Introducción

El glaucoma es una neuropatía óptica progresiva caracterizada por la muerte de las células ganglionares de la retina (CGR) y la pérdida del campo visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aunque la reducción de la presión intraocular (PIO) es el pilar del tratamiento, muchos pacientes continúan perdiendo visión a pesar de tener la PIO controlada, lo que sugiere que otros factores contribuyen al daño (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo son cada vez más reconocidos en el daño del nervio óptico glaucomatoso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La Coenzima Q10 (CoQ10) –un cofactor lipofílico de la fosforilación oxidativa mitocondrial– surge como un neuroprotector candidato. La CoQ10 transporta electrones entre los complejos I/II y el complejo III en la cadena de transporte de electrones y también elimina las especies reactivas de oxígeno (ERO) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En tejidos con alta demanda energética y baja reserva antioxidante, como la retina y el nervio óptico, la CoQ10 puede apoyar la bioenergética celular y reducir el daño oxidativo. Este artículo revisa los roles mitocondrial y antioxidante de la CoQ10 en el ojo, la evidencia de estudios animales y clínicos sobre el glaucoma (incluyendo interacciones con fármacos reductores de la PIO), y hallazgos sistémicos relacionados con el envejecimiento y la salud cardiometabólica. También discutimos la biodisponibilidad, seguridad y las lagunas en la evidencia clínica de la CoQ10 para los puntos finales del glaucoma.

CoQ10 en el metabolismo energético mitocondrial

La CoQ10 es sintetizada endógenamente por las mitocondrias y es esencial para la producción de trifosfato de adenosina (ATP). En la membrana mitocondrial interna, la ubiquinona (CoQ10) acepta electrones del complejo I y II y los transfiere al complejo III, impulsando el bombeo de protones y la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Casi todas las células del cuerpo contienen CoQ10, con concentraciones especialmente altas en tejidos con grandes mitocondrias, como el corazón, el cerebro y la retina (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los estudios indican que los niveles de CoQ10 disminuyen con la edad o cuando la biosíntesis está comprometida; esta disminución puede limitar la eficiencia mitocondrial y aumentar el estrés oxidativo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). De hecho, el envejecimiento, las enfermedades crónicas y algunos medicamentos (p. ej., estatinas) pueden reducir los niveles de CoQ10 en los tejidos, contribuyendo potencialmente a la disfunción celular (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). La suplementación oral con CoQ10 (300 mg/día o más) aumenta la CoQ10 circulante y tisular y ha mostrado beneficios en trastornos asociados con la disfunción mitocondrial (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

CoQ10 como antioxidante en la retina y el nervio óptico

Más allá de su papel en la cadena de transporte de electrones, la CoQ10 es un potente antioxidante. En su forma reducida (ubiquinol), neutraliza directamente las ERO y regenera otros antioxidantes en las membranas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La retina (particularmente los fotorreceptores y las CGR) consume oxígeno a una tasa muy alta y es susceptible a la lesión oxidativa. La CoQ10 es abundante en las mitocondrias retinianas, y los estudios experimentales demuestran que puede proteger las células retinianas del daño oxidativo. Por ejemplo, una revisión fundamental señaló que la CoQ10 tópica detuvo la apoptosis de las CGR en modelos de glaucoma en ratas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Del mismo modo, la CoQ10 sistémica en el glaucoma murino preservó los axones del nervio óptico al inhibir las enzimas del estrés oxidativo (disminuyendo la expresión de SOD2 y HO-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos hallazgos apoyan el concepto de que la CoQ10 mantiene la fosforilación oxidativa al tiempo que contrarresta el exceso de ERO en los tejidos retinianos y del nervio óptico. In vitro, se ha demostrado que la CoQ10 previene la lesión excitotóxica por glutamato en las neuronas –un mecanismo relevante para el glaucoma– lo que puede reflejar tanto su soporte mitocondrial como su actividad de eliminación de radicales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Es importante destacar que la CoQ10 puede modular las respuestas gliales: inhibe la activación de astrocitos inducida por el estrés en la cabeza del nervio óptico y preserva la expresión de factores de transcripción mitocondrial (p. ej., Tfam), manteniendo así la integridad del ADN y de la membrana bajo estrés isquémico o hipertensivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Administración tópica y oral de CoQ10

Formulaciones tópicas

Se han formulado gotas oculares de CoQ10 tópica (a menudo combinadas con vitamina E para mejorar la solubilidad) para la neuroprotección ocular. Estudios en animales confirman que la CoQ10 penetra en la parte posterior del ojo. Por ejemplo, los pacientes que recibieron gotas de CoQ10/vitamina E antes de una cirugía ocular tenían CoQ10 detectable en el vítreo, lo que demuestra su administración corneal y retiniana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En modelos de hipertensión ocular en roedores, las gotas oculares de CoQ10 preservaron las CGR y las capas internas de la retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La CoQ10 tópica (a menudo con vitamina E TPGS como solubilizador) parece mitigar la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo en las células retinianas en modelos diabéticos y de glaucoma. La administración en gotas evita la dilución sistémica y se dirige a la retina, pero la biodisponibilidad aún está limitada por la permeabilidad corneal y los desafíos de formulación. Se han desarrollado productos comerciales (p. ej., Coqun®, 0,5% CoQ10 con 0,5% vitamina E) y nanotransportadores experimentales para mejorar la absorción ocular.

Suplementación oral

Los suplementos orales de CoQ10 (formas de ubiquinona o ubiquinol) se utilizan ampliamente para el soporte mitocondrial sistémico. Después de la ingestión, la CoQ10 dietética se incorpora a los quilomicrones y se transporta en la sangre unida a lipoproteínas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los niveles plasmáticos aumentan de forma dosis-dependiente, aunque con una notable variabilidad interindividual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ni la forma de ubiquinona ni la de ubiquinol demostraron ser claramente superiores para la absorción en adultos mayores, lo que refleja un límite fisiológico en la captación (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Es importante destacar que la CoQ10 administrada por vía oral es absorbida por muchos tejidos –incluyendo el corazón, los músculos y los tejidos neurales– como indican los experimentos en pacientes quirúrgicos, y presumiblemente también beneficia a las mitocondrias retinianas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La CoQ10 en dosis altas (hasta varios cientos de mg diarios) eleva de forma segura las concentraciones plasmáticas; en una revisión, la dosificación crónica de 300 mg/día (≈5 mg/kg) se asoció con un margen de seguridad superior a 60 veces (www.ncbi.nlm.nih.gov). Así, los regímenes diarios de CoQ10 oral (100–300 mg) aumentan la CoQ10 sistémica en pacientes envejecidos y han sido bien tolerados (www.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Evidencia de estudios clínicos y traslacionales

Modelos animales y celulares

Los modelos preclínicos de glaucoma han demostrado consistentemente que la CoQ10 confiere neuroprotección. En ojos de ratas hipertensas, la CoQ10 tópica (±vitamina E) redujo la apoptosis de las CGR y el estrés oxidativo retiniano (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En ratones DBA/2J (un modelo de glaucoma hereditario), la CoQ10 dietética preservó las CGR y los axones del nervio óptico, mantuvo los niveles de la enzima complejo IV y redujo la gliosis reactiva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En la lesión por isquemia-reperfusión, la CoQ10 apoyó la biogénesis mitocondrial y previno la pérdida de ADN mitocondrial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La CoQ10 también atenuó la excitotoxicidad por glutamato en cultivos de células ganglionares retinianas y previno el daño mitocondrial in vivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En conjunto, estos estudios traslacionales sugieren que la CoQ10 mantiene el metabolismo energético de las CGR e inhibe la señalización del estrés en condiciones glaucomatosas.

Resultados de la función visual

Los datos humanos, aunque limitados, apoyan un beneficio funcional de la CoQ10. En un ensayo controlado aleatorizado, un ojo de pacientes con glaucoma recibió gotas de CoQ10+vitamina E (Coqun®) añadidas a la terapia estándar para la PIO, mientras que el ojo contralateral sirvió como control (solo medicamentos para la PIO) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Después de 6-12 meses, los ojos tratados con CoQ10 mostraron respuestas electrofisiológicas mejoradas: las amplitudes P100 del potencial evocado visual (PEV) de patrón aumentaron y los tiempos implícitos disminuyeron, mientras que los ojos de control empeoraron (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). De manera similar, los campos visuales fueron más estables en los ojos tratados con CoQ10. A los 12 meses, no hubo deterioro del campo visual en aproximadamente el 67% de los ojos tratados, en comparación con solo el 50% de los controles (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). La tomografía de coherencia óptica mostró una menor disminución en el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR) con CoQ10, aunque ambos grupos se adelgazaron con el tiempo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Estos resultados sugieren que la CoQ10 (con vitamina E) puede mejorar la función retiniana interna y retrasar la pérdida visual bajo estrés glaucomatoso (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Otro estudio piloto en glaucoma pseudoexfoliativo informó que la CoQ10 tópica + vitamina E redujo significativamente los marcadores acuosos de estrés oxidativo (niveles reducidos de superóxido dismutasa) en comparación con los ojos no tratados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Los parámetros séricos o de perfusión no se midieron directamente). Aunque los ensayos clínicos son escasos, estos datos humanos se alinean con los hallazgos preclínicos: la suplementación con CoQ10 tiene efectos beneficiosos y medibles en los resultados electrofisiológicos y del campo visual cuando se añade a los regímenes de reducción de la PIO (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Perfusión ocular y sinergia farmacológica de la PIO

La CoQ10 también puede influir en el flujo sanguíneo ocular y en los efectos sistémicos de los medicamentos para el glaucoma. En la insuficiencia cardíaca congestiva, la CoQ10 mejora el gasto cardíaco; análogamente, la CoQ10 podría mejorar la perfusión de la cabeza del nervio óptico. En un ensayo clínico, la CoQ10 oral (90 mg/día durante 6 semanas) atenuó los efectos secundarios cardiovasculares de las gotas oculares de timolol –valores como la frecuencia cardíaca y el índice de accidente cerebrovascular fueron menos suprimidos– sin disminuir la reducción de la PIO del timolol (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Esto sugiere que la CoQ10 puede mitigar las contraindicaciones de los betabloqueantes en pacientes con glaucoma y riesgo cardíaco (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Hasta la fecha, ningún estudio ha demostrado un aumento sinérgico directo en el flujo sanguíneo ocular, pero las propiedades vasoprotectoras de la CoQ10 (p. ej., mejorando la disponibilidad de óxido nítrico) plantean esta posibilidad.

En particular, en el ensayo de CoQ10 tópica (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), todos los ojos también estaban bajo medicación estándar (timolol/dorzolamida), y los ojos tratados con CoQ10 tuvieron mejores resultados. Por lo tanto, la CoQ10 parece segura para combinar con agentes reductores de la presión e incluso puede reforzar sus efectos neuroprotectores. En otros modelos, la CoQ10 previno el daño por isquemia-reperfusión, lo que apoya aún más una sinergia vascular o metabólica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En general, la evidencia actual indica que la CoQ10 no interfiere con el control de la PIO y puede complementar la terapia convencional, especialmente al proteger las CGR del estrés isquémico o sistémico (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

CoQ10 y la salud sistémica en el envejecimiento

Una visión más amplia de la CoQ10 subraya su relevancia para la salud relacionada con la edad y la función mitocondrial. Muchos estudios vinculan los bajos niveles de CoQ10 con enfermedades cardiometabólicas: los niveles disminuyen con la edad, la obesidad, la diabetes y la insuficiencia cardíaca, correlacionándose con un aumento del estrés oxidativo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ensayos aleatorizados indican que la suplementación con CoQ10 (a menudo 100–300 mg/día) puede mejorar los síntomas de insuficiencia cardíaca, reducir eventos cardiovasculares y disminuir la presión arterial y la peroxidación lipídica en pacientes con síndrome metabólico (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Por ejemplo, una revisión señaló que la CoQ10 está "estrechamente vinculada" a los trastornos cardiometabólicos, y su uso parece beneficioso en la hipertensión, la cardiopatía isquémica y la diabetes tipo 2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). También en el envejecimiento neurodegenerativo, la CoQ10 apoya las mitocondrias neuronales; se han explorado ensayos en Parkinson y Alzheimer con algunas señales positivas (aunque los resultados varían) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La importancia de la CoQ10 en la fisiopatología del envejecimiento sugiere que sus beneficios oculares podrían extenderse más allá del glaucoma. Al preservar la función mitocondrial, la CoQ10 podría reducir potencialmente otras enfermedades retinianas relacionadas con la edad. Además, dado que muchos pacientes con glaucoma son ancianos y a menudo toman estatinas u otros fármacos que agotan la CoQ10, la suplementación puede apoyar generalmente su metabolismo energético sistémico y ocular. Así, los hallazgos de cardiología y gerontología refuerzan la justificación de la CoQ10 en la salud ocular, al tiempo que nos recuerdan su seguridad y tolerabilidad con el uso a largo plazo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Biodisponibilidad y farmacocinética

A pesar de su promesa, la suplementación con CoQ10 se enfrenta a desafíos de biodisponibilidad. La CoQ10 es extremadamente lipofílica y tiende a formar agregados cristalinos, lo que limita su disolución y absorción en el intestino. Después de la ingestión oral, solo una pequeña fracción de la dosis aparece en plasma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los estudios muestran una gran variabilidad interindividual: dosis casi iguales de ubiquinona o ubiquinol produjeron niveles sanguíneos estadísticamente similares en adultos mayores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, la captación intestinal de CoQ10 parece ser saturable e independiente de su forma administrada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Para la administración ocular, la CoQ10 tópica debe sortear las barreras corneales. La combinación de CoQ10 con derivados de vitamina E o ciclodextrinas aumenta la solubilidad; se han desarrollado nuevas formulaciones (emulsiones lipídicas, nanopartículas, complejos hidrosolubles) para aumentar la penetración ocular. Por ejemplo, una formulación de CoQ10 basada en ciclodextrinas mostró una mayor biodisponibilidad que las cápsulas estándar de ubiquinona en un estudio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Una vez absorbida, la CoQ10 se transporta en la sangre principalmente en estado reducido (ubiquinol) unida a LDL y VLDL, y es captada por los tejidos a través de receptores de lipoproteínas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En humanos, incluso después de una buena formulación de suplementos, solo se alcanzan niveles plasmáticos nanomolares, y la saturación tisular es objeto de debate. Es importante destacar que una revisión farmacocinética concluyó que la absorción de CoQ10 es altamente variable y que "el cuerpo está limitado en la cantidad de CoQ10 que puede absorber en un momento dado", ya sea como ubiquinona o ubiquinol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los clínicos deben reconocer que la CoQ10 oral puede requerir dosis diarias relativamente altas (100–300 mg o más) para alcanzar niveles tisulares terapéuticos, y que las concentraciones plasmáticas máximas se estabilizan. Para los ensayos oculares, esto significa que las dosis sistémicas estándar podrían tener solo efectos retinianos modestos; por el contrario, la dosificación tópica debe lidiar con una rápida eliminación del ojo.

Seguridad y dosificación

La CoQ10 es generalmente muy segura. Grandes revisiones clínicas informan efectos adversos mínimos incluso en dosis altas. En toxicología preclínica, el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) para el ubiquinol fue de 300–600 mg/kg en ratas (www.ncbi.nlm.nih.gov). En humanos, la suplementación crónica de hasta 300 mg/día (≈5 mg/kg) se tradujo en un factor de seguridad entre 60 y 120 veces en relación con los datos animales (www.ncbi.nlm.nih.gov). Los efectos secundarios informados en los ensayos suelen limitarse a síntomas gastrointestinales leves o insomnio en unos pocos pacientes. No se han atribuido toxicidades graves a la CoQ10 en estudios a largo plazo. Es importante destacar que se ha administrado CoQ10 en dosis altas (al menos 1200 mg/día) en casos raros (p. ej., ensayos de enfermedades mitocondriales) sin problemas importantes (www.ncbi.nlm.nih.gov). La CoQ10 no tiene interacciones farmacológicas graves conocidas, aunque sus niveles pueden aumentar ligeramente en pacientes en metabolismo de warfarina o simvastatina (ya que la simvastatina compite por la síntesis de CoQ10).

Los regímenes de suplementación estándar para uso sistémico oscilan entre 100 y 300 mg por día (www.ncbi.nlm.nih.gov). Para la investigación del glaucoma, la CoQ10 oral se administra a menudo en el extremo superior de este rango. Las formulaciones tópicas suelen administrar unos pocos miligramos por gota (p. ej., solución al 0,5%). Debido a que la CoQ10 es liposoluble, tomarla con una comida y grasa adecuada puede mejorar la absorción. En general, la seguridad no es un factor limitante para el uso ocular de la CoQ10. Más bien, el desafío es demostrar una clara relación dosis-respuesta para la eficacia en el glaucoma; tales curvas dosis-respuesta aún no están definidas. Ningún ensayo actual sobre el glaucoma ha variado sistemáticamente la dosis de CoQ10 para establecer una ventana terapéutica óptima. Hasta que se realicen ensayos más grandes, la dosificación seguirá en gran medida el precedente (p. ej., 100–200 mg orales diarios, o 0,5% tópica) y se guiará por la tolerabilidad.

Conclusiones

La evidencia experimental y clínica temprana sugiere que la CoQ10 –al mejorar la producción de ATP mitocondrial y mitigar el estrés oxidativo– puede servir como un adyuvante útil en el manejo del glaucoma. En la retina y el nervio óptico, la CoQ10 apoya la supervivencia neuronal bajo estrés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La CoQ10 tópica (a menudo con vitamina E) ha mostrado efectos neuroprotectores en modelos animales y mejoró los resultados electrofisiológicos y del campo visual en pequeños estudios en humanos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sistémicamente, la CoQ10 está bien estudiada en condiciones de envejecimiento y cardiometabólicas y se sabe que es segura en dosis moderadas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Estos hallazgos sistémicos refuerzan la justificación de la CoQ10 en la neurodegeneración ocular y sugieren mecanismos compartidos entre los tejidos envejecidos.

Sin embargo, persisten importantes lagunas. Las limitaciones de biodisponibilidad significan que lograr concentraciones retinianas terapéuticas puede requerir formulaciones optimizadas o terapias combinadas. Ningún ensayo aleatorizado grande ha demostrado aún que la suplementación con CoQ10 ralentice la progresión del glaucoma; el único estudio ocular controlado hasta la fecha involucró a menos de 100 ojos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Se necesita más trabajo para definir la dosis óptima, la duración del tratamiento y los subgrupos de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse. Mientras tanto, dado su favorable perfil de seguridad y el plausible mecanismo de acción, integrar la CoQ10 (en gotas oftálmicas o suplemento oral) en el cuidado integral del glaucoma parece prometedor. Futuras investigaciones aclararán si la CoQ10 puede traducir su soporte mitocondrial en mejoras medibles en la visión y la perfusión ocular para pacientes con glaucoma.