引言

青光眼是不可逆失明的主要原因，其特征是视网膜神经节细胞（RGCs）进行性死亡和视神经损伤。它通常涉及由于小梁网（TM）流出系统功能障碍导致的眼内压（IOP）升高，以及与年龄相关的RGC轴突神经退行性变。年龄是最强的风险因素：衰老会导致氧化应激、线粒体功能下降、受损蛋白质和细胞的积累以及慢性炎症——所有这些都促成了青光眼的病理生理学 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

研究衰老的生物学家（“长寿通路”）已经确定了关键的调节因子——AMPK、mTOR、sirtuins、自噬和细胞衰老——它们控制着代谢健康和组织维护。这些通路与青光眼机制重叠：例如，自噬功能障碍和炎症与神经元损失和TM衰竭都有关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。转化研究现在正在探讨调节这些通路的营养或补充剂是否能保护老化的视神经和TM。本文将每个核心通路与青光眼生物学联系起来，重点介绍影响它们的补充剂，并提出生物标志物（如NAD⁺水平、细胞因子和OCT成像）来衡量其效果。我们还将讨论关键的不足之处——特别是缺乏将这些补充剂与标准IOP降低治疗进行比较的对照试验——这些不足必须得到解决才能实现从实验室到临床的转化。

青光眼病理生理学中的长寿通路

能量感应：AMPK和mTOR

AMPK（腺苷一磷酸活化蛋白激酶）和mTOR（雷帕霉素靶蛋白）是营养/能量传感器，调节细胞存活和生长。AMPK在能量低（高AMP/ADP）时被激活，促进分解代谢和自噬，而mTOR在营养充足时活跃，促进生长和蛋白质合成。在衰老组织中，AMPK信号往往下降，而mTOR信号相对增强 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，抑制自噬和抗应激能力。在青光眼中，AMPK/mTOR失调会导致疾病：例如，mTOR活性增加可驱动视神经乳头和TM细胞外基质的纤维化疤痕，从而加剧IOP升高和轴突损伤 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。相反，激活AMPK（例如使用二甲双胍等药物）具有抗纤维化和神经保护作用。值得注意的是，大型观察性研究发现，服用二甲双胍的糖尿病患者患青光眼的风险显著低于服用其他药物的患者 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，这暗示了AMPK介导的代谢在视神经脆弱性中的作用。已报道的机制包括AMPK促进应激RGC和TM细胞的自噬和抗氧化防御。该通路的营养补充剂调节剂包括小檗碱和α-硫辛酸，它们在代谢组织中激活AMPK，但直接的青光眼数据有限。（雷帕霉素抑制mTOR并可在神经元中诱导自噬，但作为一种强效免疫抑制剂，它不是膳食补充剂。）总而言之，使能量感应恢复平衡，偏向AMPK激活和mTOR抑制，可能通过增强自噬和减少纤维化来保护老化的TM和视神经 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

Sirtuins和NAD⁺代谢

Sirtuins（沉默调节蛋白）是NAD⁺依赖性脱乙酰酶，调节应激抵抗和线粒体功能。例如，SIRT1使转录因子脱乙酰化以促进抗氧化基因，而RGC中的SIRT6维持染色质稳定性和代谢。青光眼研究表明sirtuins随年龄增长而下降：小鼠中Sirt6的缺失导致RGC损失和视神经退行性变加速，即使没有高IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。相反，增强Sirt6（通过基因或小分子激活剂）在正常眼压和高IOP青光眼模型中显著保护了RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

由于sirtuins需要NAD⁺，细胞NAD⁺水平至关重要。衰老和青光眼与全身NAD⁺下降有关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在一个小鼠青光眼模型中，烟酰胺（维生素B3），一种NAD⁺生物合成的前体，在多种损伤范式下显著保护了RGC胞体、轴突和树突 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。烟酰胺阻止了青光眼RGC中的代谢衰竭和线粒体功能障碍，有效地“逆转”了疾病相关的代谢紊乱 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些发现表明，NAD⁺代谢/SIRT通路在青光眼中至关重要：NAD⁺的损失使RGCs脆弱，而提升NAD⁺（通过烟酰胺或相关化合物）可增强细胞修复和存活 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

靶向此通路的补充剂包括烟酰胺（维生素B3）本身，以及新一代NAD⁺前体如烟酰胺核苷或单核苷酸。一项里程碑式的小鼠研究甚至表明，膳食烟酰胺通过增强视网膜NAD⁺和线粒体健康来预防老年小鼠的青光眼 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。人类研究正在兴起：目前正在进行烟酰胺核苷用于青光眼神经保护的临床试验。其他sirtuin激活剂，如白藜芦醇（葡萄中的一种多酚），通过增强SIRT1活性模拟了一些抗衰老益处。在多种视神经损伤的啮齿动物模型中，白藜芦醇增加了SIRT1表达，抑制了RGC凋亡，并减少了氧化应激 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。近期对临床前研究的系统综述和荟萃分析证实，白藜芦醇治疗延缓视网膜变薄并提高RGC存活率在实验性青光眼中 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。然而，缺乏白藜芦醇在青光眼中的人体试验。尽管如此，这些数据支持了支持NAD⁺/sirtuin功能（通过B3维生素或SIRT激活植物化学物质）可以减轻青光眼中与年龄相关的神经退行性变的概念。

自噬和蛋白质稳态

自噬是细胞的“回收”系统，清除受损蛋白质和细胞器。它与AMPK/mTOR和sirtuin通路密切相关：AMPK激活和sirtuin活性可以诱导自噬，而mTOR抑制自噬。自噬效率通常随年龄增长而下降，导致有毒废物的积累。在青光眼中，自噬确实在TM细胞和视神经中均失调 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，老化或应激的TM细胞表现出自噬流受损和氧化蛋白质积累，这导致流出阻力 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同样，高压下的RGC表现出自噬缺陷，先于细胞凋亡 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

动物研究表明，增强自噬可以保护眼睛。例如，雷帕霉素或禁食（两者都是自噬刺激剂）的全身治疗在视网膜损伤后维持自噬并促进RGC存活 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。另一项研究显示，每日摄入亚精胺（一种诱导自噬的膳食多胺）显著减少了小鼠视神经压迫后的RGC死亡 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。经亚精胺处理的眼睛氧化应激较少，炎症信号降低，甚至轴突再生也有改善 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些发现表明，自噬增强剂可能有助于清除青光眼中的细胞损伤。

潜在的诱导自噬的补充剂包括亚精胺（存在于大豆、蘑菇、陈年奶酪中）以及植物多酚如白藜芦醇（已提及）和姜黄素。许多这些化合物显示出重叠的效果：例如，白藜芦醇作为SIRT1激活剂也可以触发自噬，姜黄素可减少蛋白质聚集并促进细胞清理通路。最近的一篇综述强调，已确定的自噬诱导剂（包括热量限制模拟物）对眼部疾病很有前景 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，靶向自噬可以通过清除错误折叠的蛋白质和功能失调的线粒体，同时缓解TM细胞损伤和RGC应激。

细胞衰老和炎症

细胞衰老是细胞对压力或损伤作出反应时发生的一种不可逆的细胞周期停滞。衰老细胞随年龄增长而积累，并分泌一种促炎性的细胞因子和蛋白酶混合物，称为衰老相关分泌表型（SASP）。这可以驱动慢性低度炎症和组织功能障碍。在青光眼中，有证据表明TM和神经细胞中存在衰老 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在IOP升高的眼睛中观察到衰老TM细胞；它们使流出通路变硬并分泌炎症因子，可能加剧小梁网衰竭 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同样，应激RGCs表现出衰老标志物，而老化的视神经积累了衰老的胶质细胞，形成有毒环境 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

重要的是，消除衰老细胞在实验性青光眼中显示出益处。在一项关键的衰老综述中，去除或抑制衰老细胞的疗法在青光眼模型中改善了RGC损失并提高了视力 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这强调了衰老可能起到致病作用。因此，靶向衰老或炎症的补充剂可能会有所帮助。已知的清除衰老细胞化合物包括槲皮素和非瑟酮（植物黄酮醇），它们选择性地杀死衰老组织中的衰老细胞。虽然缺乏直接的青光眼试验，但这些清除衰老细胞药物（在研究中常与达沙替尼联合使用）在其他与年龄相关的模型中显示出前景，理论上可以减少衰老相关分泌表型在老化眼睛中驱动的损伤。

实际上，抗炎营养补充剂也在此处交汇。姜黄素（姜黄）是一种经典的抗炎抗氧化剂。在氧化应激下的培养TM细胞中，姜黄素显著抑制了SASP因子（如IL-6、IL-8和ELAM-1），并阻止了衰老标志物的激活 (iovs.arvojournals.org)。这些经姜黄素处理的TM细胞具有较低的活性氧和较少的凋亡细胞（图1）。绿茶多酚EGCG是另一种抗炎剂：动物青光眼模型显示口服EGCG显著改善了RGC存活，减少了视神经中的促凋亡蛋白（Bax）和炎症信号（iNOS） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，抗氧化‐抗炎补充剂（姜黄素、EGCG等）可以减轻与衰老TM和神经元相关的慢性炎症，作为直接靶向衰老的补充。

补充剂及其证据

一些膳食补充剂被提议调节青光眼中的这些长寿通路。证据因化合物而异，从细胞/动物实验到小型人体研究不等。此处我们总结了一些例子，并注明了证据等级（临床前与临床）：

- 烟酰胺（维生素B3）：如前所述，高剂量烟酰胺在小鼠青光眼模型中显著保护了RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这是强有力的临床前证据（在《氧化还原生物学》杂志上经过同行评审）。流行病学证据（在糖尿病患者中）表明与较低的青光眼风险相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。人体试验正在兴起：一项针对青光眼患者的烟酰胺核苷（另一种NAD⁺前体）随机试验正在进行中。目前，尚无针对烟酰胺在人类青光眼中的大型随机对照试验数据，因此临床疗效尚未得到证实。

- 白藜芦醇/紫檀芪：这些sirtuin激活多酚在动物模型中显示出一致的益处。一项《前沿》杂志的荟萃分析发现，白藜芦醇治疗在啮齿动物中增加了SIRT1水平，抑制了炎症细胞因子，并保护RGCs免于死亡 (pmc.ncbi.nlm.nih.nih.gov)。因此临床前证据是明确的。然而，尚未进行人体试验（且白藜芦醇的口服生物利用度较低），因此它仍然是一个引人注目的假设，仅有基础科学支持。

- 辅酶Q10：一种线粒体抗氧化剂，常被归类为补充剂。眼压升高动物模型显示，辅酶Q10可以保持线粒体功能并减少RGC损失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一些小型临床研究（例如，用于假性剥脱性青光眼的局部CoQ10滴眼液与维生素E）报告电生理指标有所改善，但确凿的试验证据有限。辅酶Q10说明了一种与长寿相关的抗氧化方法，但需要更多试验。

- 胞磷胆碱（CDP-胆碱）：作为膜磷脂的前体，胞磷胆碱被认为能稳定神经元膜和神经递质。在一项前瞻性临床试验（n≈22）中，口服胞磷胆碱与标准IOP治疗同时使用，改善了视觉诱发电位，并显示出神经纤维层增厚的趋势，为期6个月 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这表明可能对患者具有神经保护作用。然而，该研究缺乏安慰剂对照，且结果不显著。我们将胞磷胆碱归为具有一些人体数据（二级证据）但无大型随机试验。

- 姜黄素：大量实验室研究显示对TM和视网膜有保护作用。在培养中，姜黄素在氧化应激下阻止了TM细胞死亡和衰老 (iovs.arvojournals.org)。在动物青光眼或视网膜损伤模型中，姜黄素减少了活性氧、半胱天冬酶活性，并维持了视网膜结构 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些转化轶事令人鼓舞，但在青光眼中的临床测试几乎缺失。姜黄素正常形式的吸收差也是一个限制（研究人员正在研究纳米制剂以解决此问题 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)）。

- EGCG（绿茶提取物）：在啮齿动物青光眼模型中，口服EGCG促进了RGC存活，并增加了视神经中的神经丝蛋白 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。它作为活性氧清除剂和抗细胞凋亡剂起作用。一项小型人体研究（不足以确定结论）已测试了GTE补充剂对正常眼压性青光眼的影响，结果喜忧参半。临床前数据是可靠的，但临床认可有待于对照试验。

- 小檗碱：一种生物碱（来自北美黄连等植物），可激活AMPK并具有抗炎特性。临床前视网膜研究表明，小檗碱通过调节氧化应激和炎症，在糖尿病和兴奋性毒性模型中保护RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。尚无青光眼中直接的人体数据。小檗碱常被代谢综合征患者服用，可能间接有益于眼部灌注，但同样没有试验。

- 亚精胺：一种天然存在的多胺（某些奶酪、大豆等中含量高），可诱导自噬。一项引人注目的小鼠研究显示，在饮用水中每日给予亚精胺，在视神经损伤后减少了RGC凋亡 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。亚精胺还抑制了视网膜炎症，甚至增强了轴突再生 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。据我们所知，尚无人类青光眼研究，但动物证据是面向自噬补充的概念验证。

- 清除衰老细胞药物（如槲皮素、非瑟酮）：这些黄酮类化合物可以选择性地杀死衰老组织中的衰老细胞。虽然清除衰老细胞药物在与年龄相关的疾病中显示出前景（并且衰老假说在青光眼中非常有力 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)），但缺乏具体的青光眼数据。尽管如此，这些化合物被包含在一些长寿补充剂方案中，理论上可能减少老化眼睛中的SASP。这是一个需要研究的领域。

总而言之，证据等级主要处于临床前阶段。大多数补充剂都有动物或体外研究支持（如上文所述），而在人类青光眼中的临床证据极其有限或仅处于初步阶段。迄今为止，尚未有高级别随机试验将这些药物与安慰剂或青光眼患者的标准疗法进行比较 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这是将长寿科学转化为临床实践的主要空白。

转化研究的生物标志物

为了在人类中验证这些想法，适当的生物标志物和终点至关重要。出现了三种普遍策略：

- NAD⁺和代谢标志物。由于NAD⁺/sirtuin轴是核心，测量血液或组织中的NAD⁺水平（或NAD⁺/NADH比率）可以表明干预是否“命中”目标。青光眼专家提出，全身NAD⁺氧化还原状态可能与视神经易感性相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在实践中，临床研究可以通过测量补充前后血浆NAD⁺（或其维生素原烟酰胺、烟酸）来评估代谢影响。其他检测可以追踪细胞生物能量学（例如PBMC线粒体功能）。

- 炎症/SASP面板。由于衰老性青光眼涉及炎症和衰老，分析血液或眼液中的细胞因子可以作为读数。例如，IL-6、TNF-α、IL-1β、CCL2（MCP-1）或β-半乳糖苷酶（衰老标志物）的水平可能反映组织环境。一些研究测量了青光眼房水或玻璃体中的TGF-β、TNF-α和趋化因子 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，但即使是外周（血清）面板也可以提供全身炎症的线索。一项转化试验可以包括多重细胞因子检测，以查看补充剂是否与基线相比减少了促炎标志物或SASP因子。

- OCT结构指标。光学相干断层扫描（OCT）是一种临床上已使用的非侵入性成像生物标志物。视盘周围RNFL厚度（视盘周围的视网膜神经纤维层）是轴突的定量测量。RNFL损失在青光眼早期发生，通常在视野损失前数年 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，在临床试验中，通过OCT跟踪RNFL厚度（或黄斑神经节细胞层厚度）是一个强大的结构终点。如果补充剂确实保护神经元，它应该会减缓RNFL随时间变薄的速度。还可以探索其他基于OCT的测量（如视神经乳头形态或OCT-A血管流）。

综合来看，这些生物标志物（代谢、炎症和成像）可以纳入转化研究。例如，一项研究可以将青光眼患者随机分配到高剂量烟酰胺组与安慰剂组（在降眼压滴眼液之上），并在基线和6-12个月时测量血清NAD⁺、一组炎症细胞因子和OCT RNFL。一致的变化可以随后将长寿通路调节与临床结果联系起来。目前，此类综合研究在很大程度上是假设性的，但框架已经存在。

存在的差距和未来方向

将长寿科学转化为青光眼护理面临几个差距。首先也是最重要的是，高质量临床试验的缺失。迄今为止，尚无随机、双盲研究将靶向长寿的补充剂与标准青光眼治疗（即降眼压滴眼液或手术）或安慰剂进行头对头比较。大多数可用的人体数据是病例报告、小型开放标签系列或流行病学关联研究 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。没有随机对照试验，我们就无法评估真正的疗效或最佳剂量。

其次，这些补充剂在青光眼患者中的剂量、配方和安全性需要明确。例如，神经保护水平的烟酰胺（1.5–3克/天）远高于典型的膳食摄入量，可能会有副作用。白藜芦醇和姜黄素的生物利用度差。必须证明其在老年人（常服用多种药物）中的长期安全性。

第三，如何与标准治疗结合尚待探讨。任何补充剂试验都可能是IOP控制的辅助治疗；设计这些头对头试验（补充剂+IOP治疗 vs 仅IOP治疗）至关重要。必须仔细选择终点：在1-2年内减缓视野损失和RNFL变薄，以及患者报告结局。

最后，生物标志物本身需要验证。例如，尚未证明提高血液NAD⁺能转化为视网膜NAD⁺或神经保护作用。同样，哪些细胞因子最能反映青光眼应激也未牢固确立。

简而言之，有令人鼓舞的实验室研究表明，靶向AMPK/mTOR、sirtuins、自噬和衰老可能对青光眼有益（图1）。烟酰胺、白藜芦醇、姜黄素、EGCG和胞磷胆碱等补充剂具有合理的机制和一些支持证据 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (iovs.arvojournals.org)。但严谨的从实验室到临床的转化仍有待完成。使用此处讨论的生物标志物进行精心设计的临床试验对于确定这些基于长寿的干预措施是否真正能超越传统IOP降低来增加价值至关重要。

通过阐明衰老通路与青光眼损伤之间的联系，我们可以描绘一条研究路径。理想情况下，未来的研究将在患者中测试靶向补充剂方案（单独或组合），并与安慰剂进行比较，根据风险生物标志物（例如低NAD⁺、高炎症）进行分层，并使用OCT/RGC功能作为结局指标。这样的工作最终可以验证——或驳斥——调节寿命通路可能减缓“视力无声窃贼”的希望。