D-vitamin státusz, intraokuláris nyomás és neuroinflammáció

A glaukóma egy krónikus optikai neuropátia, amely visszafordíthatatlan látásvesztéshez vezet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A megemelkedett intraokuláris nyomás (IOP) a fő módosítható kockázati tényező, de a glaukóma multifaktoriális, magában foglalja az optikai ideg károsodását, a véráramlást és a neuroinflammációt. A D-vitamin (szérum 25-hidroxivitamin D-ként mérve) szerepet játszik a csontanyagcserében, a sejtszabályozásban és az immunjelátvitelben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kísérleti adatok szerint a D-vitamin idegvédő hatású; az alacsony szintek neurodegenerációhoz kapcsolódnak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mivel a hiány gyakori, a kutatók azt vizsgálták, hogy a D-vitamin státusz befolyásolja-e az IOP-t, az optikai ideg egészségét vagy a gyulladást glaukóma esetén. Áttekintjük az emberi és állatkísérleteket, valamint megvizsgáljuk a D-vitamin és az élettartam, illetve a halálozás közötti összefüggéseket. Kitérünk arra is, hogy a napfényexpozíció, a bőrpigmentáció és az egészségügyi állapotok hogyan zavarják a D-vitamin méréseket, meghatározzuk a hiányküszöböket, és összefoglaljuk a kiegészítésre vonatkozó tanácsokat.

D-vitamin és glaukóma: IOP és optikai ideg

Megfigyeléses és eset-kontroll vizsgálatok

Több nagyszabású felmérés vizsgálta, hogy a D-vitamin szint korrelál-e a glaukómával. Például egy több mint 120 000 felnőttet vizsgáló koreai egészségügyi szűrővizsgálat nem talált általános különbséget a glaukóma prevalenciájában a D-vitamin kvintilisek között. Azonban a negyedik kvintilisbe tartozó nők (közepesen magas 25(OH)D) szignifikánsan alacsonyabb glaukóma kockázattal rendelkeztek, mint a legalacsonyabb kvintilisbe tartozó nők (OR ≈0,71) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy másik koreai nemzeti felmérés adatainak elemzése feltűnő „fordított J-alakú” összefüggést talált: a legalacsonyabb D-vitamin kvintilisben lévőknek sokkal nagyobb volt a nyitott zugú glaukóma kockázata, mint a mérsékelt szintűeknek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lényegében a nagyon alacsony D-vitamin szint magasabb glaukóma prevalenciával járt együtt.

Kisebb eset-kontroll vizsgálatok is megerősítik ezt az általános tendenciát. Franciaországban, Horvátországban, az USA-ban és Törökországban végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a glaukómás betegek szérum D-vitamin szintje gyakran alacsonyabb, mint a hasonló korú kontroll csoportoké (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Nem mindegyik volt szignifikáns; egy török vizsgálat nem talált különbséget (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Azonban ezek a keresztmetszeti felmérések nem bizonyíthatnak okozati összefüggést. Összességében sok megfigyeléses felmérés összefüggést mutat az alacsony D-vitamin szint és a glaukóma között, de néhány nagy elemzés (pl. az amerikai nemzeti adatokból) nem talált szignifikáns kapcsolatot más tényezők figyelembevételét követően (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az etnikai hovatartozás és a földrajzi elhelyezkedés részben magyarázhatja az ellentmondásos eredményeket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Intervenciós vizsgálatok és IOP

Nagyon kevés klinikai vizsgálat tesztelte a D-vitamin kiegészítést az IOP-vel vagy a glaukómával kapcsolatban. Egy jól kontrollált vizsgálatba egészséges, alacsony D-vitamin szinttel rendelkező felnőtteket vontak be, és randomizálták őket magas dózisú D3-vitaminra (20 000 NE hetente kétszer) vagy placebóra hat hónapig. A vizsgálat nem talált különbséget: az intraokuláris nyomás nem változott szignifikánsan a D-vitamin csoportban a placebóhoz képest (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Más szóval, a 25(OH)D szint emelése D-vitamin hiányos embereknél nem csökkentette az IOP-t. Hasonlóképpen, az alapvonalbeli összehasonlítások nem mutattak összefüggést a szérum 25(OH)D és az IOP között ebben a populációban (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Így legalábbis egészséges alanyoknál a D-vitamin kiegészítés nem befolyásolta az IOP-t.

Ezzel szemben egy nagyon nagyszabású koreai keresztmetszeti vizsgálat (15 338 felnőtt) azt találta, hogy a magasabb D-vitamin szint alacsonyabb eséllyel járt együtt emelkedett IOP-vel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teljesen korrigált modellekben a 25(OH)D minden növekedése körülbelül 3%-os csökkenéssel járt együtt a IOP ≥22 Hgmm esélyében. A D-vitamin hiányos emberekhez képest az elégtelen szinttel rendelkezők (20–29 ng/mL vagy 50–72 nmol/L) 28%-kal alacsonyabb eséllyel, míg a megfelelő szinttel rendelkezők (≥30 ng/mL) körülbelül 50%-kal alacsonyabb eséllyel rendelkeztek magas IOP-re (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mivel ez keresztmetszeti vizsgálat volt, csak összefüggést mutat (a D-vitamin más egészségügyi tényezőket is jelezhet), nem pedig okozati összefüggést bizonyít.

Optikai ideg egészsége és neuroinflammáció

Az IOP-n túl a D-vitamin magára az optikai idegre is hathat. Ennek egyik módja a glaukóma progressziójának felmérése: az alacsony D-vitamin szinttel rendelkező betegek gyorsabban vesztik-e el látásukat vagy idegrostrétegük vastagságát? Egy friss kohorszvizsgálat 536 glaukómás beteggel (átlagosan 5 évig követték őket) mérte a vér D-vitamin szintjét, és nyomon követte a látótér (MD) és a retina idegrostréteg (RNFL) elvékonyodását. Az életkor, az IOP és egyéb tényezők korrigálása után a D-vitamin szintek nem mutattak szignifikáns összefüggést a látótér- vagy RNFL-vesztés sebességével (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Más szóval, a már glaukómával diagnosztizált vagy gyanús betegek körében az alacsonyabb 25(OH)D-szinttel rendelkezők nem romlottak gyorsabban.

Laboratóriumi és állatkísérletek lehetséges neuroinflammációs mechanizmusokra utalnak. Egy örökletes glaukóma egérmodellben (DBA/2J egerek) az aktív D-vitamin (kalcitriol, 1,25-(OH)2D3) napi öthetes kezelése figyelemre méltó védőhatásokat mutatott (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A kezelt egerek kevesebb retina ganglionsejt pusztulást és jobb retinafunkciót (elektroretinográfiával mérve) mutattak, mint a kontrollok. Fontos, hogy a kalcitriol nagymértékben csökkentette a mikroglia és az asztrociták (a retina immunsejtjei) aktivációját, és csökkentette a proinflammatorikus molekulák (citokinek, NF-κB) expresszióját (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Emellett növelte az idegvédő növekedési faktorokat, például a BDNF-et. Röviden, a nagy dózisú D-vitamin elnyomta a retina gyulladását és az oxidatív stresszt, megőrizve az optikai ideget glaukómára hajlamos egerekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ez a preklinikai bizonyíték arra utal, hogy a D-vitamin modulálhatja a glaukómában szerepet játszó gyulladásos markereket (pl. TNF-α, interleukinek). Egy másik tanulmány szerint a kalcitriol visszafordította az oxidatív károsodást a retina sejtekben, és megváltoztatta a génexpressziót a gyulladás csökkentésére és a folyadék kiáramlási gének javítására (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban ezek az eredmények állatmodellekből és sejtvizsgálatokból származnak. Az emberi adatok a D-vitamin és a szemgyulladásos markerek közötti összefüggésről nagyon korlátozottak. Összességében a kép vegyes: a megfigyelési adatok D-vitamin-glaukóma összefüggésre utalnak, egy RCT nem talált IOP-hatást, és a mechanisztikus vizsgálatok lehetséges előnyöket mutatnak a neuroinflammáció csillapításában (pmc.ncbi.nlm.nih.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Több klinikai vizsgálatra van szükség (pl. D-vitamin vs. placebo korai glaukómában).

D-vitamin, hosszú élettartam és halálozás

A glaukóma mellett a D-vitamin státuszát széles körben vizsgálták az élettartam és a halálozási arányok tekintetében. Megfigyeléses módon az alacsony 25(OH)D gyakran magasabb halálozási aránnyal jár együtt a kohorszvizsgálatokban. Egy nagyszabású, mintegy 26 000 európai és amerikai felnőttet (50–79 évesek) magában foglaló összevont elemzés azt találta, hogy a legalacsonyabb D-vitamin kvintilisbe tartozók 1,57-szer nagyobb halálozási kockázattal rendelkeztek, mint a legmagasabb kvintilisbe tartozók (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez mind a szív- és érrendszeri, mind a nem szív- és érrendszeri halálozásra igaz volt. Az dózis-válasz görbe ívelt volt: a kockázat csökkent a D-vitamin szint emelkedésével, a legnagyobb előny a középső tartományokban volt megfigyelhető (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Az összefüggéseket azonban az egészségi állapot, a napozási szokások és más tényezők befolyásolhatják. Az okozati összefüggés tisztázására Mendeli randomizációs (MR) vizsgálatok tesztelték, hogy a genetikailag alacsonyabb D-vitamin szintek előrejelzik-e a várható élettartamot. Egy korai MR (n ≈3300) azt találta, hogy a D-vitamint befolyásoló gyakori SNP-k nem jelezték előre a magasabb halálozási arányt ~10 év alatt (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az alacsony D-vitamin inkább jelző, mintsem közvetlen oka a halálozásnak. Ezzel szemben egy nagyobb MR-elemzés ~96 000 dán adatai alapján (akiket ~7–19 évig követtek) arról számolt be, hogy a genetikailag alacsonyabb 25(OH)D-vel rendelkezőknek magasabb volt az összes haláloki és a rák okozta halálozásuk (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A halálozás esélye körülbelül 1,30-szor magasabb volt minden 20 nmol/L-lel alacsonyabb genetikailag előrejelzett 25(OH)D-szintenként (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek az MR eredmények arra utalnak, hogy a D-vitamin hiány okozati összefüggésben lehet a rákkal és más halálokokkal, bár a szív- és érrendszeri halálozással való összefüggés zavaró tényezőkkel lehet terhelt (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Egy nagyon friss MR a UK Biobank adatait felhasználva (n ≈307 000 európai) nemlineáris okozati összefüggést talált (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). A genetikailag előrejelzett 25(OH)D fordítottan arányos volt a halálozási kockázattal egészen ~50 nmol/L-ig (20 ng/mL). A 25 vs. 50 nmol/L szintek összehasonlításakor az összes haláloki halálozás esélye ~25%-kal magasabb volt 25 nmol/L-nél (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Hasonló tendenciákat figyeltek meg a rákos és szív- és érrendszeri halálozás esetén is. ~50 nmol/L felett a magasabb D-vitamin szint már kevés további előnyt nyújtott. A szerzők ezt úgy értelmezték, mint bizonyítékot arra, hogy a D-vitamin hiány (kb. 50 nmol/L alatt) valószínűleg okozza a magasabb halálozást, de ezen küszöb feletti sokkal magasabb szintek elérése nem feltétlenül eredményez extra hosszú élettartamot (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Érdekes módon a hosszú élettartamra vonatkozó genetikai vizsgálatok megkérdőjelezték azt az elképzelést, hogy a magas D-vitamin elősegíti a hosszú életet. A Leiden Longevity Study keretében a hosszú életű testvérek (átlagos életkor ~66 év) felnőtt gyermekeit hasonlították össze hasonló korú partnereikkel. A hosszú életű családoknak 41%-kal alacsonyabb volt a halálozási kockázatuk, de paradox módon az utódoknak alacsonyabb volt az átlagos 25(OH)D szintjük, mint a kontrolloknak (64,3 vs 68,4 nmol/L) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kevesebb olyan DNS-variánssal is rendelkeztek, amelyek emelik a D-vitamin szintet. Ez arra utal, hogy a magas D-vitamin nem szükséges a hosszú élettartamhoz, és az alacsony szintek inkább az egészségügyi különbségek következményei, mintsem okai lehetnek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Összefoglalva, a prospektív kohorszvizsgálatok általában azt mutatják, hogy az alacsony D-vitamin szinttel rendelkezőknek magasabb a halálozási arányuk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A Mendeli vizsgálatok vegyes jelzéseket adnak: egyesek nem találnak okozati összefüggést (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), mások a hiányt a megnövekedett halálozással hozzák összefüggésbe (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Összességében a bizonyítékok arra utalnak, hogy a D-vitamin hiány (szemben az alacsony-normális szintekkel) megrövidítheti az élettartamot, de a pontos okozati szerep továbbra is tisztázatlan.

Zavartényezők és hiányküszöbök

A D-vitamin státuszát számos nem-okuláris tényező befolyásolja, amelyek zavarhatják a vizsgálatokat. A D-vitamin fő forrása a bőr UVB napfény alatti szintézise. Így a napfényexpozíció és a földrajzi elhelyezkedés kritikus: a szintek erősen változnak szezononként és szélességi fokonként (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Például a tipikus ajánlások szerint a világos bőrű felnőtteknek a legtöbb napon 5–30 percnyi déli napsugárzás javasolt a megfelelő szint fenntartásához (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Az egyenlítőhöz közelebb élőknek vagy azoknak, akik rendszeresen nagy bőrfelületet tesznek ki, kevesebb időre van szükségük (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezzel szemben magasabb szélességi fokokon vagy téli hónapokban a napsugarak túl gyengék lehetnek a megfelelő D-vitamin termeléshez.

A bőrpigmentáció egy másik kulcsfontosságú tényező. A melanin elnyeli az UVB-t, így a sötétebb bőrű egyéneknek több napfényre van szükségük ugyanannyi D-vitamin előállításához. Modern vizsgálatokban az afroamerikaiak és más erősen pigmentált csoportok sokkal magasabb hiányaránnyal rendelkeznek, mint a kaukázusiak ugyanazon országban (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Egy elemzés 15-20-szor nagyobb alacsony D-vitamin prevalenciát jegyzett meg az afroamerikaiaknál az európai amerikaiakhoz képest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Evolúciósan ez a különbség azért alakult ki, mert a sötétebb bőr a magas napfényhez alkalmazkodott, de amikor sok sötét bőrű ember északi szélességeken él, gyakran hiányossá válnak kiegészítés nélkül. Más tényezők – ruházat, beltéri életmód, légszennyezés és fényvédő – szintén csökkentik az UV-expozíciót.

A krónikus betegségek és az életmód mindkettő csökkentheti a D-vitamin szintet és növelheti a betegségek kockázatát, ami zavart okoz. Például az elhízás megköti a D-vitamint a zsírszövetben, és az elhízott embereknek jellemzően alacsonyabb a 25(OH)D szintjük. Az anyagcsere-rendellenességek, mint a cukorbetegség, a magas vérnyomás, a szívbetegség vagy a vesebetegség, összefüggésbe hozhatók mind az alacsony D-vitamin szinttel, mind a glaukómával vagy a halálozással. Glaukóma vizsgálatokban a kutatók korrigálnak ezekre: egy koreai elemzés megjegyezte, hogy a D-vitamin státusz befolyásolhatja a cukorbetegséget, a magas vérnyomást és a diszlipidémiát – amelyek mind kockázati tényezői a megemelkedett IOP-nak és a rossz szemészeti véráramlásnak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Így az alacsony D-vitamin és a glaukóma közötti megfigyelt összefüggés részben az általános egészségügyi különbségeket tükrözheti. Gondos korrekcióra és randomizált vizsgálatokra van szükség annak kiderítéséhez, hogy a D-vitamin önmagában is rendelkezik-e független hatással.

A „hiány” definíciója is változó. A szakértők gyakran a 12 ng/mL (30 nmol/L) alatti szérum 25(OH)D szintet tekintik súlyos hiánynak, a 12–20 ng/mL (30–50 nmol/L) közötti szintet elégtelennek, és a 20–100 ng/mL (50–250 nmol/L) közötti szintet megfelelőnek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek szerint világszerte sok ember (>30%) hiányos tartományba eső szinttel rendelkezik. A UK Biobank MR arra utal, hogy a kockázatok körülbelül 50 nmol/L-ig (20 ng/mL) csökkennek (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), ami a fenti célkitűzést támasztja alá. Klinikailag egyes irányelvek ≥20 ng/mL-t vagy akár ≥30 ng/mL-t céloznak meg, különösen idősebb felnőtteknél vagy magas kockázatú csoportokban. Fontos, hogy a nagyon magas szintek (>100 ng/mL vagy 250 nmol/L) toxikusak lehetnek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ezért a kiegészítést ellenőrizni kell.

Kiegészítés és biztonság

Az alacsony D-vitamin szinttel rendelkező betegek esetében gyakori a kiegészítés. Egy tipikus fenntartó dózis felnőtteknél napi 400–800 NE, ami gyakran elegendő szinten tartja az értékeket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egyes hatóságok napi 1000–2000 NE-t is ajánlanak azoknak, akiknél magas a hiány kockázata. Klinikai vizsgálatokban rövid távú, nagy dózisú kúrákat (pl. 50 000 NE hetente) alkalmaznak a hiány korrigálására, de ezeket orvosi felügyelet mellett kell végezni. Mivel a D-vitamin zsírban oldódik, a túlzott adagolás hiperkalcémiát és egyéb problémákat okozhat. A toxicitás általában csak nagyon magas szérum 25(OH)D szint (pl. >100 ng/mL) esetén jelentkezik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), de óvatosság javasolt.

Elővigyázatos a szérum 25(OH)D szintek mérése a hiány kezelésekor. Az utánkövető vérvizsgálatok (3–6 havonta) segíthetnek az adagolás meghatározásában és a túladagolás elkerülésében. A vesefunkció is számít: mivel a vese aktiválja a D-vitamint, a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek gyakran különleges kezelést igényelnek. Általánosságban elmondható, hogy a mérsékelt kiegészítés (a legtöbb felnőtt számára <4000 NE/nap) az esetek túlnyomó többségében biztonságos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nagyon kevés tanulmány hozott közvetlen összefüggésbe D-vitamin kiegészítőket a glaukóma súlyosbodásával vagy iatrogén szemészeti károsodással; ehelyett a biztonsági aggodalmak a kalcium anyagcserére és az idősek eséskockázatára összpontosulnak. Mint mindig, a betegeknek konzultálniuk kell orvosukkal a személyre szabott adagolásról, és rendszeres időközönként ellenőriztetniük kell a vér kalcium- és D-vitamin szintjét.

Összefoglalva, a D-vitamin elegendő szintjének fenntartása (kb. 20–30 ng/mL felett) általában biztonságosnak és potenciálisan előnyösnek tekinthető az általános egészség szempontjából. A Zoo az elérhető bizonyítékok alapján állítja: a rendszeres napfényexpozíció és a mérsékelt kiegészítés orvosolhatja az alacsony szinteket. Még nincs bizonyíték arra, hogy ez megakadályozza a glaukómát vagy meghosszabbítja az életet, de a hiány elkerülése ésszerű. A gondos ellenőrzés biztosítja a biztonságot, mivel a szuper-magas szintek nem nyújtanak ismert extra előnyt és kockázatot hordoznak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Összefoglalás

A D-vitamin státusz összefüggésben áll a glaukóma biológiájának több aspektusával, de az okozati összefüggés még nem bizonyított. A megfigyeléses adatok gyakran alacsonyabb D-vitamin szintet mutatnak glaukómás betegeknél, és egyes vizsgálatokban összefüggést találtak az alacsony 25(OH)D és a magasabb IOP vagy betegségkockázat között (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A mechanisztikus kutatások és állatmodellek feltárják a D-vitamin gyulladáscsökkentő és idegvédő hatásait a retina ganglionsejtekre (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban embereken végzett klinikai vizsgálatok még nem bizonyították, hogy a D-vitamin hiány korrigálása csökkentheti az IOP-t vagy a glaukóma progresszióját. A nem glaukómás kimenetek hasonlóan vegyesek: nagy kohorszvizsgálatok összefüggésbe hozzák a hiányt a magasabb halálozással (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), és egyes genetikai elemzések okozati összefüggést sugallnak (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), más bizonyítékok (pl. hosszú élettartam vizsgálatok) azonban zavaró tényezőkre utalnak.

Fontos, hogy a D-vitamin szintjét erősen befolyásolja a napfényexpozíció, a bőrszín, az étrend és a betegségek, így a megfigyelt kockázat nagy része az általános egészségi állapotot vagy életmódot tükrözheti. Minimum, az általános egészség érdekében a hiány elkerülése javasolt – az idősek és a sötét bőrű emberek mérsékelt éghajlaton gyakran szorulnak kiegészítésre. A cél 25(OH)D szintje legalább 20–30 ng/mL (50–75 nmol/L) legyen a megfelelő szint biztosításához. Az orvosoknak az egyéni kockázati tényezőknek megfelelően kell beállítaniuk a D-vitamin bevitelt, és rendszeresen ellenőrizniük kell a szintet és a kalciumot. Jövőbeli randomizált vizsgálatokra van szükség glaukómás betegeknél annak eldöntéséhez, hogy a D-vitamin az optikai ideg egészségének védelmére irányuló stratégia részévé válhat-e. Egyelőre a D-vitamin elegendő szintje az általános egészségfenntartás részeként kezelhető, megfelelő alkalmazás esetén kedvező biztonsági profillal rendelkezik.