Úvod

Citikolin, známý také jako CDP-cholin, je přirozeně se vyskytující sloučenina, která podporuje funkci nervových buněk. Slouží jako klíčový prekurzor pro fosfolipidy – základní složky buněčných membrán – a zvyšuje hladiny důležitých neurotransmiterů v mozku. Ve zrakovém systému si citikolin získal pozornost jako možný neuroprotektivní prostředek pro gangliové buňky sítnice (RGC) postižené glaukomem a jinými neuropatiemi zrakového nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně byly u stárnoucího mozku zkoumány účinky citikolinu na opravu membrán a neurochemické procesy za účelem zachování paměti a kognice s věkem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tento článek shrnuje klinické a experimentální důkazy, že citikolin může zlepšit funkci RGC (často měřenou zornými poli a elektrofyziologickými testy) a zkoumá, jak jeho buněčné mechanismy (oprava membrán a dopaminergní modulace) mohou také prospět kognitivnímu poklesu souvisejícímu s věkem. Rovněž se zabýváme praktickými otázkami dávkování, bezpečnosti, dodržování léčby a toho, jak dlouho přetrvávají přínosy po ukončení léčby.

Jak citikolin funguje v nervových buňkách

Citikolin (cytidin-5′-difosfocholin) se v těle metabolizuje na cytidin a cholin. Cholin se podílí na syntéze fosfatidylcholinu, hlavního membránového lipidu, a neurotransmiteru acetylcholinu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dodáváním těchto stavebních bloků citikolin pomáhá opravovat a udržovat buněčné membrány. Může zabránit ztrátě kardiolipinu (klíčového membránového lipidu v mitochondriích) a urychlit resyntézu membránových fosfolipidů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto akce podporují celkovou integritu buněk a produkci energie, což je klíčové pro vysoce energetické neurony, jako jsou RGC a stárnoucí mozkové buňky.

Citikolin také posiluje neurotransmisi. Poskytuje cholin pro acetylcholin, čímž zvyšuje jeho hladiny v hipokampu a kůře. Bylo prokázáno, že zvyšuje hladiny dopaminu posílením tyrosin hydroxylázy (enzymu, který vytváří dopamin) a zpomalením zpětného vychytávání dopaminu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V živočišných modelech byl po léčbě citikolinem specificky zvýšen dopamin v sítnici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citikolin podobně zvyšuje hladiny noradrenalinu a serotoninu v různých oblastech mozku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Protože dopamin je zvláště důležitý v sítnici (pro modulaci zrakového signálu) a v mozkových okruzích pro pozornost a paměť, mohou tyto účinky být základem zlepšené nervové funkce. Souvisejícím způsobem může citikolin zmírnit glutamátovou excitotoxicitu zvýšením exprese glutamátového transportéru EAAT2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), a bylo prokázáno, že snižuje tvorbu β-amyloidních plaků v experimentálních modelech (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Všechny tyto mechanismy – oprava membrán, energetická podpora a modulace neurotransmiterů – přispívají k širokému neuroprotektivnímu profilu citikolinu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citikolin u glaukomu a ochrana RGC

Glaukom je charakterizován ztrátou RGC a jejich vláken, což vede k progresivní ztrátě zraku (defekty periferního zorného pole). Zvýšený nitrooční tlak (IOP) je hlavním léčitelným faktorem, ale mnoho pacientů i přes dobrou kontrolu tlaku vykazuje pokračující degeneraci RGC. Citikolin byl extenzivně studován jako doplňková terapie zaměřená na zpomalení ztráty RGC.

Laboratorní a zvířecí studie

V laboratorních modelech poškození zrakového nervu nebo glaukomu citikolin konzistentně vykazoval neuroprotektivní účinky na RGC. Například studie na králících zjistily, že citikolin snížil odumírání buněk sítnice a zvýšil hladiny dopaminu v sítnici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V modelu rozdrcení zrakového nervu citikolin nejenže zachoval RGC, ale také zvýšil expresi antiapoptotického proteinu Bcl-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kultivované sítnicové neurony vystavené toxickému stresu měly při léčbě citikolinem o ~50 % méně buněčné smrti. A v modelech diabetické sítnice pomohly oční kapky bohaté na citikolin chránit vnitřní vrstvy sítnice před degenerací. Tyto nálezy naznačují, že citikolin působí proti biochemickým stresorům (oxidační poškození, glutamátová toxicita, ischemie), které vedou k apoptóze RGC.

Elektrofyziologické měření (PERG a VEP)

Protože RGC tvoří nejvnitřnější vrstvu sítnice, lze jejich funkci neinvazivně posoudit pomocí Vzorovaného elektroretinogramu (PERG). PERG měří elektrickou odezvu sítnice na vzorované zrakové stimuly a selektivně odráží aktivitu RGC. Podobně Zrakové evokované potenciály (VEP) zaznamenávají elektrické odezvy ve zrakové kůře na zrakové stimuly, což odráží integritu celé zrakové dráhy od oka k mozku. Zlepšení parametrů PERG a VEP naznačuje lepší funkci RGC a rychlejší nervové vedení.

Klinické studie u pacientů s glaukomem opakovaně prokázaly, že citikolin zlepšuje tyto elektrofyziologické ukazatele. Například v jedné studii u pacientů s glaukomem s otevřeným úhlem intramuskulární citikolin významně zvýšil amplitudu PERG P50-N95 (index síly signálu RGC) a zkrátil implicitní časy PERG P50 a VEP P100 (indexy rychlejšího nervového vedení) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto změny byly statisticky významné ve srovnání s neléčenými kontrolami a korelovaly s lepším výkonem zorného pole. Po období vymývání (bez citikolinu) začaly hodnoty PERG klesat zpět k výchozímu stavu, ale zůstaly lepší než u neléčených očí (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Následná opakovaná léčba citikolinem přinesla další zlepšení v PERG a VEP, což ukázalo jasné zlepšení sítnicového signálu závislé na léčbě (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jiné kontrolované studie zjistily podobné výsledky: dvouměsíční cykly intramuskulárního citikolinu vedly ke zlepšeným odezvám PERG/VEP a opakované roční cykly udržely tato zlepšení po dobu až 8 let sledování (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Je pozoruhodné, že srovnání orální a injekční aplikace neukázalo žádné významné rozdíly v elektrofyziologických výsledcích (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V jedné analýze pacienti léčení intramuskulárním citikolinem a ti, kterým byly podány ekvivalentní dávky perorálně, vykazovali téměř identická zlepšení PERG a VEP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To naznačuje, že neurozlepšení je z velké části způsobeno samotným citikolinem, bez ohledu na cestu podání, pokud jsou dosaženy adekvátní systémové hladiny.

Výsledky zorného pole

Zlepšení v elektrofyziologii se často projevují zlepšenou zrakovou funkcí. Malé klinické studie uvádějí, že citikolin snížil defekty zorného pole u glaukomu. V klasické studii z 90. let krátkodobý intramuskulární citikolin (1 g/den po dobu 10 dnů) zlepšil skotomy zorného pole u většiny léčených očí, přičemž účinky přetrvávaly asi 3 měsíce (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V dlouhodobém sledování trvajícím přes 10 let opakování 15denních cyklů intramuskulárního citikolinu každých 6 měsíců zabránilo progresi ztráty zorného pole: pouze 10 % léčených pacientů mělo významné zhoršení pole oproti ≥50 % u neléčených kontrol (p=0,007) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nedávno observační studie 41 pacientů s glaukomem s dokumentovanou progresí ukázala, že dva roky denního perorálního citikolinu (kromě běžné léčby glaukomu) dramaticky zpomalily rychlost ztráty pole (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Před léčbou byla jejich průměrná ztráta pole přibližně –1,1 dB/rok; po zahájení léčby citikolinem klesla na přibližně –0,15 dB/rok na konci dvou let (p=0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jinými slovy, citikolin z velké části stabilizoval zorná pole. Studie poznamenala, že tyto účinky se hromadily postupně a byly nejvíce patrné po téměř roce nepřetržité léčby (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Strukturální údaje odrážejí tyto funkční zisky. Během několika let vykazovali pacienti s glaukomem užívající citikolin pomalejší ztenčování vrstvy nervových vláken sítnice (RNFL) a vnitřních makulárních vrstev na OCT ve srovnání s očekávaným poklesem. Například jedna dlouhodobá studie (dva 120denní cykly užívání / 60denní pauzy ročně po dobu 2 let) zjistila významně menší ztenčování RNFL a komplexu gangliových buněk u léčených očí, s odpovídající klinickou stabilitou zorných polí (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobně denní oční kapky s citikolinem (obsahující 1–2 % citikolinu) používané u glaukomu vedly k zachování tloušťky vrstvy nervových vláken po dobu 3 let, což se opět shodovalo se stabilnějšími poli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto morfologické nálezy podporují myšlenku, že citikolin může chránit nebo dokonce „zachránit“ RGC pod chronickým stresem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citikolin u kognitivního stárnutí a neurodegenerace

Přínosy citikolinu na neurony přesahují oblast oka. Existuje mnoho paralel mezi degenerací RGC a stárnutím mozku. Stejně jako RGC trpí neurony ve stárnoucím mozku rozpadem membrán, sníženými hladinami neurotransmiterů a energetickými deficity.

U starších dospělých se dostupnost cholinu stává omezujícím faktorem: příjem cholinu mozkem s věkem klesá, což potenciálně narušuje produkci acetylcholinu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dietní cholin (z vajec, masa atd.) má tendenci korelovat s lepším výkonem paměti u starších osob. Citikolin nabízí způsob, jak zvýšit cholin a cytidin bez kardiovaskulárních vedlejších produktů (TMAO), které jsou pozorovány u některých jiných zdrojů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Skutečně, studie z roku 2021 u zdravých starších dospělých s mírnými stížnostmi na paměť zjistila, že přidání 500 mg/den citikolinu po dobu 12 týdnů významně zlepšilo epizodickou paměť a celkové kognitivní skóre ve srovnání s placebem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dodržování režimu bylo vynikající (99/100 dokončeno) a analyty (vitální funkce, laboratorní testy) zůstaly normální, což naznačuje, že 12týdenní suplementace byla dobře snášena (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tyto nálezy zapadají do širšího obrazu. Studie u lidí s mírnou kognitivní poruchou nebo časnou demencí rovněž obecně uváděly kognitivní přínosy citikolinu. Nedávná meta-analýza zahrnující pacienty s vaskulární kognitivní poruchou, Alzheimerovou chorobou nebo post-cévní mozkovou příhodou kognitivním poklesem zjistila, že všechny zahrnuté studie prokázaly pozitivní účinky na paměť nebo duševní stav (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sdružená analýza přinesla mírné zlepšení v globálním kognitivním skóre (velikosti účinku zhruba 0,5 až 1,6 standardních odchylek) ve prospěch citikolinu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autoři upozorňují, že kvalita studií se lišila, ale konzistence zlepšení napříč studiemi ilustruje skutečný potenciál citikolinu zpomalit kognitivní pokles.

Mechanisticky jsou tyto kognitivní výsledky věrohodné. Úloha citikolinu v opravě membrán a posílení neurotransmiterů je stejně relevantní u mozkových neuronů jako u RGC. Posílením acetylcholinu a dopaminu – klíčových hráčů v učení a pozornosti – a zmírněním excitotoxického a zánětlivého poškození, citikolin může podporovat nervové okruhy, které jsou základem paměti a exekutivní funkce. Ve skutečnosti bylo u velmi zdravých dobrovolníků (mladých dospělých) prokázáno, že citikolin zlepšuje psychomotorickou bdělost, vzrušení a pracovní paměť již po pouhých dvou týdnech užívání (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A přínosy se zdají být větší s delším užíváním, což odpovídá postupnému obnovování buněčného zdraví (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dávkování, trvání a bezpečnost

Typické dávky citikolinu ve studiích se pohybují od 500 mg do 2000 mg denně, podávané buď perorálně nebo intramuskulární injekcí (krátké cykly 10–60 dnů). Důležité je, že citikolin se dobře vstřebává: více než 90% biologická dostupnost i při perorálním podání (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jeho toxicita pro zvířata je extrémně nízká (LD50 u myši >4000 mg/kg) a lidské terapeutické dávky (7–28 mg/kg) jsou hluboko pod škodlivými úrovněmi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinické studie proto uvádějí velmi málo vedlejších účinků. U testovaných formulací pro svalové, nosní nebo oční kapky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v krevních testech nebo nežádoucích událostech mezi skupinami s citikolinem a placebem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nejčastější stížnosti (pokud vůbec nějaké) jsou mírné žaludeční potíže nebo lokální bolest v místě vpichu, a tyto jsou vzácné.

Dodržování léčby v publikovaných studiích mělo tendenci být vysoké, zejména u perorálních režimů. Například jedna velká studie u starších dospělých se stížnostmi na paměť zjistila prakticky 100% dokončení 12týdenního kurzu suplementace (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Intramuskulární nebo subkutánní cesty podání mohou být méně pohodlné, takže dlouhodobé užívání je často formou tablet nebo roztoků. Formulace očních kapek (1–2 % citikolinu) byly rovněž úspěšně testovány u pacientů s glaukomem a diabetem, což nabízí neorální alternativu.

Co se týče doby trvání a přetrvávání účinku, důkazy naznačují, že přínosy citikolinu obecně mizí, pokud je léčba ukončena. Ve studiích glaukomu měly funkční zlepšení (PERG amplitudy, zorná pole) tendenci regredovat k výchozímu stavu po období vymývání (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pozitivní účinky se znovu objevily až po podání nového cyklu citikolinu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tento „vyžadující opakování“ vzorec naznačuje, že léčivo má spíše neuroenhancující účinek než trvalou strukturální záchranu. Podobně kognitivní studie primárně měřily výsledky na konci aktivní léčby, takže není jasné, jak dlouho přetrvávají zisky po ukončení terapie. Vzhledem k roli citikolinu jako metabolického prekurzoru je pravděpodobně nejúčinnější při pravidelném užívání. V praxi klinici, kteří používají citikolin pro glaukom, jej často podávají v prodloužených cyklech (např. 2 měsíce užívání, 3–4 měsíce pauza) opakovaných neomezeně. Studie kognitivního zdraví naznačují, že pro dosažení trvalých účinků na neurodegeneraci může být zapotřebí dlouhodobější suplementace (měsíce až roky) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Závěr

Citikolin (CDP-cholin) představuje dobře prozkoumanou, nízkorizikovou neuroprotektivní strategii pro oko i stárnoucí mozek. U glaukomu a jiných onemocnění zrakového nervu konzistentně zlepšuje objektivní míry funkce gangliových buněk sítnice (PERG, VEP) a zpomaluje ztrátu zorného pole, pokud je používán jako doplněk k terapii snižující tlak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jeho mechanismy – dodávání membránových fosfolipidů, podpora mitochondrií a posílení dopaminového/acetylcholinového signálu – přímo bojují proti metabolickým deficitům pozorovaným při degeneraci RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paralely v mozku vysvětlují, proč citikolin také prospívá paměti a kognici u starších dospělých: opravuje neuronové membrány a posiluje neurotransmitery zapojené do učení (cholinergní, katecholaminergní) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinické důkazy, ačkoliv někdy z malých studií, jsou konzistentní: většina studií zjišťuje, že kognitivní skóre se s citikolinem zlepšují, včetně zdravých starších subjektů a těch s mírným postižením (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dostupná data naznačují, že pro oko i mozek je k udržení přínosu zapotřebí kontinuální nebo opakované dávkování citikolinu. Studie ukazují, že zlepšení se objevují po týdnech až měsících užívání a mizí po jeho přerušení (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Důležité je, že citikolin je velmi bezpečný i při denních dávkách v řádu gramů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pacienti ho obecně dobře snášejí, ať už perorálně nebo periodickými injekcemi.

Shrnuto, citikolin nabízí dvojí výhodu: je biologicky vhodný k opravě poškozených nervových membrán a má prokazatelné výsledky ve zlepšování funkčních ukazatelů v degenerujících zrakových a kognitivních systémech. Pro pacienty s glaukomem, kteří zažívají pokračující ztrátu zraku, může být citikolin užitečným neurozlepšením. U stárnoucích jedinců by citikolin mohl být součástí nutričního přístupu k zachování paměti. Budoucí větší studie objasní optimální režimy a dlouhodobé přínosy, ale stávající důkazy podporují citikolin jako slibný doplněk pro podporu zrakové dráhy a kognitivní stárnutí (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).