Introduzione

Le cellule gangliari retiniche (CGR) sono i neuroni che inviano segnali visivi dall'occhio al cervello. Si affidano a un metabolismo ad alta energia perché devono mantenere segnali elettrici su lunghe distanze. Nel glaucoma e nelle neuropatie ottiche correlate, la pressione intraoculare (PIO) elevata o uno scarso flusso sanguigno possono stressare le CGR limitando ossigeno e nutrienti. Prove emergenti suggeriscono che le CGR sotto stress indotto dalla pressione subiscono un precoce fallimento energetico – i loro livelli di ATP diminuiscono prima di qualsiasi perdita cellulare visibile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertanto, le terapie che aumentano l'energia cellulare potrebbero proteggere le CGR dalla degenerazione. Un candidato è la creatina, un composto che le cellule utilizzano per fare da buffer energetico. Questo articolo esamina come la creatina e la sua forma ad alta energia fosfocreatina (PCr) supportano le CGR sotto stress, e cosa ciò potrebbe significare per il glaucoma e l'invecchiamento.

Il Buffer Energetico Creatina–Fosfocreatina

La creatina è una molecola naturale prodotta nel fegato, nei reni e nel pancreas (da arginina, glicina, metionina) e immagazzinata principalmente nei muscoli (≈95%) e anche nel cervello e in altri tessuti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). All'interno delle cellule, la creatina viene convertita avanti e indietro in fosfocreatina (PCr) dall'enzima creatina chinasi (CK). Questo sistema PCr–CREATINA funge da buffer energetico: quando l'ATP viene consumato rapidamente (ad esempio durante la contrazione muscolare o la segnalazione neuronale), la PCr dona il suo fosfato all'adenosina difosfato (ADP) per riformare l'ATP. In parole povere, la PCr può rigenerare l'ATP molto più rapidamente dei soli mitocondri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

In termini pratici, entro pochi secondi di attività intensa, l'ATP di una cellula a riposo si esaurisce, ma il sistema CK interviene convertendo la PCr nuovamente in ATP per mantenere stabili i livelli di energia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dopo l'esplosione di attività, l'ATP in eccesso può nuovamente ricaricare la creatina nella PCr per il ciclo successivo. Questo ciclo reversibile rende la creatina/PCr una “riserva pronta” di energia, particolarmente importante nelle cellule con esigenze energetiche elevate e rapide (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

È importante sottolineare che questo sistema esiste non solo nei muscoli ma anche nelle cellule nervose. I neuroni (incluse le CGR) esprimono isoforme di CK che consentono loro di utilizzare la creatina. Infatti, i neuroni retinici esprimono prevalentemente CK mitocondriale, mentre le cellule gliali retiniche utilizzano CK citosoliche (docslib.org). Immagazzinando una riserva di PCr nelle cellule, tessuti come la retina possono ottenere una fornitura immediata di ATP quando necessario.

La Creatina nella Retina e nel Nervo Ottico

Ruolo della Creatina nel Metabolismo delle CGR

Nella retina, le CGR hanno esigenze energetiche molto elevate. Anche brevi impulsi richiedono un'ATP sostanziale per le pompe ioniche e la segnalazione. Quando la PIO aumenta o il flusso sanguigno diminuisce, le CGR possono diventare ischemiche, il che significa che ossigeno e nutrienti non riescono a soddisfare la domanda. In tali situazioni, la riserva di PCr è cruciale. La ricerca rileva che quando il flusso sanguigno del nervo ottico è scarso (come può accadere nel glaucoma), i tessuti si affidano alla PCr per evitare che i livelli di ATP crollino (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In altre parole, la fosfocreatina agisce come una “batteria” energetica locale a cui le CGR possono attingere durante lo stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Studi sperimentali su altri nervi supportano questa tesi: l'aggiunta di creatina prima di un'ischemia indotta ha protetto gli assoni cerebrali e prevenuto l'esaurimento dell'ATP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi risultati suggeriscono che le CGR potrebbero beneficiare in modo simile di creatina extra sotto stress indotto dalla PIO. L'idea è che se le CGR sono maggiormente in grado di mantenere l'ATP tramite il sistema CK–PCr, potrebbero resistere a danni e morte.

Studi di Laboratorio sulla Creatina e i Neuroni Retinici

Diversi studi hanno testato l'effetto della creatina sui neuroni retinici. In colture di cellule retiniche di ratto, l'aggiunta di creatina al mezzo ha protetto i neuroni (incluse le CGR) dalla morte dovuta a tossine metaboliche o eccitotossicità da glutammato (docslib.org). In quegli esperimenti in vitro, la creatina ha ridotto drasticamente la perdita cellulare causata da veleni energetici (come l'azide di sodio) o da NMDA (un agonista del glutammato) (docslib.org). Il blocco della CK ha eliminato la protezione, confermando che l'effetto era attraverso il buffer energetico della creatina (docslib.org). Questi risultati mostrano che la creatina può supportare direttamente i neuroni retinici quando la loro produzione di energia è deliberatamente compromessa.

Tuttavia, tradurre questo in occhi intatti è stato difficile. In modelli di ratto vivi di lesione retinica (sia eccitotossicità da NMDA che ischemia breve ad alta PIO), la somministrazione di creatina orale agli animali ha aumentato i livelli di creatina retinica ma non ha migliorato significativamente la sopravvivenza delle CGR (docslib.org). In altre parole, nonostante la creatina entrasse nella retina in vivo, non è riuscita a salvare le CGR da lesioni acute in quegli studi (docslib.org). Le ragioni di questa discrepanza non sono del tutto chiare; potrebbe coinvolgere differenze nella somministrazione, nei tempi o nella gravità della lesione.

Nel complesso, i dati di laboratorio suggeriscono che, sebbene la creatina possa proteggere i neuroni retinici in condizioni controllate, il suo beneficio nei modelli animali interi di glaucoma non è provato. Questa lacuna evidenzia la necessità di ulteriori ricerche sul dosaggio della creatina, sulla formulazione (per attraversare le barriere o rimanere più a lungo) e sui tempi nei tessuti oculari.

Altre Scoperte dai Modelli Neurodegenerativi

Il potenziale della creatina si estende oltre l'occhio. È stata ampiamente studiata in altre condizioni neurologiche caratterizzate da fallimento energetico. Ad esempio, la creatina mostra ampie azioni neuroprotettive in modelli di ictus e ipossia cerebrale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'interesse clinico si è esteso alla malattia di Parkinson, alla malattia di Huntington, alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA), alla malattia di Alzheimer e persino ai disturbi psichiatrici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In modelli animali di Parkinson (con disfunzione mitocondriale indotta da tossine), la creatina alimentare ha migliorato la sopravvivenza neuronale in studi precoci. Negli esseri umani, la creatina è stata testata in studi clinici per la PD e il deterioramento della memoria, date le sue proprietà antiossidanti e di buffer dell'ATP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sebbene questi campi siano separati dall'oftalmologia, condividono un concetto chiave: i neuroni che perdono l'equilibrio energetico tendono a morire. Se la creatina può rallentare la neurodegenerazione in un sistema, può aiutare in un altro. Pertanto, le lezioni dagli studi sul cervello e sul midollo spinale supportano l'esplorazione della creatina per la retina. Infatti, la Nicotinamide (Vitamina B3), che indirettamente aumenta l'energia cellulare, ha dimostrato di proteggere le CGR nei modelli di glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – suggerendo che il supporto metabolico può aiutare le CGR. La creatina è un candidato logico in questa categoria.

Invecchiamento Sistemico e Benefici Funzionali

Oltre agli occhi, la creatina ha benefici noti per la funzione muscolare e cerebrale nell'invecchiamento. Negli anziani, l'integrazione di creatina (spesso combinata con l'esercizio) migliora la massa muscolare, la forza e la salute delle ossa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meta-analisi su popolazioni anziane mostrano che creatina + allenamento di resistenza aumenta significativamente la massa magra e muscolare rispetto al solo allenamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo può tradursi in una migliore funzione fisica e indipendenza negli anziani.

A livello cognitivo, ci sono segnali promettenti che la creatina possa aiutare. L'invecchiamento è associato a un naturale declino dei livelli di creatina nel cervello, e gli studi hanno rilevato che le persone anziane che assumono creatina a volte ottengono risultati migliori nei test di memoria o di intelligenza. Una recensione ha notato che la creatina “potrebbe migliorare la cognizione nei soggetti anziani”, sebbene i meccanismi non siano completamente compresi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I dati sulla sicurezza e l'efficacia suggeriscono che la creatina attraversa la barriera emato-encefalica, quindi aumenta la PCr cerebrale così come la PCr muscolare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo ha portato i ricercatori a proporre la creatina come coadiuvante nel deterioramento cognitivo lieve o nella demenza precoce, sebbene siano ancora necessari ampi studi.

In sintesi, la creatina non è solo per gli atleti – è sempre più vista come un potenziatore energetico generale per i tessuti che invecchiano. Il suo storico nel preservare la funzione muscolare e possibilmente cerebrale supporta l'idea che “se funziona lì, forse aiuterà anche il nervo ottico sotto stress”.

Considerazioni sulla Sicurezza: Effetti Renali e sui Fluidi

La creatina è ampiamente utilizzata e generalmente sicura alle dosi raccomandate (tipicamente un carico di ~20 g/giorno per una settimana seguito da un mantenimento di 3–5 g/giorno). Il suo profilo di sicurezza è stato studiato attentamente. L'effetto principale osservato in molti studi è un piccolo aumento di peso, solitamente solo un paio di chilogrammi, dovuto alla ritenzione idrica nei muscoli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nessun effetto collaterale dannoso grave appare costantemente in persone sane.

Una vasta meta-analisi di studi (oltre 400 soggetti) ha riportato che, a parte l'aumento di peso, non c'erano differenze nell'idratazione o nel volume renale tra gli utilizzatori di creatina e i controlli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Infatti, l'aumento dell'acqua intracellulare sembra rimanere all'interno delle cellule muscolari, senza alterare significativamente la pressione sanguigna o il volume del plasma sanguigno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Quindi, mentre gli atleti speculavano su crampi o disidratazione, i dati controllati mostrano che la creatina semplicemente attira più acqua nelle cellule – qualcosa che una normale idratazione e monitoraggio possono gestire.

La preoccupazione più comune riguarda la funzione renale. La degradazione della creatina produce creatinina, un normale prodotto di scarto. I livelli di creatinina nel sangue aumentano leggermente dopo l'uso di creatina, il che può mimare un danno renale nei test di laboratorio standard. Tuttavia, le prove più recenti dimostrano che si tratta di un cambiamento di laboratorio benigno, non di un danno reale. Una revisione sistematica del 2025 ha rilevato che l'integrazione di creatina ha causato un aumento molto piccolo e transitorio della creatinina sierica ma non ha causato alcun cambiamento nel tasso di filtrazione glomerulare (GFR) (bmcnephrol.biomedcentral.com) (bmcnephrol.biomedcentral.com). In parole povere, gli utilizzatori di creatina avevano un valore di creatinina più alto nei test di laboratorio (a causa di un maggiore turnover), ma i loro reni filtravano altrettanto bene dei non utilizzatori. La conclusione: se usata responsabilmente in adulti sani, la creatina non danneggia la funzione renale (bmcnephrol.biomedcentral.com) (bmcnephrol.biomedcentral.com). Naturalmente, le persone con malattie renali preesistenti dovrebbero consultare un medico prima di usare qualsiasi integratore.

L'equilibrio dei fluidi è un'altra considerazione. Come notato, la creatina tende ad aumentare l'acqua corporea totale – principalmente all'interno delle cellule. Studi precedenti hanno mostrato che una settimana di carico di creatina aumentava significativamente l'acqua corporea totale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo di solito non è pericoloso; rende solo il muscolo più "pieno". Un recente ampio studio sulla popolazione (dati dietetici NHANES) ha esaminato come diverse assunzioni dietetiche di creatina influenzassero i marcatori di idratazione in migliaia di persone. Ha rilevato che assunzioni molto elevate di creatina (al di sopra dei livelli dietetici tipici) erano effettivamente associate a volumi leggermente inferiori di acqua corporea totale e fluidi e sottili cambiamenti nell'osmolalità del sangue (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo è stato inaspettato e suggerisce che la relazione tra creatina e idratazione è complessa. Il messaggio chiave per i pazienti è minimo: un uso modesto di creatina potrebbe causare un po' di ritenzione idrica, ma non dovrebbe disidratare. Bere quantità normali di acqua rimane consigliabile quando si assume creatina, specialmente durante l'esercizio.

In termini di sicurezza generale, un'ampia revisione di anziani che assumevano creatina non ha riscontrato alcun aumento di effetti collaterali rispetto al placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La creatina è stata valutata da organismi di regolamentazione (ad esempio la FDA) ed è confermata come sicura per un uso sano. I problemi più frequentemente riportati sono lievi disturbi gastrointestinali (rari) o crampi muscolari (contestati), ma questi non si verificano più spesso che nei controlli. Dato questo storico di sicurezza, l'aggiunta di creatina in pazienti anziani per migliorare l'equilibrio energetico è una proposta ragionevole, se fatta sotto guida medica.

Rilevanza per il Glaucoma e Direzioni di Ricerca

Riassumendo per il glaucoma: il glaucoma è ora inteso non solo come alta pressione, ma come una crisi energetica cronica delle CGR. Studi su modelli murini di glaucoma (ad esempio il topo DBA/2J) mostrano che PIO elevata e invecchiamento esauriscono l'ATP nel nervo ottico ben prima che le cellule muoiano (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La logica è che rafforzare l'apporto energetico delle CGR potrebbe rallentare o prevenire la degenerazione. La creatina, reintegrando l'ATP tramite la PCr, è un plausibile agente neuroprotettivo in questo contesto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (docslib.org).

Per tradurre questa idea, sono necessarie nuove ricerche con endpoint e biomarcatori specifici focalizzati sull'occhio. Le raccomandazioni chiave includono:

- Endpoint di imaging oculare: Studi futuri dovrebbero includere l'imaging strutturale del nervo ottico e della retina. La tomografia a coerenza ottica (OCT) può misurare lo spessore dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) e dello strato di cellule gangliari. Queste misure quantitative sono sensibili alla perdita precoce di CGR. Ad esempio, il diradamento RNFL/OCT è fortemente associato alla gravità del glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Qualsiasi trattamento neuroprotettivo dovrebbe mirare a rallentare il diradamento. Un'altra modalità di imaging è l'angiografia a coerenza ottica (OCTA), che visualizza il flusso sanguigno retinico; poiché l'apporto energetico coinvolge la circolazione, l'OCTA potrebbe monitorare i cambiamenti vascolari.

- Test funzionali: I test di funzione visiva sono cruciali. I campi visivi standard rilevano la perdita della vista dovuta al glaucoma, ma test più specifici come l'elettroretinogramma pattern (PERG) o il VEP multifocale possono misurare direttamente la funzione delle CGR. Includere l'ampiezza o la latenza del PERG come endpoint potrebbe rivelare benefici funzionali precoci della creatina che precedono i cambiamenti del campo visivo.

- Imaging metabolico: L'effetto della creatina sul metabolismo energetico potrebbe essere monitorato da imaging avanzato. La spettroscopia di risonanza magnetica (^31P-MRS) può misurare in modo non invasivo i livelli di PCr e ATP nel tessuto neurale (dimostrato nel cervello). È stata anche applicata nelle vie ottiche (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). La ^31P-MRS del nervo ottico o della corteccia visiva dopo l'integrazione potrebbe mostrare direttamente se i livelli di PCr aumentano nel sistema visivo. Allo stesso modo, la spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) o l'ossimetria retinica potrebbero monitorare i cambiamenti nell'uso di ossigeno/glucosio nella retina.

- Disegno degli studi clinici: Sarebbero necessari studi randomizzati in pazienti con glaucoma o individui ad alto rischio. Fattori importanti sono il dosaggio (probabilmente simile all'uso sportivo, ~3-5 g/giorno), la durata (mesi o anni) e il controllo di altri fattori di rischio (PIO, pressione sanguigna). Gli endpoint dovrebbero combinare imaging e funzione oculare (come sopra) con biomarcatori neurodegenerativi (ad esempio la catena leggera di neurofilamento) se disponibili. Dato il profilo della creatina, gli studi potrebbero iniziare con pazienti con glaucoma a pressione normale, che mostrano già vulnerabilità delle CGR, per vedere se il declino della vista rallenta senza cambiamenti di pressione.

- Monitoraggio della sicurezza: Anche se la creatina è generalmente sicura, gli studi oculari dovrebbero monitorare i marcatori renali e lo stato dei fluidi come precauzione. Nei pazienti anziani con glaucoma, la funzione renale e l'idratazione dovrebbero essere controllate, specialmente se hanno comorbilità o assumono altri farmaci.

Nel complesso, le prove attuali non sono ancora sufficienti per raccomandare la creatina per il glaucoma. Ma i suoi noti benefici sistemici sui muscoli e possibilmente sul cervello nell'invecchiamento, uniti a dati specifici che può supportare le CGR in coltura (docslib.org) e il metabolismo energetico nei nervi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), la rendono una strada promettente. Studi ben progettati con endpoint oculari (OCT/PERG) e forse imaging metabolico (MRS) chiariranno se l'integrazione di creatina possa effettivamente energizzare il nervo ottico e proteggere la vista.

Conclusione

Il glaucoma può essere visto come una malattia da carenza energetica delle CGR. La creatina, rafforzando il buffer energetico della fosfocreatina, offre un modo razionale per sostenere l'ATP neuronale sotto stress. Studi in vitro mostrano chiari benefici per i neuroni retinici (docslib.org), e la ricerca neurodegenerativa suggerisce un potenziale più ampio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La sicurezza della creatina e i benefici legati all'invecchiamento (muscoli, possibilmente cervello) supportano ulteriormente la sua esplorazione nella salute oculare. Il passo successivo è la ricerca mirata: studi clinici e studi su animali progettati con imaging del nervo ottico e test di funzione delle CGR, per vedere se questo integratore per l'allenamento con i pesi possa anche sopportare il peso delle esigenze energetiche della retina.