrāfiju) nekā kontroles grupai. Svarīgi, ka kalcitriols ievērojami samazināja mikroglijas un astrošūnu (tīklenes imūnšūnu) aktivāciju un mazināja pro-iekaisuma molekulu (citokīnu, NF-κB) ekspresiju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas arī palielināja neiroprotektīvos augšanas faktorus, piemēram, BDNF. Īsumā, augstas devas D vitamīns nomāca tīklenes iekaisumu un oksidatīvo stresu, saglabājot redzes nervu pelēm ar glaukomas tendenci (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Šie preklīniskie pierādījumi liecina, ka D vitamīns var modulēt iekaisuma marķierus, kas saistīti ar glaukomu (piemēram, TNF-α, interleikīnus). Cits pētījums atklāja, ka kalcitriols novērsa oksidatīvos bojājumus tīklenes šūnās un mainīja gēnu ekspresiju, lai samazinātu iekaisumu un uzlabotu šķidruma aizplūšanas gēnus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr šie atklājumi nāk no dzīvnieku modeļiem un šūnu pētījumiem. Cilvēku dati par D vitamīnu un acu iekaisuma marķieriem ir ļoti ierobežoti. Kopumā aina ir jauka: novērošanas dati liecina par saistību starp D vitamīnu un glaukomu, RCT neatklāja IOS efektu, un mehāniski pētījumi parāda iespējamus ieguvumus neiroiekaisuma mazināšanā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nepieciešami vairāk klīnisko pētījumu (piemēram, D vitamīns pret placebo agrīnā glaukomas stadijā).

D vitamīns, ilgmūžība un mirstība

Papildus glaukomai D vitamīna statuss ir plaši pētīts saistībā ar dzīves ilgumu un mirstības rādītājiem. Novērojot, zems 25(OH)D līmenis kohortas pētījumos bieži korelē ar augstāku mirstību. Nozīmīgā apkopotā analīzē, kurā piedalījās aptuveni 26 000 pieaugušo (vecumā no 50 līdz 79 gadiem) no Eiropas un ASV, tika konstatēts, ka zemākās D vitamīna kvintiles riska faktors nāvei bija 1,57 reizes augstāks nekā augstākās kvintiles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas attiecās gan uz kardiovaskulāro, gan uz nekardiovaskulāro mirstību. Dosis-atbildes līkne bija izliekta: risks samazinājās, palielinoties D vitamīna līmenim, ar vislielāko labumu aptuveni līdz vidējiem diapazoniem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tomēr novērošanas saiknes var tikt traucētas ar veselības stāvokli, saules ieradumiem un citiem faktoriem. Lai noskaidrotu cēloņsakarību, Mendeliskās randomizācijas (MR) pētījumi ir pārbaudījuši, vai ģenētiski zemāks D vitamīna līmenis paredz dzīves ilgumu. Agrīns MR pētījums (n ≈3300) atklāja, ka bieži sastopamie SNP, kas ietekmē D vitamīnu, neparedzēja augstāku mirstību aptuveni 10 gadu laikā (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Autori secināja, ka zems D vitamīna līmenis var būt marķieris, nevis tiešs mirstības cēlonis. Turpretim lielāka MR analīze, kurā piedalījās aptuveni 96 000 dāņu (novēroti ~7–19 gadus), ziņoja, ka cilvēkiem ar ģenētiski zemāku 25(OH)D līmeni bija augstāka visu cēloņu un vēža mirstība (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nāves risks bija aptuveni 1,30 reizes augstāks par katriem 20 nmol/L zemāk prognozētā ģenētiskā 25(OH)D līmeņa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie MR rezultāti liecina, ka D vitamīna deficīts var cēloņsakarīgi ietekmēt vēža un citus nāves gadījumus, lai gan saistība ar kardiovaskulāro nāvi var būt saistīta ar jaucējfaktoriem (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Ļoti nesenā MR analīzē, izmantojot Lielbritānijas Biobankas datus (n ≈307 000 eiropiešu), tika konstatēts nelineārs cēloņsakarības efekts (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ģenētiski prognozētais 25(OH)D bija apgriezti saistīts ar nāves risku līdz aptuveni 50 nmol/L (20 ng/mL). Salīdzinot 25 pret 50 nmol/L līmeņus, visu cēloņu nāves iespējamība bija aptuveni par 25% augstāka pie 25 nmol/L (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzīgas tendences tika novērotas vēža un kardiovaskulāro nāves gadījumu gadījumā. Virs ~50 nmol/L augstāks D vitamīna līmenis sniedza nelielu papildu labumu. Autori to interpretēja kā pierādījumu, ka D vitamīna deficīts (zem ~50 nmol/L), visticamāk, izraisa augstāku mirstību, bet ievērojami pārsniedzot šo slieksni, papildu ilgmūžība var netikt nodrošināta (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Interesanti, ka ģenētiskie pētījumi par ilgdzīvošanu ir apstrīdējuši ideju, ka augsts D vitamīna līmenis veicina ilgu mūžu. Leidēnas ilgdzīvošanas pētījumā pētnieki salīdzināja ilgdzīvojošu brāļu un māsu pieaugušos bērnus (vidējais vecums ~66) ar viņu līdzīga vecuma partneriem. Ilgdzīvojošām ģimenēm bija par 41% zemāks mirstības risks, bet paradoksāli pēcnācējiem bija zemāks vidējais 25(OH)D līmenis nekā kontroles grupai (64,3 pret 68,4 nmol/L) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viņiem bija arī mazāk DNS variantu, kas paaugstina D vitamīna līmeni. Tas liecina, ka augsts D vitamīna līmenis nav nepieciešams ilgdzīvošanai un ka zems līmenis var būt veselības atšķirību sekas, nevis cēlonis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kopumā, prospektīvās kohortas parasti liecina, ka cilvēkiem ar zemu D vitamīna līmeni ir augstāks mirstības rādītājs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mendeliskie pētījumi sniedz pretrunīgus signālus: daži neatrod cēloņsakarību (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), citi norāda uz deficītu kā cēloni paaugstinātai mirstībai (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kopumā pierādījumi liecina, ka D vitamīna deficīts (atšķirībā no tikai zema-normāla līmeņa) var saīsināt dzīves ilgumu, taču precīza cēloņsakarība joprojām nav noskaidrota.

Jaucējfaktori un deficīta sliekšņi

D vitamīna statusu ietekmē daudzi ne-acu faktori, kas var traucēt pētījumus. Galvenais D vitamīna avots ir ādas sintēze UVB saules gaismā. Tādējādi saules iedarbība un ģeogrāfija ir kritiski svarīgas: līmeņi ievērojami atšķiras atkarībā no sezonas un platuma grādiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Piemēram, tipiskie ieteikumi liecina, ka gaišādainiem pieaugušajiem lielākoties dienās nepieciešamas 5–30 minūtes pusdienlaika saules iedarbības, lai uzturētu pietiekamu līmeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cilvēkiem, kas atrodas tuvāk ekvatoram vai kuri regulāri pakļauj lielas ādas platības, nepieciešams mazāk laika (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Turpretim augstos platuma grādos vai ziemas mēnešos saules stari var būt pārāk vāji, lai nodrošinātu pietiekamu D vitamīna līmeni.

Ādas pigmentācija ir vēl viens būtisks faktors. Melanīns absorbē UVB starus, tāpēc tumšādainiem cilvēkiem ir nepieciešams vairāk saules gaismas, lai ražotu to pašu D vitamīna daudzumu. Mūsdienu pētījumos afrikāņu amerikāņiem un citām stipri pigmentētām grupām ir ievērojami augstāks deficīta līmenis nekā kaukāziešiem tajā pašā valstī (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Vienā analīzē tika atzīmēta 15–20 reizes lielāka zema D vitamīna izplatība afrikāņu amerikāņiem salīdzinājumā ar eiropiešiem-amerikāņiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Evolūcijas gaitā šī atšķirība radās, jo tumšāka āda bija pielāgota spēcīgai saulei, taču, kad daudzi tumšādainie cilvēki dzīvo ziemeļu platuma grādos, viņiem bieži vien attīstās deficīts bez papildināšanas. Citi faktori – apģērbs, iekštelpu dzīvesveids, gaisa piesārņojums un saules aizsargkrēms – arī samazina UV staru iedarbību.

Hroniskas slimības un dzīvesveids var gan samazināt D vitamīna līmeni, gan palielināt slimību risku, radot jaucējfaktorus. Piemēram, aptaukošanās piesaista D vitamīnu taukaudos, un aptaukojušiem cilvēkiem parasti ir zemāks 25(OH)D līmenis. Metaboliski traucējumi, piemēram, diabēts, hipertensija, sirds slimības vai nieru slimības, var būt saistīti gan ar zemu D vitamīna līmeni, gan ar glaukomu vai mirstību. Glaukomas pētījumos pētnieki ņem vērā šos faktorus: viena Korejas analīze atzīmēja, ka D vitamīna statuss var ietekmēt diabētu, hipertensiju un dislipidēmiju – visus riska faktorus paaugstinātam IOS un sliktai acs asins plūsmai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi novērotā saistība starp zemu D vitamīna līmeni un glaukomu var daļēji atspoguļot vispārējās veselības atšķirības. Nepieciešama rūpīga pielāgošana un randomizēti pētījumi, lai noskaidrotu, vai D vitamīnam pašam ir neatkarīga ietekme.

Arī “deficīta” definīcija atšķiras. Eksperti bieži izmanto seruma 25(OH)D līmeni zem 12 ng/mL (30 nmol/L) kā izteiktu deficītu, 12–20 ng/mL (30–50 nmol/L) kā nepietiekamību un 20–100 ng/mL (50–250 nmol/L) kā pietiekamu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Saskaņā ar šiem datiem daudziem cilvēkiem visā pasaulē (>30%) ir deficīta līmenis. Lielbritānijas Biobankas MR analīze liecina, ka riski samazinās līdz aptuveni 50 nmol/L (20 ng/mL) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), kas atbalsta mērķi virs šīs robežas. Klīniski dažas vadlīnijas nosaka mērķi ≥20 ng/mL vai pat ≥30 ng/mL, īpaši vecākiem pieaugušajiem vai augsta riska grupām. Svarīgi, ka ļoti augsts līmenis (>100 ng/mL vai 250 nmol/L) var būt toksisks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tāpēc papildināšana jāuzrauga.

Papildināšana un drošība

Pacientiem ar zemu D vitamīna līmeni papildināšana ir izplatīta. Tipiskā pieaugušo uzturēšanas deva ir 400–800 SV dienā, kas bieži uztur līmeni pietiekamā diapazonā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dažas iestādes iesaka līdz 1000–2000 SV dienā tiem, kuriem ir augsts deficīta risks. Klīniskajos pētījumos deficīta korekcijai tiek izmantoti īslaicīgi augstas devas režīmi (piemēram, 50 000 SV nedēļā), taču tiem jābūt medicīniski uzraudzītiem. Tā kā D vitamīns ir taukos šķīstošs, pārmērīga dozēšana var izraisīt hiperkalcēmiju un citas problēmas. Toksicitāte parasti rodas tikai ļoti augsta seruma 25(OH)D līmeņa gadījumā (piemēram, >100 ng/mL) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taču ir ieteicams ievērot piesardzību.

Deficīta ārstēšanā ir prātīgi mērīt seruma 25(OH)D līmeni. Kontroles asins analīzes (ik pēc 3–6 mēnešiem) var palīdzēt noteikt devu un izvairīties no pārmērīgas lietošanas. Svarīga ir arī nieru darbība: tā kā nieres aktivizē D vitamīnu, pacientiem ar hronisku nieru slimību bieži nepieciešama īpaša vadība. Kopumā mērena papildināšana (<4000 SV/dienā lielākajai daļai pieaugušo) ir droša lielākajai daļai cilvēku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ļoti maz pētījumu ir tieši saistījuši D vitamīna piedevas ar glaukomas pasliktināšanos vai jatrogēniem acu bojājumiem; drīzāk drošības apsvērumi koncentrējas uz kalcija vielmaiņu un kritienu risku gados veciem cilvēkiem. Kā vienmēr, pacientiem jākonsultējas ar savu ārstu par personalizētu devu un periodiski jākontrolē kalcija un D vitamīna līmenis asinīs.

Kopumā, D vitamīna pietiekamības uzturēšana (virs ~20–30 ng/mL) parasti tiek uzskatīta par drošu un potenciāli labvēlīgu vispārējai veselībai. Balstoties uz pieejamajiem pierādījumiem, var apgalvot: regulāra saules iedarbība un mērena papildināšana var koriģēt zemu līmeni. Vēl nav pierādījumu, ka tas novērš glaukomu vai pagarina mūžu, taču deficīta novēršana ir saprātīga. Rūpīga uzraudzība nodrošina drošību, jo ļoti augsts līmenis nesniedz zināmus papildu ieguvumus un rada risku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Secinājums

D vitamīna statuss, šķiet, ir saistīts ar vairākiem glaukomas bioloģijas aspektiem, taču cēloņsakarība nav pierādīta. Novērošanas dati bieži liecina par zemāku D vitamīna līmeni glaukomas pacientiem un saistību starp zemu 25(OH)D un augstāku IOS vai slimības risku dažos pētījumos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehānismi pētījumi un dzīvnieku modeļi atklāj D vitamīna pretiekaisuma un neiroprotektīvo ietekmi uz tīklenes ganglija šūnām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tomēr klīniskajos pētījumos ar cilvēkiem vēl nav pierādīts, ka D vitamīna deficīta korekcija var samazināt IOS vai glaukomas progresēšanu. Ar glaukomu nesaistītie rezultāti ir līdzīgi jaukti: lielas kohortas saista deficītu ar augstāku mirstību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), un dažas ģenētiskās analīzes liecina par cēloņsakarību (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), tomēr citi pierādījumi (piemēram, ilgdzīvošanas pētījumi) norāda uz jaucējfaktoriem.

Svarīgi, ka D vitamīna līmeni spēcīgi ietekmē saules iedarbība, ādas krāsa, uzturs un slimības, tāpēc liela daļa no novērotā riska var atspoguļot vispārējo veselību vai dzīvesveidu. Minimāli, deficīta novēršana ir ieteicama vispārējai veselībai – gados veciem un tumšādainiem cilvēkiem mērenā klimatā bieži nepieciešama papildināšana. Mērķis ir 25(OH)D līmenis vismaz 20–30 ng/mL (50–75 nmol/L), lai nodrošinātu pietiekamību. Ārstiem D vitamīna uzņemšana jāpielāgo individuāliem riska faktoriem un periodiski jākontrolē līmenis un kalcijs. Nākotnē ir nepieciešami randomizēti pētījumi glaukomas pacientiem, lai izlemtu, vai D vitamīns var kļūt par daļu no stratēģijas redzes nerva veselības aizsardzībai. Pašlaik pietiekams D vitamīna līmenis var tikt uzskatīts par vispārējās veselības uzturēšanas sastāvdaļu ar labvēlīgu drošības profilu, ja to lieto atbilstoši.