Introdução

As células ganglionares da retina (CGRs) são os neurônios que enviam sinais visuais do olho para o cérebro. Elas dependem de um metabolismo de alta energia porque precisam manter sinais elétricos por longas distâncias. No glaucoma e em neuropatias ópticas relacionadas, a pressão intraocular (PIO) elevada ou o fluxo sanguíneo deficiente podem estressar as CGRs, limitando oxigênio e nutrientes. Evidências emergentes sugerem que as CGRs sob estresse induzido por pressão sofrem falha energética precoce – seus níveis de ATP caem antes de qualquer perda celular visível (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, terapias que aumentam a energia celular podem proteger as CGRs da degeneração. Um candidato é a creatina, um composto que as células usam para armazenar energia. Este artigo revisa como a creatina e sua forma de alta energia, a fosfocreatina (PCr), suportam as CGRs sob estresse, e o que isso pode significar para o glaucoma e o envelhecimento.

O Tampão de Energia Creatina–Fosfocreatina

A creatina é uma molécula natural produzida no fígado, rim e pâncreas (a partir de arginina, glicina, metionina) e armazenada principalmente nos músculos (≈95%), e também no cérebro e outros tecidos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dentro das células, a creatina é convertida de volta e para frente em fosfocreatina (PCr) pela enzima creatina quinase (CK). Este sistema PCr–CREATINA serve como um tampão de energia: quando o ATP é rapidamente esgotado (por exemplo, durante a contração muscular ou sinalização neuronal), a PCr doa seu fosfato para o adenosina difosfato (ADP) para reformar o ATP. Simplificando, a PCr pode regenerar o ATP muito mais rapidamente do que as mitocôndrias sozinhas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Em termos práticos, em poucos segundos de atividade intensa, o ATP de uma célula em repouso é esgotado, mas o sistema CK entra em ação convertendo PCr de volta em ATP para manter os níveis de energia estáveis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Após o pico de atividade, o excesso de ATP pode novamente recarregar a creatina de volta em PCr para o próximo ciclo. Este ciclo reversível torna a creatina/PCr uma “reserva pronta” de energia, especialmente importante em células com necessidades energéticas altas e rápidas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Importante, este sistema existe não apenas nos músculos, mas nas células nervosas. Neurônios (incluindo CGRs) expressam isoformas de CK que lhes permitem usar a creatina. De fato, os neurônios da retina expressam predominantemente CK mitocondrial, enquanto as células gliais da retina usam CKs citosólicas (docslib.org). Ao armazenar um pool de PCr nas células, tecidos como a retina podem obter um suprimento instantâneo de ATP quando necessário.

Creatina na Retina e Nervo Óptico

Papel da Creatina no Metabolismo das CGRs

Na retina, as CGRs têm demandas energéticas muito altas. Mesmo impulsos breves exigem ATP substancial para bombas de íons e sinalização. Quando a PIO aumenta ou o fluxo sanguíneo diminui, as CGRs podem tornar-se isquêmicas, o que significa que oxigênio e nutrientes não conseguem atender à demanda. Em tais situações, a PCr reserva é crucial. Pesquisas observam que quando o fluxo sanguíneo do nervo óptico é deficiente (como pode acontecer no glaucoma), os tecidos dependem da PCr para evitar que os níveis de ATP caiam drasticamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, a fosfocreatina atua como uma “bateria” de energia local da qual as CGRs podem se valer durante o estresse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trabalhos experimentais em outros nervos apoiam isso: a adição de creatina antes de uma isquemia induzida protegeu os axônios cerebrais e preveniu o esgotamento de ATP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses achados sugerem que as CGRs poderiam se beneficiar de forma semelhante de creatina extra sob estresse induzido pela PIO. A ideia é que, se as CGRs forem mais capazes de manter o ATP via sistema CK–PCr, elas podem resistir a danos e morte.

Estudos Laboratoriais de Creatina e Neurônios da Retina

Vários estudos testaram o efeito da creatina em neurônios da retina. Em culturas de células da retina de rato, a adição de creatina ao meio protegeu os neurônios (incluindo as CGRs) da morte devido a toxinas metabólicas ou excitotoxicidade por glutamato (docslib.org). Nesses experimentos in vitro, a creatina reduziu drasticamente a perda celular causada por venenos energéticos (como azida de sódio) ou por NMDA (um agonista de glutamato) (docslib.org). O bloqueio da CK eliminou a proteção, confirmando que o efeito era através do tampão energético de creatina (docslib.org). Esses resultados mostram que a creatina pode apoiar diretamente os neurônios da retina quando sua produção de energia é deliberadamente prejudicada.

No entanto, a translação disso para olhos intactos tem sido desafiadora. Em modelos de rato in vivo de lesão retiniana (tanto excitotoxicidade por NMDA quanto isquemia breve por PIO alta), a administração oral de creatina elevou os níveis de creatina na retina, mas não melhorou significativamente a sobrevida das CGRs (docslib.org). Em outras palavras, apesar da creatina entrar na retina in vivo, ela falhou em salvar as CGRs de lesões agudas nesses estudos (docslib.org). As razões para essa discrepância não são totalmente claras; pode envolver diferenças na entrega, no tempo ou na gravidade da lesão.

No geral, os dados de laboratório sugerem que, embora a creatina possa proteger os neurônios da retina sob condições controladas, seu benefício em modelos de glaucoma em animais inteiros não foi comprovado. Essa lacuna destaca a necessidade de mais pesquisas sobre a dosagem de creatina, formulação (para atravessar barreiras ou permanecer mais tempo) e o momento da administração em tecidos oculares.

Insights de Outros Modelos Neurodegenerativos

O potencial da creatina vai além do olho. Tem sido amplamente estudada em outras condições neurológicas caracterizadas por falha energética. Por exemplo, a creatina demonstra amplas ações neuroprotetoras em modelos de AVC e hipóxia cerebral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O interesse clínico abrange doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Alzheimer, e até transtornos psiquiátricos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em modelos animais de Parkinson (com disfunção mitocondrial induzida por toxinas), a creatina dietética melhorou a sobrevida neuronal em estudos iniciais. Em humanos, a creatina foi testada em ensaios clínicos para DP e comprometimento da memória, dadas as suas propriedades antioxidantes e de tamponamento de ATP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Embora esses campos sejam separados da oftalmologia, eles compartilham um conceito chave: neurônios que perdem o equilíbrio energético tendem a morrer. Se a creatina pode retardar a neurodegeneração em um sistema, ela pode ajudar em outro. Assim, as lições dos estudos do cérebro e da medula espinhal apoiam a exploração da creatina para a retina. De fato, a Nicotinamida (Vitamina B3), que indiretamente aumenta a energia celular, demonstrou proteger as CGRs em modelos de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – sugerindo que o suporte metabólico pode ajudar as CGRs. A creatina é um candidato lógico nesta categoria.

Envelhecimento Sistêmico e Benefícios Funcionais

Além dos olhos, a creatina possui benefícios conhecidos para a função muscular e cerebral no envelhecimento. Em adultos mais velhos, a suplementação de creatina (frequentemente combinada com exercícios) melhora a massa muscular, a força e a saúde óssea (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meta-análises de populações idosas mostram que creatina + treinamento de resistência aumenta significativamente a massa corporal magra e muscular em comparação com o treinamento isolado (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso pode se traduzir em melhor função física e independência em idosos.

Cognitivamente, há sinais promissores de que a creatina pode ajudar. O envelhecimento está associado a um declínio natural nos níveis de creatina cerebral, e ensaios descobriram que idosos que tomam creatina às vezes têm melhor desempenho em testes de memória ou inteligência. Uma revisão observou que a creatina “poderia melhorar a cognição em idosos”, embora os mecanismos não sejam totalmente compreendidos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dados de segurança e eficácia sugerem que a creatina atravessa a barreira hematoencefálica, aumentando assim a PCr cerebral, bem como a PCr muscular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso levou os pesquisadores a propor a creatina como um adjuvante no comprometimento cognitivo leve ou demência precoce, embora grandes ensaios ainda sejam necessários.

Em resumo, a creatina não é apenas para atletas – ela é cada vez mais vista como um impulsionador geral de energia para tecidos em envelhecimento. Seu histórico na preservação da função muscular e, possivelmente, cerebral, apoia a ideia de que “se funciona lá, talvez também ajude o nervo óptico estressado”.

Considerações de Segurança: Efeitos Renais e Hídricos

A creatina é amplamente utilizada e geralmente segura em doses recomendadas (tipicamente uma fase de carga de ~20 g/dia por uma semana, seguida por uma manutenção de 3–5 g/dia). Seu perfil de segurança foi cuidadosamente estudado. O principal efeito observado em muitos estudos é um pequeno ganho de peso, geralmente apenas alguns quilogramas, devido à retenção de água nos músculos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nenhum efeito colateral grave e prejudicial aparece consistentemente em pessoas saudáveis.

Uma grande meta-análise de estudos (mais de 400 indivíduos) relatou que, além do ganho de peso, não houve diferenças na hidratação ou no volume renal entre usuários de creatina e controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fato, o aumento da água intracelular parece permanecer dentro das células musculares, sem alterar significativamente a pressão arterial ou o volume do plasma sanguíneo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, embora atletas especulassem sobre cãibras ou desidratação, dados controlados mostram que a creatina simplesmente puxa mais água para as células – algo que a hidratação e o monitoramento normais podem gerenciar.

A preocupação mais comum é com a função renal. A quebra da creatina produz creatinina, um resíduo normal. Os níveis de creatinina no sangue sobem ligeiramente após o uso de creatina, o que pode simular comprometimento renal em exames laboratoriais padrão. No entanto, evidências atualizadas mostram que esta é uma alteração laboratorial benigna, e não um dano real. Uma revisão sistemática de 2025 descobriu que a suplementação de creatina causou um aumento muito pequeno e transitório na creatinina sérica, mas não causou alteração na taxa de filtração glomerular (TFG) (bmcnephrol.biomedcentral.com) (bmcnephrol.biomedcentral.com). Em termos simples, os usuários de creatina tinham um número de creatinina mais alto nos exames laboratoriais (devido a uma maior renovação), mas seus rins estavam filtrando tão bem quanto os de não-usuários. A conclusão: quando usada responsavelmente em adultos saudáveis, a creatina não prejudica a função renal (bmcnephrol.biomedcentral.com) (bmcnephrol.biomedcentral.com). É claro que pessoas com doença renal pré-existente devem consultar um médico antes de usar qualquer suplemento.

O equilíbrio hídrico é outra consideração. Como observado, a creatina tende a aumentar a água corporal total – principalmente dentro das células. Estudos iniciais mostraram que uma semana de carga de creatina aumentou significativamente a água corporal total (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso geralmente não é perigoso; apenas faz o músculo parecer mais cheio. Um estudo populacional recente (dados dietéticos NHANES) examinou como diferentes ingestões dietéticas de creatina afetavam marcadores de hidratação em milhares de pessoas. Descobriu-se que ingestões muito altas de creatina (acima dos níveis dietéticos típicos) foram, na verdade, associadas a volumes ligeiramente menores de água e fluidos corporais totais e a mudanças sutis na osmolalidade sanguínea (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso foi inesperado e sugere que a relação entre creatina e hidratação é complexa. A conclusão para os pacientes é mínima: o uso modesto de creatina pode causar um pouco de retenção de água, mas não deve desidratar. Beber quantidades normais de água continua sendo aconselhável ao tomar creatina, especialmente durante o exercício.

Em termos de segurança geral, uma ampla revisão de adultos mais velhos que tomaram creatina não encontrou nenhum aumento em qualquer efeito colateral versus placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A creatina foi avaliada por órgãos reguladores (por exemplo, a FDA) e é confirmada como segura para uso saudável. Os problemas mais frequentemente relatados são leve desconforto gastrointestinal (raro) ou cãibras musculares (disputado), mas estes não ocorrem com mais frequência do que nos controles. Dado este histórico de segurança, adicionar creatina em pacientes mais velhos para melhorar o equilíbrio energético é uma proposta razoável, se feita sob orientação médica.

Relevância para o Glaucoma e Direções de Pesquisa

Juntando isso para o glaucoma: o glaucoma é agora entendido não apenas como pressão alta, mas como uma crise energética crônica das CGRs. Estudos em modelos de glaucoma em camundongos (por exemplo, o camundongo DBA/2J) mostram que a PIO alta e o envelhecimento esgotam o ATP no nervo óptico bem antes da morte celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A lógica é que o reforço do suprimento de energia das CGRs pode retardar ou prevenir a degeneração. A creatina, ao repor o ATP via PCr, é um agente neuroprotetor plausível neste contexto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (docslib.org).

Para traduzir essa ideia, novas pesquisas são necessárias com desfechos e biomarcadores específicos focados nos olhos. As principais recomendações incluem:

- Desfechos de imagem ocular: Futuros ensaios devem incluir imagens estruturais do nervo óptico e da retina. A tomografia de coerência óptica (OCT) pode medir a espessura da camada de fibras nervosas da retina (CFNR) e da camada de células ganglionares. Essas medidas quantitativas são sensíveis à perda precoce de CGRs. Por exemplo, o afinamento da CFNR/OCT está fortemente associado à gravidade do glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Qualquer tratamento neuroprotetor deve visar retardar o afinamento. Outra modalidade de imagem é a angiografia por coerência óptica (OCTA), que visualiza o fluxo sanguíneo da retina; como a entrega de energia envolve a circulação, a OCTA poderia monitorar as alterações vasculares.

- Testes funcionais: O teste de função visual é crucial. Campos visuais padrão detectam a perda de visão devido ao glaucoma, mas testes mais específicos, como o eletrorretinograma de padrão (PERG) ou VEP multifocal, podem medir diretamente a função das CGRs. A inclusão da amplitude ou latência do PERG como um desfecho poderia revelar benefícios funcionais precoces da creatina que precedem as alterações do campo visual.

- Imagem metabólica: O efeito da creatina no metabolismo energético pode ser rastreado por imagem avançada. A espectroscopia de ressonância magnética (^31P-MRS) pode medir não invasivamente os níveis de PCr e ATP no tecido neural (demonstrado no cérebro). Também foi aplicada em vias ópticas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ^31P-MRS do nervo óptico ou córtex visual após a suplementação poderia mostrar diretamente se os níveis de PCr aumentam no sistema visual. Da mesma forma, a espectroscopia de infravermelho próximo (NIRS) ou a oximetria retiniana poderiam monitorar as alterações no uso de oxigênio/glicose na retina.

- Desenho de ensaios clínicos: Ensaios randomizados em pacientes com glaucoma ou indivíduos de alto risco seriam necessários. Fatores importantes são a dosagem (provavelmente semelhante ao uso esportivo, ~3-5 g/dia), duração (meses a anos) e controle de outros fatores de risco (PIO, pressão arterial). Os desfechos devem combinar imagem ocular e função (conforme acima) com biomarcadores neurodegenerativos (por exemplo, cadeia leve de neurofilamento), se disponíveis. Dado o perfil da creatina, os ensaios poderiam começar com pacientes com glaucoma de pressão normal, que já demonstram vulnerabilidade das CGRs, para ver se o declínio da visão diminui sem alterações de pressão.

- Monitoramento de segurança: Embora a creatina seja geralmente segura, estudos oculares devem monitorar marcadores renais e o estado hídrico como precaução. Em pacientes idosos com glaucoma, a função renal e a hidratação devem ser verificadas, especialmente se tiverem comorbidades ou tomarem outros medicamentos.

No geral, a evidência atual ainda não é suficiente para recomendar creatina para o glaucoma. Mas seus benefícios sistêmicos conhecidos para músculos e possivelmente cérebro no envelhecimento, juntamente com dados específicos de que pode suportar CGRs em cultura (docslib.org) e metabolismo energético em nervos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), a tornam uma via promissora. Ensaios bem desenhados com desfechos oculares (OCT/PERG) e talvez imagens metabólicas (MRS) esclareceriam se a suplementação de creatina pode de fato energizar o nervo óptico e proteger a visão.

Conclusão

O glaucoma pode ser visto como uma doença de privação de energia das CGRs. A creatina, ao reforçar o tampão energético de fosfocreatina, oferece uma maneira racional de sustentar o ATP neuronal sob estresse. Estudos in vitro mostram claros benefícios para os neurônios da retina (docslib.org), e pesquisas neurodegenerativas sugerem um potencial mais amplo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A segurança da creatina e os benefícios relacionados ao envelhecimento (músculo, possivelmente cérebro) apoiam ainda mais sua exploração na saúde ocular. O próximo passo é a pesquisa direcionada: ensaios e estudos em animais projetados com imagens do nervo óptico e testes de função das CGRs, para ver se este suplemento de treinamento com pesos também pode suportar as necessidades energéticas da retina.