Įvadas

Citikolinas, dar žinomas kaip CDP-cholinas, yra natūraliai atsirandantis junginys, palaikantis nervų ląstelių funkciją. Jis yra pagrindinis fosfolipidų – esminių ląstelių membranų komponentų – pirmtakas ir didina svarbių neuromediatorių kiekį smegenyse. Regos sistemoje citikolinas atkreipė dėmesį kaip galimas neuroprotekcinis agentas tinklainės ganglijų ląstelėms (RGC), paveiktoms glaukomos ir kitų regos nervo neuropatijų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taip pat, senėjančiose smegenyse, citikolino membraną atkuriančio ir neurocheminio poveikio buvo tiriama dėl atminties ir pažinimo išsaugojimo senstant (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis straipsnis apžvelgia klinikinius ir eksperimentinius duomenis, rodančius, kad citikolinas gali pagerinti RGC funkciją (dažnai vertinamą pagal regėjimo laukus ir elektrofiziologinius tyrimus) ir nagrinėja, kaip jo ląstelių mechanizmai (membranų atkūrimas ir dopaminerginė moduliacija) taip pat gali būti naudingi su amžiumi susijusiam kognityviniam nuosmukiui. Taip pat apsvarstome praktinius dozavimo, saugumo, laikymosi ir to, kiek laiko išlieka nauda nutraukus gydymą, klausimus.

Kaip citikolinas veikia nervų ląsteles

Citikolinas (citidino-5′-difosfocholinas) organizme metabolizuojamas į citidiną ir choliną. Cholinas dalyvauja fosfatidilcholino, pagrindinio membranos lipido, ir neuromediatoriaus acetilcholino sintezėje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tiekdamas šias statybines medžiagas, citikolinas padeda atkurti ir palaikyti ląstelių membranas. Jis gali užkirsti kelią kardiolipino (svarbaus mitochondrijų membranos lipido) praradimui ir pagreitinti membranos fosfolipidų resintezę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie veiksmai palaiko bendrą ląstelių vientisumą ir energijos gamybą, kurie yra labai svarbūs didelės energijos neuronams, tokiems kaip RGC ir senėjančios smegenų ląstelės.

Citikolinas taip pat skatina neuromediatorių perdavimą. Jis teikia choliną acetilcholinui, didindamas jo lygį hipokampe ir žievėje. Įrodyta, kad jis didina dopamino lygį, stiprindamas tirozino hidroksilazę (fermentą, kuris gamina dopaminą) ir lėtindamas dopamino reabsorbciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gyvūnų modeliuose tinklainės dopamino kiekis padidėjo po gydymo citikolinu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citikolinas taip pat padidina noradrenalino ir serotonino lygį įvairiose smegenų srityse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kadangi dopaminas yra ypač svarbus tinklainėje (regos signalo moduliacijai) ir smegenų grandinėse, atsakingose už dėmesį ir atmintį, šis poveikis gali lemti pagerėjusią nervų funkciją. Susiję, citikolinas gali susilpninti glutamato eksitotoksiškumą, reguliuodamas EAAT2 glutamato transporterį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ir įrodyta, kad jis sumažina β-amiloidinių plokštelių susidarymą eksperimentiniuose modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Visi šie mechanizmai – membranų atkūrimas, energijos palaikymas ir neuromediatorių moduliacija – prisideda prie plataus citikolino neuroprotekcinio profilio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citikolinas esant glaukomai ir RGC apsaugai

Glaukomai būdingas RGC ir jų skaidulų praradimas, dėl kurio progresuoja regėjimo praradimas (periferinio regėjimo lauko defektai). Padidėjęs akispūdis (AKP) yra pagrindinis gydomasis veiksnys, tačiau daugeliui pacientų RGC degeneracija tęsiasi net ir esant gerai slėgio kontrolei. Citikolinas buvo plačiai tirtas kaip papildoma terapija, skirta sulėtinti RGC praradimą.

Laboratoriniai ir gyvūnų tyrimai

Laboratoriniuose regos nervo pažeidimo ar glaukomos modeliuose citikolinas nuosekliai demonstravo neuroprotekcinį poveikį RGC. Pavyzdžiui, tyrimai su triušiais parodė, kad citikolinas sumažino tinklainės ląstelių mirtį ir padidino tinklainės dopamino lygį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Regos nervo sutraiškymo modelyje citikolinas ne tik išsaugojo RGC, bet ir reguliavo antiapoptotinio baltymo Bcl-2 ekspresiją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kultivuoti tinklainės neuronai, veikiami toksinio streso, turėjo ~50% mažesnį ląstelių mirtingumą, kai buvo gydomi citikolinu. O diabetinės tinklainės modeliuose, citikolino turintys akių lašai padėjo apsaugoti vidinius tinklainės sluoksnius nuo degeneracijos. Šie duomenys rodo, kad citikolinas neutralizuoja biocheminius stresorius (oksidacinę žalą, glutamato toksiškumą, išemiją), kurie skatina RGC apoptozę.

Elektrofiziologiniai matavimai (PERG ir VEP)

Kadangi RGC sudaro vidinį tinklainės sluoksnį, jų funkcija gali būti įvertinta neinvaziniu būdu atliekant modelio elektroretinogramą (PERG). PERG matuoja tinklainės elektrinį atsaką į raštuotus regos stimulus ir selektyviai atspindi RGC aktyvumą. Panašiai, regos sukelti potencialai (VEP) registruoja elektrinius atsakus regos žievėje į regos stimulus, atspindinčius viso regos takelio nuo akies iki smegenų vientisumą. PERG ir VEP parametrų pagerėjimas rodo geresnę RGC funkciją ir greitesnį nervų laidumą.

Klinikiniai tyrimai su glaukomos pacientais ne kartą parodė, kad citikolinas pagerina šiuos elektrofiziologinius parametrus. Pavyzdžiui, viename atviro kampo glaukomos pacientų tyrime, raumenyse leidžiamas citikolinas žymiai padidino PERG P50-N95 amplitudę (RGC signalo stiprumo indeksas) ir sutrumpino PERG P50 ir VEP P100 implicitinius laikus (greitesnio nervų laidumo indeksai) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie pokyčiai buvo statistiškai reikšmingi, palyginti su negydytais kontroliniais asmenimis, ir koreliavo su geresniu regos lauko veikimu. Po „išplovimo“ laikotarpio (be citikolino), PERG rodikliai pradėjo mažėti iki pradinio lygio, tačiau liko geresni nei negydytose akyse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vėlesnis pakartotinis gydymas citikolinu sukėlė tolesnį PERG ir VEP pagerėjimą, parodydamas aiškų nuo gydymo priklausomą tinklainės signalų pagerėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kiti kontroliuojami tyrimai nustatė panašius rezultatus: du mėnesius trukęs citikolino leidimas į raumenis pagerino PERG/VEP atsakus, ir pakartotiniai metiniai ciklai išsaugojo šiuos pagerėjimus net 8 metus trukusiame stebėjime (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pažymėtina, kad palyginus oralinius ir injekcinius vartojimo būdus, reikšmingų skirtumų elektrofiziologiniuose rezultatuose nerasta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vienoje analizėje, pacientai, gydyti raumenyse leidžiamu citikolinu, ir tie, kuriems buvo duodamos lygiavertės dozės per burną, parodė beveik identišką PERG ir VEP pagerėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad neurostimuliavimas didžiąja dalimi yra nulemtas paties citikolino, nepriklausomai nuo vartojimo būdo, jei pasiekiamas tinkamas sisteminis lygis.

Regos lauko rezultatai

Elektrofiziologijos pagerėjimas dažnai reiškia geresnę regos funkciją. Nedideli klinikiniai tyrimai pranešė, kad citikolinas sumažino regos lauko defektus sergant glaukoma. Klasikiniame 1990-ųjų tyrime, trumpalaikis citikolino leidimas į raumenis (1 g/d. 10 dienų) pagerino regos lauko skotomas daugelyje gydytų akių, o poveikis truko apie 3 mėnesius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ilgalaikiame, daugiau nei 10 metų trukusiame stebėjime, pakartotiniai 15 dienų citikolino leidimo į raumenis kursai kas 6 mėnesius neleido progresuoti regos lauko praradimui: tik 10% gydytų pacientų patyrė reikšmingą lauko pablogėjimą, palyginti su ≥50% negydytų kontrolinių asmenų (p=0,007) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Vėliau atliktas 41 glaukomos paciento su dokumentuotu progresavimu stebėjimo tyrimas parodė, kad dvejų metų kasdienis oralinis citikolino vartojimas (be įprastos glaukomos terapijos) dramatiškai sulėtino lauko praradimo greitį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prieš gydymą jų vidutinis lauko praradimas buvo apie –1,1 dB/metus; pradėjus vartoti citikoliną, jis sumažėjo iki maždaug –0,15 dB/metus iki dvejų metų pabaigos (p=0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, citikolinas iš esmės stabilizavo laukus. Tyrimas pažymėjo, kad šie efektai kaupėsi palaipsniui ir buvo akivaizdžiausi po beveik metų nuolatinio gydymo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Struktūriniai duomenys atspindi šiuos funkcinius pagerėjimus. Per keletą metų glaukomos pacientams, vartojantiems citikoliną, pastebėtas lėtesnis tinklainės nervų skaidulų sluoksnio (RNFL) plonėjimas ir vidinių geltonosios dėmės sluoksnių plonėjimas, matuojant OCT, palyginti su laukiamu nuosmukiu. Pavyzdžiui, vienas ilgalaikis tyrimas (du 120 dienų „įjungimo“ / 60 dienų „išjungimo“ ciklai per metus 2 metus) nustatė žymiai mažesnį RNFL ir ganglijos ląstelių komplekso plonėjimą gydytose akyse, kartu su atitinkamu klinikiniu regos laukų stabilumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taip pat kasdieniai citikolino akių lašai (turintys 1–2% citikolino), naudojami sergant glaukoma, prisidėjo prie nervų skaidulų sluoksnio storio išsaugojimo per 3 metus, vėlgi atitinkant stabilesnius laukus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie morfologiniai duomenys patvirtina idėją, kad citikolinas gali apsaugoti ar net „išgelbėti“ RGC esant chroniniam stresui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citikolinas kognityviniame senėjime ir neurodegeneracijoje

Citikolino nauda neuronams apima ne tik akį. Yra daug paralelių tarp RGC degeneracijos ir smegenų senėjimo. Kaip ir RGC, senėjančių smegenų neuronai kenčia nuo membranų irimo, sumažėjusio neuromediatorių kiekio ir energijos trūkumo.

Vyresnio amžiaus žmonėms cholino prieinamumas tampa ribojančiu veiksniu: cholino pasisavinimas smegenyse mažėja su amžiumi, potencialiai sutrikdydamas acetilcholino gamybą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Maisto cholinas (iš kiaušinių, mėsos ir kt.) linkęs koreliuoti su geresne atminties veikla pagyvenusiems žmonėms. Citikolinas siūlo būdą padidinti cholino ir citidino kiekį be širdies ir kraujagyslių šalutinių produktų (TMAO), pastebėtų vartojant kai kuriuos kitus šaltinius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iš tiesų, 2021 m. atliktas tyrimas su sveikais vyresnio amžiaus suaugusiaisiais, turinčiais lengvų atminties sutrikimų, parodė, kad 500 mg/d. citikolino vartojimas 12 savaičių žymiai pagerino epizodinę atmintį ir bendrus kognityvinius rezultatus palyginti su placebu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laikymasis buvo puikus (baigė 99/100), o analitės (gyvybinės funkcijos, laboratoriniai tyrimai) išliko normalios, kas rodo, kad 12 savaičių papildymas buvo gerai toleruojamas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Šie duomenys atitinka platesnį vaizdą. Tyrimai su žmonėmis, turinčiais lengvą kognityvinį sutrikimą ar ankstyvą demenciją, taip pat apskritai pranešė apie citikolino teikiamą kognityvinę naudą. Neseniai atlikta metaanalizė, apimanti pacientus su kraujagysliniu kognityviniu sutrikimu, Alzheimerio liga ar po insulto atsiradusiu kognityviniu nuosmukiu, parodė, kad visi įtraukti tyrimai parodė teigiamą poveikį atminčiai ar protinei būklei (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apibendrinta analizė parodė vidutinį bendrų kognityvinių balų pagerėjimą (efekto dydžiai apytiksliai nuo 0,5 iki 1,6 standartinių nuokrypių) citikolino naudai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autoriai perspėja, kad tyrimų kokybė skyrėsi, tačiau nuoseklus pagerėjimas visuose tyrimuose iliustruoja realų citikolino potencialą lėtinti kognityvinį nuosmukį.

Mechaniškai šie kognityviniai rezultatai yra pagrįsti. Citikolino membranų atkūrimo ir neuromediatorių stiprinimo vaidmenys yra vienodai svarbūs smegenų neuronams, kaip ir RGC. Stiprindamas acetilcholiną ir dopaminą – pagrindinius mokymosi ir dėmesio veiksnius – ir mažindamas eksitotoksinę bei uždegiminę žalą, citikolinas gali palaikyti nervų grandines, kurios yra atminties ir vykdomosios funkcijos pagrindas. Tiesą sakant, įrodyta, kad citikolinas net ir labai sveikiems savanoriams (jauniems suaugusiesiems) pagerina psichomotorinį budrumą, budrumą ir darbinę atmintį net po dviejų savaičių vartojimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ir nauda atrodo didesnė ilgiau vartojant, atitinkant laipsnišką ląstelių sveikatos atkūrimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dozavimas, trukmė ir saugumas

Įprastos citikolino dozės tyrimuose svyruoja nuo 500 mg iki 2000 mg per dieną, vartojamos per burną arba injekcijomis į raumenis (trumpi 10–60 dienų ciklai). Svarbu, kad citikolinas gerai absorbuojamas: daugiau nei 90% biologiškai prieinamas net vartojant per burną (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jo toksiškumas gyvūnams yra itin mažas (pelių LD50 >4000 mg/kg), o gydomosios dozės žmonėms (7–28 mg/kg) yra gerokai žemiau kenksmingų lygių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Atitinkamai, klinikiniai tyrimai praneša apie labai nedaug šalutinių poveikių. Tiriant raumenų, nosies ar akių lašų formules, nebuvo nustatyta reikšmingų skirtumų kraujo tyrimuose ar nepageidaujamų reiškinių tarp citikolino ir placebo grupių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dažniausi nusiskundimai (jei tokių yra) yra nedidelis diskomfortas skrandyje arba lokalus injekcijos vietos skausmas, ir jie yra reti.

Paskelbtuose tyrimuose laikymasis paprastai buvo didelis, ypač vartojant per burną. Pavyzdžiui, vienas didelis tyrimas su vyresnio amžiaus žmonėmis, turinčiais atminties sutrikimų, parodė beveik 100% 12 savaičių papildymo kurso užbaigimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Intramuskuliniai ar poodiniai vartojimo būdai gali būti mažiau patogūs, todėl ilgalaikis vartojimas dažnai atliekamas tabletėmis ar tirpalu. Akių lašų formulės (1–2% citikolino) taip pat buvo sėkmingai išbandytos glaukomos ir diabetu sergantiems pacientams, siūlydamos neoralinę alternatyvą.

Kalbant apie poveikio trukmę ir išliekamumą, duomenys rodo, kad citikolino nauda paprastai išnyksta, jei gydymas nutraukiamas. Glaukomos tyrimuose funkciniai pagerėjimai (PERG amplitudės, regos laukai) linkę grįžti prie pradinio lygio po „išplovimo“ laikotarpio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teigiamas poveikis vėl pasireiškė tik tada, kai buvo pradėtas naujas citikolino kursas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis „reikalingo pakartojimo“ modelis rodo, kad vaistas labiau stiprina nervus, o ne visam laikui atkuria struktūrą. Panašiai, kognityviniai tyrimai daugiausia matavo rezultatus aktyvaus gydymo pabaigoje, todėl neaišku, kiek laiko išlieka nauda nutraukus terapiją. Atsižvelgiant į citikolino, kaip metabolinio pirmtako, vaidmenį, jis greičiausiai yra veiksmingiausias, kai vartojamas reguliariai. Praktikoje gydytojai, naudojantys citikoliną glaukomai gydyti, dažnai jį skiria ilgalaikiais ciklais (pvz., 2 mėnesiai vartojimo, 3–4 mėnesiai pertraukos), kartojamais neribotą laiką. Kognityvinės sveikatos tyrimai rodo, kad norint pasiekti ilgalaikį poveikį neurodegeneracijai, gali prireikti ilgalaikio papildymo (mėnesiais ar metais) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Išvada

Citikolinas (CDP-cholinas) yra gerai ištirta, mažos rizikos neuroprotekcinė strategija tiek akiai, tiek senėjančioms smegenims. Esant glaukomai ir kitoms regos nervo ligoms, jis nuosekliai pagerina objektyvius tinklainės ganglijų ląstelių funkcijos rodiklius (PERG, VEP) ir sulėtina regos lauko praradimą, kai naudojamas kaip papildomas gydymas kartu su slėgį mažinančia terapija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jo mechanizmai – membranų fosfolipidų tiekimas, mitochondrijų palaikymas ir dopamino/acetilcholino signalizacijos stiprinimas – tiesiogiai kovoja su metaboliniais trūkumais, pastebimais RGC degeneracijos metu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paralelės smegenyse paaiškina, kodėl citikolinas taip pat teigiamai veikia vyresnio amžiaus žmonių atmintį ir pažinimą: jis atkuria neuronų membranas ir skatina neuromediatorius, dalyvaujančius mokymosi procesuose (cholinerginius, katecholaminerginius) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinikiniai įrodymai, nors kartais ir iš nedidelių tyrimų, yra nuoseklūs: dauguma tyrimų rodo, kad citikolinas pagerina kognityvinius rezultatus, įskaitant sveikus vyresnio amžiaus asmenis ir turinčius lengvų sutrikimų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Prieinami duomenys rodo, kad tiek akiai, tiek smegenims norint išlaikyti naudą reikalingas nuolatinis arba pakartotinis citikolino dozavimas. Tyrimai rodo, kad nauda pasireiškia po savaičių ar mėnesių vartojimo ir išnyksta nutraukus gydymą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teigiamas poveikis vėl pasireiškė tik tada, kai buvo pradėtas naujas citikolino kursas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Svarbu, kad citikolinas yra labai saugus net vartojant gramo lygio kasdienes dozes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pacientai paprastai jį gerai toleruoja, nesvarbu, ar jis vartojamas per burną, ar periodiškai injekcijomis.

Apskritai, citikolinas turi dvejopą pranašumą: jis biologiškai tinka pažeistoms nervų membranoms atkurti ir turi patikimą funkcinių rodiklių pagerinimo degeneruojančiose regos ir kognityvinėse sistemose istoriją. Glaukomos pacientams, patiriantiems nuolatinį regėjimo praradimą, citikolinas gali būti naudingas neurostiprintojas. Senstantiems asmenims citikolinas galėtų būti mitybos dalis, siekiant išsaugoti atmintį. Ateities didesni tyrimai paaiškins optimalius režimus ir ilgalaikę naudą, tačiau esami įrodymai patvirtina citikoliną kaip perspektyvų papildą regos takų palaikymui ir kognityviniam senėjimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).