Ievads

Citikolīns, pazīstams arī kā CDP-holīns, ir dabiski sastopams savienojums, kas atbalsta nervu šūnu darbību. Tas kalpo kā galvenais fosfolipīdu — šūnu membrānu būtisku sastāvdaļu — priekštecis un paaugstina svarīgu neirotransmiteru līmeni smadzenēs. Redzes sistēmā citikolīns ir piesaistījis uzmanību kā iespējams neiroprotektīvs līdzeklis tīklenes ganglija šūnām (RGC), ko skar glaukoma un citas redzes nerva neiropātijas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzīgi, novecojošās smadzenēs ir pētīta citikolīna membrānu atjaunošanas un neiroķīmiskā ietekme, lai saglabātu atmiņu un kognitīvās funkcijas ar vecumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šajā rakstā tiek apskatīti klīniskie un eksperimentālie pierādījumi, kas liecina, ka citikolīns var uzlabot RGC funkciju (ko bieži mēra ar redzes laukiem un elektrofizioloģiskajiem testiem), un pētīts, kā tā šūnu mehānismi (membrānas atjaunošana un dopamīnerģiskā modulācija) varētu labvēlīgi ietekmēt ar vecumu saistīto kognitīvo pasliktināšanos. Mēs arī apskatām praktiskus jautājumus par devām, drošību, ievērošanu un to, cik ilgi ieguvumi saglabājas pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Kā citikolīns darbojas nervu šūnās

Citikolīns (citidīns-5′-difosfoholīns) organismā tiek metabolizēts par citidīnu un holīnu. Holīns piedalās fosfatidilholīna, galvenā membrānu lipīda, un neirotransmitera acetilholīna sintēzē (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nodrošinot šos celtniecības blokus, citikolīns palīdz atjaunot un uzturēt šūnu membrānas. Tas var novērst kardiolipīna (galvenā mitohondriju membrānas lipīda) zudumu un paātrināt membrānas fosfolipīdu resintēzi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīs darbības atbalsta vispārējo šūnu integritāti un enerģijas ražošanu, kas ir būtiski augstas enerģijas neironiem, piemēram, RGC un novecojošām smadzeņu šūnām.

Citikolīns arī stimulē neirotransmisiju. Tas nodrošina holīnu acetilholīnam, paaugstinot līmeni hipokampā un garozā. Ir pierādīts, ka tas paaugstina dopamīna līmeni, uzlabojot tirozīna hidroksilāzes (enzīma, kas ražo dopamīnu) darbību un palēninot dopamīna atpakaļsaisti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dzīvnieku modeļos tīklenes dopamīns īpaši paaugstinājās pēc citikolīna ārstēšanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citikolīns līdzīgi paaugstina noradrenalīna un serotonīna līmeni dažādos smadzeņu reģionos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tā kā dopamīns ir īpaši svarīgs tīklenē (redzes signālu modulācijai) un smadzeņu shēmās uzmanībai un atmiņai, šīs ietekmes var būt pamatā uzlabotai neirālajai funkcijai. Saistībā ar to, citikolīns var vājināt glutamāta eksitotoksicitāti, pastiprinot EAAT2 glutamāta transportētāju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), un ir pierādīts, ka tas samazina β-amiloīda plāksnīšu veidošanos eksperimentālos modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Visi šie mehānismi — membrānas atjaunošana, enerģijas atbalsts un neirotransmiteru modulācija — veicina citikolīna plašo neiroprotektīvo profilu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citikolīns glaukomā un RGC aizsardzībā

Glaukoma raksturojas ar RGC un to šķiedru zudumu, kas izraisa progresējošu redzes zudumu (perifēro redzes lauka defektus). Paaugstināts acu spiediens (IOP) ir galvenais ārstējamais faktors, taču daudziem pacientiem RGC deģenerācija turpinās, neskatoties uz labu spiediena kontroli. Citikolīns ir plaši pētīts kā papildu terapija, kas vērsta uz RGC zuduma palēnināšanu.

Laboratorijas un dzīvnieku pētījumi

Laboratorijas modeļos, kas imitē redzes nerva bojājumus vai glaukomu, citikolīns pastāvīgi uzrādīja neiroprotektīvu ietekmi uz RGC. Piemēram, trušu pētījumos konstatēts, ka citikolīns samazināja tīklenes šūnu nāvi un palielināja tīklenes dopamīna līmeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Redzes nerva saspiešanas modelī citikolīns ne tikai saglabāja RGC, bet arī pastiprināja anti-apoptotisko proteīnu Bcl-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kultivētām tīklenes neironiem, kas pakļautas toksiskam stresam, šūnu nāve samazinājās par ~50%, kad tās tika ārstētas ar citikolīnu. Un diabētiskās tīklenes modeļos, ar citikolīnu bagāti acu pilieni palīdzēja aizsargāt iekšējos tīklenes slāņus no deģenerācijas. Šie atklājumi norāda, ka citikolīns novērš bioķīmiskos stresa faktorus (oksidatīvos bojājumus, glutamāta toksicitāti, išēmiju), kas izraisa RGC apoptozi.

Elektrofizioloģiskie mērījumi (PERG un VEP)

Tā kā RGC veido tīklenes iekšējo slāni, to funkciju var neinvazīvi novērtēt ar Pattern Electroretinogram (PERG). PERG mēra tīklenes elektrisko atbildi uz vizuāliem stimuliem ar noteiktu rakstu un selektīvi atspoguļo RGC aktivitāti. Līdzīgi, Visual Evoked Potentials (VEP) reģistrē elektriskās atbildes redzes garozā uz vizuāliem stimuliem, atspoguļojot visa redzes ceļa integritāti no acs līdz smadzenēm. PERG un VEP parametru uzlabošanās liecina par labāku RGC funkciju un ātrāku nervu vadīšanu.

Klīniskie pētījumi ar glaukomas pacientiem ir atkārtoti pierādījuši, ka citikolīns uzlabo šos elektrofizioloģiskos rādītājus. Piemēram, vienā pētījumā ar atvērta leņķa glaukomas pacientiem intramuskulārais citikolīns būtiski palielināja PERG P50-N95 amplitūdu (RGC signāla stipruma indekss) un saīsināja PERG P50 un VEP P100 implicitās fāzes laiku (ātrākas nervu vadīšanas indeksi) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šīs izmaiņas bija statistiski nozīmīgas, salīdzinot ar neārstētām kontrolēm, un tās korelēja ar labāku redzes lauka veiktspēju. Pēc izskalošanas perioda (bez citikolīna) PERG mērījumi sāka samazināties atpakaļ uz sākuma līmeni, taču palika labāki nekā neārstētajās acīs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pēc tam atkārtota ārstēšana ar citikolīnu radīja turpmākus uzlabojumus PERG un VEP, parādot skaidru no ārstēšanas atkarīgu uzlabojumu tīklenes signalizācijā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citi kontrolēti pētījumi atklāja līdzīgus rezultātus: divu mēnešu intramuskulārā citikolīna kursi izraisīja uzlabotas PERG/VEP atbildes, un atkārtoti ikgadējie cikli saglabāja šos uzlabojumus līdz pat 8 gadiem ilgā novērošanas periodā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ievērības cienīgi, ka mutiskas un injicējamās lietošanas veidu salīdzinājumā netika konstatētas būtiskas atšķirības elektrofizioloģiskajos rezultātos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vienā analīzē pacientiem, kas ārstēti ar intramuskulāru citikolīnu, un tiem, kam perorāli ievadītas līdzvērtīgas devas, tika novēroti gandrīz identiski PERG un VEP uzlabojumi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tas liecina, ka neirostimulācija lielā mērā ir atkarīga no paša citikolīna, neatkarīgi no ievadīšanas veida, ja vien tiek sasniegts atbilstošs sistēmiskais līmenis.

Redzes lauka rezultāti

Elektrofizioloģijas uzlabojumi bieži vien pārvēršas labākā redzes funkcijā. Mazi klīniskie pētījumi ziņoja, ka citikolīns samazināja redzes lauka defektus glaukomā. Klasiskā pētījumā no 90. gadiem, īslaicīga intramuskulāra citikolīna lietošana (1 g/dienā 10 dienas) uzlaboja redzes lauka skotomas lielākajā daļā ārstēto acu, un efekti saglabājās aptuveni 3 mēnešus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ilgtermiņa novērošanā, kas ilga vairāk nekā 10 gadus, atkārtoti 15 dienu intramuskulārā citikolīna kursi ik pēc 6 mēnešiem novērsa redzes lauka zuduma progresēšanu: tikai 10% ārstēto pacientu bija ievērojama lauka pasliktināšanās, salīdzinot ar ≥50% neārstēto kontrolgrupā (p=0,007) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nesenā novērošanas pētījumā ar 41 glaukomas pacientu ar dokumentētu progresēšanu tika parādīts, ka divu gadu ikdienas perorāla citikolīna lietošana (papildus regulārai glaukomas terapijai) dramatiski palēnināja lauka zuduma ātrumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pirms ārstēšanas viņu vidējais lauka zudums bija aptuveni –1,1 dB/gadā; pēc citikolīna lietošanas sākšanas tas samazinājās līdz aptuveni –0,15 dB/gadā divu gadu beigās (p=0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citiem vārdiem sakot, citikolīns lielā mērā stabilizēja laukus. Pētījumā tika atzīmēts, ka šie efekti uzkrājās pakāpeniski un visizteiktāk parādījās pēc gandrīz gada ilgas nepārtrauktas ārstēšanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Strukturālie dati atspoguļo šos funkcionālos ieguvumus. Vairāku gadu laikā glaukomas pacienti, kuri lietoja citikolīnu, uzrādīja lēnāku tīklenes nervu šķiedru slāņa (RNFL) un iekšējo makulas slāņu retināšanu OCT izmeklējumos, salīdzinot ar paredzamo pasliktināšanos. Piemēram, vienā ilgtermiņa pētījumā (divi 120 dienu ieslēgšanas/60 dienu izslēgšanas cikli gadā 2 gadus) tika konstatēts ievērojami mazāks RNFL un ganglija šūnu kompleksa retinājums ārstētajās acīs, ar atbilstošu redzes lauku klīnisko stabilitāti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzīgi, ikdienas citikolīna acu pilieni (kas satur 1–2% citikolīna), ko lietoja glaukomā, izraisīja nervu šķiedru slāņa biezuma saglabāšanu vairāk nekā 3 gadus, kas atkal saskan ar stabilākiem laukiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie morfoloģiskie atklājumi atbalsta ideju, ka citikolīns var aizsargāt vai pat “glābt” RGC hroniska stresa apstākļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citikolīns kognitīvajā novecošanā un neirodeģenerācijā

Citikolīna ieguvumi neironiem sniedzas tālāk par aci. Pastāv daudzas paralēles starp RGC deģenerāciju un smadzeņu novecošanu. Tāpat kā RGC, novecojošo smadzeņu neironi cieš no membrānu bojājumiem, samazinātiem neirotransmiteru līmeņiem un enerģijas deficīta.

Gados vecākiem cilvēkiem holīna pieejamība kļūst par ierobežojošu faktoru: smadzeņu holīna uzņemšana samazinās ar vecumu, potenciāli traucējot acetilholīna ražošanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uztura holīns (no olām, gaļas utt.) parasti korelē ar labāku atmiņas veiktspēju gados vecākiem cilvēkiem. Citikolīns piedāvā veidu, kā palielināt holīna un citidīna līmeni bez kardiovaskulārajiem blakusproduktiem (TMAO), kas novērojami ar dažiem citiem avotiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Patiešām, 2021. gada pētījumā ar veseliem gados vecākiem cilvēkiem ar vieglām atmiņas sūdzībām tika konstatēts, ka citikolīna 500 mg/dienā pievienošana 12 nedēļas ievērojami uzlaboja epizodisko atmiņu un vispārējos kognitīvos rādītājus, salīdzinot ar placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ievērošana bija lieliska (99 no 100 pabeidza), un analīzes (vitālās pazīmes, laboratorijas) palika normālas, kas liecina, ka 12 nedēļu ilga papildināšana tika labi panesama (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Šie atklājumi iekļaujas plašākā ainā. Pētījumi ar cilvēkiem ar vieglu kognitīvo traucējumu vai agrīnu demenci arī parasti ziņojuši par citikolīna kognitīvajiem ieguvumiem. Nesenā metaanalīzē, kas aptvēra pacientus ar vaskulāriem kognitīviem traucējumiem, Alcheimera slimību vai pēcinfarkta kognitīvo pasliktināšanos, tika konstatēts, ka visi iekļautie pētījumi uzrādīja pozitīvu ietekmi uz atmiņu vai garīgo stāvokli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apvienotā analīze uzrādīja mērenu uzlabojumu vispārējos kognitīvajos rādītājos (efekta lielums aptuveni 0,5 līdz 1,6 standarta novirzes) par labu citikolīnam (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autori brīdina, ka pētījumu kvalitāte atšķīrās, taču uzlabojumu konsekvence dažādos pētījumos ilustrē reālu citikolīna potenciālu palēnināt kognitīvo pasliktināšanos.

Mehāniski šie kognitīvie rezultāti ir ticami. Citikolīna membrānu atjaunošanas un neirotransmiteru uzlabošanas lomas ir tikpat būtiskas smadzeņu neironiem kā RGC. Stiprinot acetilholīnu un dopamīnu – galvenos spēlētājus mācībās un uzmanībā – un mazinot eksitotoksiskus un iekaisuma bojājumus, citikolīns var atbalstīt neirālās shēmas, kas ir atmiņas un izpildfunkcijas pamatā. Patiesībā, ir pierādīts, ka citikolīns veseliem brīvprātīgajiem (jauniem pieaugušajiem) uzlabo psihomotorisko modrību, uzbudinājumu un darba atmiņu pat pēc tikai divu nedēļu lietošanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un ieguvumi šķiet lielāki, lietojot ilgāk, kas saskan ar pakāpenisku šūnu veselības atjaunošanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Devas, ilgums un drošība

Tipiskās citikolīna devas pētījumos svārstās no 500 mg līdz 2000 mg dienā, ievadot perorāli vai intramuskulāri (īsi cikli no 10–60 dienām). Svarīgi, ka citikolīns labi uzsūcas: vairāk nekā 90% biopieejamība pat perorāli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tā toksicitāte dzīvniekiem ir ārkārtīgi zema (peles LD50 >4000 mg/kg), un cilvēka terapeitiskās devas (7–28 mg/kg) ir krietni zem kaitīgiem līmeņiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Attiecīgi, klīniskie pētījumi ziņo par ļoti mazām blakusparādībām. Pārbaudītajās muskuļu, deguna vai acu pilienu formās netika konstatētas būtiskas atšķirības asins analīzēs vai nevēlamās blakusparādībās starp citikolīna un placebo grupām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Visbiežākās sūdzības (ja tādas ir) ir neliels diskomforts vēderā vai lokālas injekcijas vietas sāpes, un tās ir retas.

Ievērošana publicētajos pētījumos bija augsta, īpaši perorālajiem režīmiem. Piemēram, vienā lielā pētījumā ar gados vecākiem pieaugušajiem ar atmiņas sūdzībām tika konstatēta gandrīz 100% 12 nedēļu ilgas papildvielu lietošanas kursa pabeigšana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Intramuskulāri vai subkutāni ievadīšanas veidi var būt mazāk ērti, tāpēc ilgtermiņa lietošana bieži notiek tablešu vai šķīdumu veidā. Acu pilienu formulas (1–2% citikolīna) tika veiksmīgi pārbaudītas arī glaukomas un diabēta pacientiem, piedāvājot ne-perorālu alternatīvu.

Attiecībā uz darbības ilgumu un noturību, pierādījumi liecina, ka citikolīna ieguvumi parasti izzūd, ja ārstēšana tiek pārtraukta. Glaukomu pētījumos funkcionālie uzlabojumi (PERG amplitūdas, redzes lauki) pēc izskalošanas perioda mēdza regresēt atpakaļ uz sākuma līmeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pozitīvie efekti atkal parādījās tikai tad, kad tika dots jauns citikolīna kurss (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis “atkārtošanas nepieciešamības” modelis norāda, ka zāles drīzāk nodrošina neirostimulāciju, nevis pastāvīgu strukturālu glābšanu. Līdzīgi, kognitīvie pētījumi galvenokārt mērīja rezultātus aktīvās ārstēšanas beigās, tāpēc nav skaidrs, cik ilgi ieguvumi saglabājas pēc terapijas pārtraukšanas. Ņemot vērā citikolīna lomu kā metaboliskam priekštečam, tas, visticamāk, ir visefektīvākais, ja tiek lietots regulāri. Praksē klīnicisti, kas lieto citikolīnu glaukomas ārstēšanai, bieži to ievada ilgstošos ciklos (piemēram, 2 mēneši ieslēgti, 3–4 mēneši izslēgti), atkārtojot to neierobežotu laiku. Kognitīvās veselības pētījumi liecina, ka ilgtermiņa papildināšana (mēneši līdz gadi) var būt nepieciešama, lai redzētu ilgstošus efektus uz neirodeģenerāciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Secinājums

Citikolīns (CDP-holīns) ir labi pētīta, zema riska neiroprotektīva stratēģija gan acij, gan novecojošajām smadzenēm. Glaukomā un citās redzes nerva slimībās tas konsekventi uzlabo tīklenes ganglija šūnu funkcijas objektīvos rādītājus (PERG, VEP) un palēnina redzes lauka zudumu, ja to lieto kā papildinājumu spiedienu samazinošai terapijai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tā mehānismi – membrānas fosfolipīdu piegāde, mitohondriju atbalsts un dopamīna/acetilholīna signalizācijas uzlabošana – tieši cīnās pret metabolisma deficītiem, kas novērojami RGC deģenerācijā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paralēles smadzenēs izskaidro, kāpēc citikolīns veicina atmiņu un kognitīvās funkcijas gados vecākiem cilvēkiem: tas atjauno neironu membrānas un stimulē neirotransmiterus, kas saistīti ar mācīšanos (holīnerģiskos, kateholaminerģiskos) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klīniskie pierādījumi, lai gan dažkārt iegūti nelielos pētījumos, ir konsekventi: lielākā daļa pētījumu atklāj, ka kognitīvie rādītāji uzlabojas ar citikolīnu, ieskaitot veselus gados vecākus subjektus un tos, kam ir viegli traucējumi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pieejamie dati liecina, ka gan acij, gan smadzenēm, nepārtraukta vai atkārtota citikolīna dozēšana ir nepieciešama, lai uzturētu ieguvumus. Pētījumi rāda, ka ieguvumi parādās pēc nedēļām vai mēnešiem ilgas lietošanas un izzūd, kad to pārtrauc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Svarīgi, ka citikolīns ir ļoti drošs pat gramu līmeņa dienas devās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pacienti parasti to labi panes, neatkarīgi no tā, vai to lieto iekšķīgi vai ar periodiskām injekcijām.

Rezumējot, citikolīns piedāvā divējādu priekšrocību: tas ir bioloģiski piemērots bojātu nervu membrānu atjaunošanai, un tam ir pierādīta spēja uzlabot funkcionālos rādītājus deģenerējošās redzes un kognitīvajās sistēmās. Glaukomu pacientiem, kas piedzīvo turpinātu redzes zudumu, citikolīns var būt noderīgs neirostimulators. Novecojošiem indivīdiem citikolīns varētu būt daļa no uztura pieejas atmiņas saglabāšanai. Nākotnes lielāki pētījumi precizēs optimālos režīmus un ilgtermiņa ieguvumus, taču esošie pierādījumi atbalsta citikolīnu kā daudzsološu papildvielu redzes ceļu atbalstam un kognitīvai novecošanai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).