Вступ

Цитиколін, також відомий як CDP-холін, є природною сполукою, що підтримує функцію нервових клітин. Він є ключовим попередником фосфоліпідів — важливих компонентів клітинних мембран — і підвищує рівень важливих нейромедіаторів у мозку. У зоровій системі цитиколін привернув увагу як можливий нейропротекторний засіб для гангліозних клітин сітківки (ГКС), уражених глаукомою та іншими оптичними нейропатіями (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Так само, у старіючому мозку, мембрано-відновлювальні та нейрохімічні ефекти цитиколіну досліджувалися для збереження пам'яті та когнітивних функцій з віком (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ця стаття розглядає клінічні та експериментальні дані, що свідчать про те, що цитиколін може покращувати функцію ГКС (часто вимірювану за допомогою полів зору та електрофізіологічних тестів) і досліджує, як його клітинні механізми (відновлення мембран та дофамінергічна модуляція) також можуть бути корисними для вікового когнітивного зниження. Ми також розглядаємо практичні питання дозування, безпеки, дотримання режиму та тривалості дії будь-яких переваг після припинення лікування.

Як цитиколін працює в нервових клітинах

Цитиколін (цитидин-5′-дифосфохолін) метаболізується в організмі на цитидин і холін. Холін надходить на синтез фосфатидилхоліну, основного мембранного ліпіду, та нейромедіатора ацетилхоліну (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Постачаючи ці будівельні блоки, цитиколін допомагає відновлювати та підтримувати клітинні мембрани. Він може запобігати втраті кардіоліпіну (ключового мембранного ліпіду в мітохондріях) та прискорювати ресинтез мембранних фосфоліпідів (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці дії підтримують загальну цілісність клітин та виробництво енергії, що є надзвичайно важливим для високоенергетичних нейронів, таких як ГКС та старіючі клітини мозку.

Цитиколін також посилює нейротрансмісію. Він забезпечує холін для ацетилхоліну, підвищуючи його рівень у гіпокампі та корі головного мозку. Було показано, що він підвищує рівень дофаміну шляхом посилення тирозин-гідроксилази (ферменту, що виробляє дофамін) та уповільнення зворотного захоплення дофаміну (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). На тваринних моделях, ретинальний дофамін був спеціально підвищений після лікування цитиколіном (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цитиколін також підвищує рівень норадреналіну та серотоніну в різних ділянках мозку (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Оскільки дофамін особливо важливий у сітківці (для модуляції зорових сигналів) та в мозкових ланцюгах для уваги та пам'яті, ці ефекти можуть лежати в основі покращення нервової функції. Пов'язано з цим, цитиколін може послаблювати глутаматну ексайтотоксичність шляхом підвищення експресії глутаматного транспортера EAAT2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), і було показано, що він зменшує утворення β-амілоїдних бляшок в експериментальних моделях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Всі ці механізми — відновлення мембран, підтримка енергії та модуляція нейромедіаторів — сприяють широкому нейропротекторному профілю цитиколіну (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Цитиколін при глаукомі та для захисту ГКС

Глаукома характеризується втратою ГКС та їхніх волокон, що призводить до прогресуючої втрати зору (дефекти периферичного поля зору). Підвищений внутрішньоочний тиск (ВОТ) є основним лікувальним фактором, але у багатьох пацієнтів спостерігається дегенерація ГКС навіть при хорошому контролі тиску. Цитиколін інтенсивно вивчався як додаткова терапія, спрямована на уповільнення втрати ГКС.

Лабораторні дослідження та дослідження на тваринах

У лабораторних моделях пошкодження зорового нерва або глаукоми цитиколін постійно демонстрував нейропротекторні ефекти на ГКС. Наприклад, дослідження на кроликах виявили, що цитиколін зменшував загибель клітин сітківки та підвищував рівень дофаміну в сітківці (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У моделі розтрощення зорового нерва цитиколін не лише зберігав ГКС, але й підвищував експресію антиапоптотичного білка Bcl-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Культивовані нейрони сітківки, піддані токсичному стресу, мали приблизно на 50% менше загибелі клітин при лікуванні цитиколіном. А в моделях діабетичної сітківки очні краплі, багаті на цитиколін, допомагали захистити внутрішні шари сітківки від дегенерації. Ці результати свідчать, що цитиколін протидіє біохімічним стресорам (окислювальне пошкодження, глутаматна токсичність, ішемія), які викликають апоптоз ГКС.

Електрофізіологічні показники (ПЕРГ та ВЗП)

Оскільки ГКС утворюють найвнутрішній шар сітківки, їх функцію можна неінвазивно оцінити за допомогою патернової електроретинограми (ПЕРГ). ПЕРГ вимірює електричну відповідь сітківки на патернові зорові стимули і вибірково відображає активність ГКС. Аналогічно, викликані зорові потенціали (ВЗП) реєструють електричні відповіді в зоровій корі на зорові стимули, відображаючи цілісність всього зорового тракту від ока до мозку. Покращення параметрів ПЕРГ та ВЗП свідчать про кращу функцію ГКС та швидшу нервову провідність.

Клінічні дослідження у пацієнтів з глаукомою неодноразово показували, що цитиколін покращує ці електрофізіологічні показники. Наприклад, в одному дослідженні пацієнтів з відкритокутовою глаукомою, внутрішньом'язовий цитиколін значно збільшив амплітуду ПЕРГ P50-N95 (показник сили сигналу ГКС) та скоротив латентний час ПЕРГ P50 та ВЗП P100 (показники швидшої нервової провідності) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці зміни були статистично значущими порівняно з нелікованими контрольними групами, і вони корелювали з кращими показниками поля зору. Після періоду вимивання (без цитиколіну) показники ПЕРГ почали знижуватися до вихідного рівня, але залишалися кращими, ніж у нелікованих очей (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Подальше повторне лікування цитиколіном призвело до подальших покращень ПЕРГ та ВЗП, демонструючи чітке залежне від лікування покращення ретинальної сигналізації (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Інші контрольовані дослідження виявили схожі результати: двомісячні курси внутрішньом'язового цитиколіну призводили до покращення відповідей ПЕРГ/ВЗП, а повторні річні цикли зберігали ці покращення протягом до 8 років спостереження (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Варто зазначити, що порівняння перорального та ін'єкційного шляхів введення не виявило істотних відмінностей в електрофізіологічних показниках (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В одному аналізі пацієнти, які отримували внутрішньом'язовий цитиколін, та ті, хто отримував еквівалентні дози перорально, показали майже ідентичні покращення ПЕРГ та ВЗП (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Це свідчить про те, що нейропокращення в основному обумовлене самим цитиколіном, незалежно від шляху введення, за умови досягнення адекватних системних рівнів.

Результати поля зору

Покращення в електрофізіології часто перетворюються на кращу зорову функцію. Невеликі клінічні випробування показали, що цитиколін зменшує дефекти поля зору при глаукомі. У класичному дослідженні 1990-х років короткочасне внутрішньом'язове введення цитиколіну (1 г/день протягом 10 днів) покращило скотоми поля зору у більшості лікованих очей, причому ефекти тривали близько 3 місяців (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). У довгостроковому спостереженні, що тривало понад 10 років, повторення 15-денних курсів внутрішньом'язового цитиколіну кожні 6 місяців запобігало прогресуванню втрати поля зору: лише 10% лікованих пацієнтів мали значне погіршення поля порівняно з ≥50% у нелікованих контрольних групах (p=0.007) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Зовсім недавно, обсерваційне дослідження 41 пацієнта з глаукомою, у яких було задокументовано прогресування, показало, що два роки щоденного перорального цитиколіну (на додаток до регулярної терапії глаукоми) значно уповільнили швидкість втрати поля зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). До початку лікування середня втрата поля зору становила близько –1.1 дБ/рік; після початку прийому цитиколіну вона знизилася до близько –0.15 дБ/рік до кінця двох років (p=0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Іншими словами, цитиколін значною мірою стабілізував поля зору. Дослідження відзначило, що ці ефекти накопичувалися поступово і були найбільш помітними після майже року безперервного лікування (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Структурні дані підтверджують ці функціональні покращення. Протягом кількох років пацієнти з глаукомою, які приймали цитиколін, демонстрували повільніше стоншення шару нервових волокон сітківки (ШНВС) та внутрішніх макулярних шарів за даними ОКТ, порівняно з очікуваним зниженням. Наприклад, одне довгострокове дослідження (два цикли по 120 днів прийому/60 днів перерви на рік протягом 2 років) виявило значно менше стоншення ШНВС та гангліозного клітинного комплексу в лікованих очах, з відповідною клінічною стабільністю полів зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Так само, щоденні очні краплі цитиколіну (що містять 1–2% цитиколіну), що застосовувалися при глаукомі, призвели до збереження товщини шару нервових волокон протягом 3 років, що також узгоджується зі стабільнішими полями зору (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ці морфологічні дані підтверджують ідею, що цитиколін може захищати або навіть «рятувати» ГКС в умовах хронічного стресу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Цитиколін при когнітивному старінні та нейродегенерації

Переваги цитиколіну для нейронів поширюються за межі ока. Існує багато паралелей між дегенерацією ГКС та старінням мозку. Як і ГКС, нейрони старіючого мозку страждають від руйнування мембран, зниження рівня нейромедіаторів та дефіциту енергії.

У літніх людей доступність холіну стає обмежуючим фактором: поглинання холіну мозком знижується з віком, потенційно порушуючи вироблення ацетилхоліну (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Харчовий холін (з яєць, м'яса тощо) зазвичай корелює з кращою пам'яттю у літніх людей. Цитиколін пропонує спосіб підвищити рівень холіну та цитидину без серцево-судинних побічних продуктів (ТМАО), що спостерігаються при використанні деяких інших джерел (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дійсно, дослідження 2021 року за участю здорових літніх людей з легкими скаргами на пам'ять виявило, що додавання 500 мг/день цитиколіну протягом 12 тижнів значно покращило епізодичну пам'ять та загальні когнітивні показники порівняно з плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Дотримання режиму було відмінним (99 зі 100 учасників завершили), а показники аналізів (життєві показники, лабораторні) залишалися в нормі, що свідчить про хорошу переносимість 12-тижневого курсу добавок (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ці висновки вписуються в ширшу картину. Дослідження за участю людей з легкими когнітивними порушеннями або ранньою деменцією також загалом повідомляли про когнітивні переваги цитиколіну. Нещодавній мета-аналіз, що охоплює пацієнтів з судинними когнітивними порушеннями, хворобою Альцгеймера або когнітивним зниженням після інсульту, виявив, що всі включені дослідження показали позитивні ефекти на пам'ять або психічний статус (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Об'єднаний аналіз показав помірне покращення глобальних когнітивних показників (розмір ефекту приблизно від 0,5 до 1,6 стандартних відхилень) на користь цитиколіну (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Автори застерігають, що якість досліджень варіювалася, але послідовність покращень у різних випробуваннях ілюструє реальний потенціал цитиколіну для уповільнення когнітивного зниження.

Механістично, ці когнітивні результати є правдоподібними. Роль цитиколіну у відновленні мембран та посиленні нейромедіаторів так само актуальна для нейронів мозку, як і для ГКС. Посилюючи ацетилхолін та дофамін – ключові гравці у навчанні та увазі – та зменшуючи ексайтотоксичне та запальне пошкодження, цитиколін може підтримувати нейронні ланцюги, що лежать в основі пам'яті та виконавчої функції. Насправді, було показано, що цитиколін у дуже здорових добровольців (молодих дорослих) покращує психомоторну пильність, збудження та робочу пам'ять навіть після лише двох тижнів використання (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). І переваги виявляються більшими при тривалішому використанні, що відповідає поступовому відновленню клітинного здоров'я (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Дозування, тривалість та безпека

Типові дозування цитиколіну в дослідженнях варіюються від 500 мг до 2000 мг на добу, що застосовуються перорально або внутрішньом'язово (короткі цикли по 10–60 днів). Важливо, що цитиколін добре абсорбується: понад 90% біодоступності навіть при пероральному прийомі (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Його токсичність для тварин надзвичайно низька (ЛД50 для мишей >4000 мг/кг), а терапевтичні дози для людини (7–28 мг/кг) значно нижчі за шкідливі рівні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Відповідно, клінічні випробування повідомляють про дуже мало побічних ефектів. У випробуваних м'язових, назальних або очних краплях не спостерігалося значних відмінностей у аналізах крові або побічних явищах між групами цитиколіну та плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Найпоширеніші скарги (якщо такі є) – це незначний дискомфорт у шлунку або локальна болючість у місці ін'єкції, і вони рідкісні.

Дотримання режиму в опублікованих дослідженнях, як правило, було високим, особливо для пероральних схем. Наприклад, одне велике дослідження за участю літніх людей зі скаргами на пам'ять виявило практично 100% завершення 12-тижневого курсу добавок (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Внутрішньом'язові або підшкірні шляхи можуть бути менш зручними, тому довгострокове використання часто відбувається у вигляді таблеток або розчинів. Очні краплі (1–2% цитиколіну) також були успішно протестовані у пацієнтів з глаукомою та діабетом, пропонуючи непероральну альтернативу.

Щодо тривалості та стійкості ефекту, дані свідчать про те, що переваги цитиколіну зазвичай зникають, якщо лікування припиняється. У дослідженнях глаукоми функціональні покращення (амплітуди ПЕРГ, поля зору) мали тенденцію до регресу до вихідного рівня після періоду вимивання (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Позитивні ефекти знову з'являлися лише після нового курсу цитиколіну (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цей патерн «потребує повторення» свідчить про те, що препарат має скоріше нейропосилюючий ефект, ніж постійне структурне відновлення. Аналогічно, когнітивні випробування в основному вимірювали результати наприкінці активного лікування, тому незрозуміло, як довго зберігаються покращення після припинення терапії. Враховуючи роль цитиколіну як метаболічного попередника, він, ймовірно, найбільш ефективний при регулярному прийомі. На практиці клініцисти, які використовують цитиколін при глаукомі, часто призначають його тривалими циклами (наприклад, 2 місяці прийому, 3–4 місяці перерви), що повторюються невизначений час. Дослідження когнітивного здоров'я свідчать про те, що для досягнення стійких ефектів при нейродегенерації може знадобитися більш тривалий прийом добавок (від місяців до років) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Висновок

Цитиколін (CDP-холін) є добре вивченою, низькоризиковою нейропротекторною стратегією як для ока, так і для старіючого мозку. При глаукомі та інших захворюваннях зорового нерва він постійно покращує об'єктивні показники функції гангліозних клітин сітківки (ПЕРГ, ВЗП) та уповільнює втрату поля зору, якщо використовується як доповнення до терапії, що знижує тиск (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Його механізми — постачання мембранних фосфоліпідів, підтримка мітохондрій та посилення дофамінергічної/ацетилхолінергічної сигналізації — безпосередньо борються з метаболічними дефіцитами, що спостерігаються при дегенерації ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Паралелі в мозку пояснюють, чому цитиколін також сприяє пам'яті та когнітивним функціям у літніх людей: він відновлює нейронні мембрани та підвищує рівень нейромедіаторів, залучених до навчання (холінергічні, катехоламінергічні) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Клінічні дані, хоча іноді отримані з невеликих досліджень, є послідовними: більшість досліджень виявляють покращення когнітивних показників при прийомі цитиколіну, включаючи здорових літніх людей та тих, хто має легкі порушення (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Наявні дані свідчать про те, що як для ока, так і для мозку, для підтримання ефекту необхідне безперервне або повторне дозування цитиколіну. Дослідження показують, що покращення з'являються через тижні або місяці використання, і зникають при припиненні (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важливо, що цитиколін дуже безпечний навіть у дозах грам-рівня на добу (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Пацієнти, як правило, добре переносять його, незалежно від того, приймається він перорально чи шляхом періодичних ін'єкцій.

Підсумовуючи, цитиколін пропонує подвійну перевагу: він біологічно пристосований для відновлення пошкоджених нервових мембран і має досвід покращення функціональних показників у дегенеративних зорових та когнітивних системах. Для пацієнтів з глаукомою, які відчувають постійну втрату зору, цитиколін може бути корисним засобом нейропосилення. У старіючих людей цитиколін може бути частиною нутрітивного підходу до збереження пам'яті. Майбутні масштабніші дослідження уточнять оптимальні схеми та довгострокові переваги, але існуючі дані підтримують цитиколін як багатообіцяючу добавку для підтримки зорового тракту та когнітивного старіння (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).