Введение

Цитиколин, также известный как ЦДФ-холин, является встречающимся в природе соединением, которое поддерживает функцию нервных клеток. Он служит ключевым предшественником для фосфолипидов — основных компонентов клеточных мембран — и повышает уровни важных нейромедиаторов в мозге. В зрительной системе цитиколин привлек внимание как возможный нейропротекторный агент для ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), пораженных глаукомой и другими оптическими нейропатиями (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, в стареющем мозге мембранно-восстановительные и нейрохимические эффекты цитиколина были исследованы на предмет сохранения памяти и когнитивных функций с возрастом (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эта статья рассматривает клинические и экспериментальные данные о том, что цитиколин может улучшать функцию ГКС (часто измеряемую по полям зрения и электрофизиологическим тестам) и исследует, как его клеточные механизмы (восстановление мембран и дофаминергическая модуляция) также могут приносить пользу при возрастном снижении когнитивных функций. Мы также рассмотрим практические вопросы дозирования, безопасности, приверженности лечению и того, как долго сохраняются любые преимущества после прекращения лечения.

Как цитиколин работает в нервных клетках

Цитиколин (цитидин-5′-дифосфохолин) метаболизируется в организме в цитидин и холин. Холин участвует в синтезе фосфатидилхолина, основного мембранного липида, и нейромедиатора ацетилхолина (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Поставляя эти строительные блоки, цитиколин помогает восстанавливать и поддерживать клеточные мембраны. Он может предотвращать потерю кардиолипина (ключевого мембранного липида в митохондриях) и ускорять ресинтез мембранных фосфолипидов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти действия поддерживают общую целостность клеток и выработку энергии, что крайне важно для высокоэнергетических нейронов, таких как ГКС и стареющие клетки мозга.

Цитиколин также усиливает нейротрансмиссию. Он поставляет холин для ацетилхолина, повышая его уровни в гиппокампе и коре головного мозга. Было показано, что он увеличивает уровни дофамина за счет усиления тирозингидроксилазы (фермента, производящего дофамин) и замедления обратного захвата дофамина (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В животных моделях уровень дофамина в сетчатке был специфически повышен после лечения цитиколином (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Цитиколин также повышает уровни норадреналина и серотонина в различных областях мозга (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Поскольку дофамин особенно важен в сетчатке (для модуляции зрительного сигнала) и в мозговых цепях для внимания и памяти, эти эффекты могут лежать в основе улучшенной нервной функции. Соответственно, цитиколин может ослаблять глутаматную эксайтотоксичность путем увеличения экспрессии глутаматного транспортера EAAT2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), и было показано, что он снижает образование β-амилоидных бляшек в экспериментальных моделях (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Все эти механизмы — восстановление мембран, энергетическая поддержка и модуляция нейромедиаторов — способствуют широкому нейропротекторному профилю цитиколина (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Цитиколин при глаукоме и защита ГКС

Глаукома характеризуется потерей ГКС и их волокон, что приводит к прогрессирующей потере зрения (дефекты периферического поля зрения). Повышенное внутриглазное давление (ВГД) является основным поддающимся лечению фактором, но многие пациенты продолжают демонстрировать дегенерацию ГКС, несмотря на хороший контроль давления. Цитиколин активно изучался как вспомогательная терапия, направленная на замедление потери ГКС.

Лабораторные и животные исследования

В лабораторных моделях повреждения зрительного нерва или глаукомы цитиколин постоянно демонстрировал нейропротекторные эффекты на ГКС. Например, исследования на кроликах показали, что цитиколин уменьшает гибель клеток сетчатки и увеличивает уровни дофамина в сетчатке (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В модели раздавливания зрительного нерва цитиколин не только сохранял ГКС, но и усиливал экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Культивированные нейроны сетчатки, подвергшиеся токсическому стрессу, имели примерно на 50% меньше гибели клеток при лечении цитиколином. А в моделях диабетической ретинопатии глазные капли, богатые цитиколином, помогали защитить внутренние слои сетчатки от дегенерации. Эти данные указывают на то, что цитиколин противодействует биохимическим стрессорам (окислительному повреждению, глутаматной токсичности, ишемии), которые вызывают апоптоз ГКС.

Электрофизиологические измерения (ПЭРГ и ЗВП)

Поскольку ГКС образуют самый внутренний слой сетчатки, их функцию можно неинвазивно оценить с помощью паттерн-электроретинограммы (ПЭРГ). ПЭРГ измеряет электрический ответ сетчатки на структурированные зрительные стимулы и избирательно отражает активность ГКС. Аналогично, зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) регистрируют электрические ответы в зрительной коре на зрительные стимулы, отражая целостность всего зрительного пути от глаза до мозга. Улучшения параметров ПЭРГ и ЗВП указывают на лучшую функцию ГКС и более быструю нервную проводимость.

Клинические исследования у пациентов с глаукомой неоднократно показывали, что цитиколин улучшает эти электрофизиологические показатели. Например, в одном испытании у пациентов с открытоугольной глаукомой внутримышечное введение цитиколина значительно увеличило амплитуду ПЭРГ P50-N95 (показатель силы сигнала ГКС) и сократило латентное время ПЭРГ P50 и ЗВП P100 (показатели более быстрой нервной проводимости) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти изменения были статистически значимыми по сравнению с нелеченой контрольной группой и коррелировали с лучшими показателями поля зрения. После периода вымывания (без цитиколина) показатели ПЭРГ начали снижаться к исходному уровню, но оставались лучше, чем в нелеченых глазах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Последующее повторное лечение цитиколином приводило к дальнейшему улучшению показателей ПЭРГ и ЗВП, демонстрируя явное зависящее от лечения улучшение ретинальной сигнализации (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другие контролируемые исследования показали аналогичные результаты: двухмесячные курсы внутримышечного цитиколина приводили к улучшению ответов ПЭРГ/ЗВП, а повторные ежегодные циклы сохраняли эти улучшения в течение до 8 лет наблюдения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Примечательно, что сравнение перорального и инъекционного путей введения не выявило существенных различий в электрофизиологических результатах (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В одном анализе пациенты, получавшие внутримышечный цитиколин, и те, кто получал эквивалентные дозы перорально, показали почти идентичные улучшения ПЭРГ и ЗВП (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Это говорит о том, что нейроусиление в значительной степени обусловлено самим цитиколином, независимо от способа введения, при условии достижения адекватных системных уровней.

Результаты по полям зрения

Улучшения в электрофизиологии часто приводят к улучшению зрительной функции. Небольшие клинические испытания показали, что цитиколин уменьшал дефекты поля зрения при глаукоме. В классическом исследовании 1990-х годов кратковременное внутримышечное введение цитиколина (1 г/день в течение 10 дней) улучшило скотомы поля зрения в большинстве леченых глаз, при этом эффекты сохранялись около 3 месяцев (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). В долгосрочном наблюдении, продолжавшемся более 10 лет, повторные 15-дневные курсы внутримышечного цитиколина каждые 6 месяцев предотвращали прогрессирование потери поля зрения: только у 10% леченых пациентов наблюдалось значительное ухудшение поля зрения по сравнению с ≥50% в нелеченых контрольных группах (p=0.007) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Совсем недавно наблюдательное исследование 41 пациента с глаукомой с задокументированным прогрессированием показало, что два года ежедневного перорального приема цитиколина (в дополнение к обычной терапии глаукомы) значительно замедлили темпы потери поля зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). До начала лечения средняя потеря поля зрения составляла около –1,1 дБ/год; после начала приема цитиколина она снизилась до примерно –0,15 дБ/год к концу двух лет (p=0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Другими словами, цитиколин в значительной степени стабилизировал поля зрения. Исследование отметило, что эти эффекты накапливались постепенно и были наиболее очевидны после почти года непрерывного лечения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Структурные данные подтверждают эти функциональные улучшения. В течение нескольких лет у пациентов с глаукомой, принимавших цитиколин, наблюдалось более медленное истончение слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) и внутренних макулярных слоев по данным ОКТ по сравнению с ожидаемым снижением. Например, одно долгосрочное исследование (два цикла по 120 дней приема / 60 дней перерыва в год в течение 2 лет) выявило значительно меньшее истончение СНВС и комплекса ганглиозных клеток в леченых глазах, с соответствующей клинической стабильностью полей зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Аналогично, ежедневные глазные капли с цитиколином (содержащие 1–2% цитиколина), используемые при глаукоме, приводили к сохранению толщины слоя нервных волокон в течение 3 лет, что также согласуется с более стабильными полями зрения (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эти морфологические данные подтверждают идею о том, что цитиколин может защищать или даже «спасать» ГКС в условиях хронического стресса (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Цитиколин при когнитивном старении и нейродегенерации

Польза цитиколина для нейронов выходит за рамки глаз. Существует много параллелей между дегенерацией ГКС и старением мозга. Как и ГКС, нейроны в стареющем мозге страдают от разрушения мембран, снижения уровней нейромедиаторов и дефицита энергии.

У пожилых людей доступность холина становится ограничивающим фактором: поглощение холина мозгом снижается с возрастом, потенциально нарушая выработку ацетилхолина (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Диетический холин (из яиц, мяса и т. д.) имеет тенденцию коррелировать с лучшими показателями памяти у пожилых людей. Цитиколин предлагает способ увеличить уровень холина и цитидина без сердечно-сосудистых побочных продуктов (ТМАО), наблюдаемых с некоторыми другими источниками (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Действительно, исследование 2021 года с участием здоровых пожилых людей с легкими жалобами на память показало, что добавление 500 мг/день цитиколина в течение 12 недель значительно улучшило эпизодическую память и общие когнитивные показатели по сравнению с плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Приверженность была отличной (99 из 100 завершили), а аналиты (жизненные показатели, лабораторные анализы) оставались в норме, что свидетельствует о хорошей переносимости 12-недельного приема добавок (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Эти данные вписываются в более широкую картину. Исследования у людей с легкими когнитивными нарушениями или ранней деменцией также в целом сообщали о когнитивных преимуществах цитиколина. Недавний метаанализ, охватывающий пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями, болезнью Альцгеймера или постинсультным когнитивным снижением, показал, что все включенные исследования продемонстрировали положительное влияние на память или психическое состояние (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Объединенный анализ выявил умеренное улучшение общих когнитивных показателей (размеры эффекта примерно от 0,5 до 1,6 стандартных отклонений) в пользу цитиколина (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Авторы предостерегают, что качество исследований варьировалось, но последовательность улучшений во всех испытаниях иллюстрирует реальный потенциал цитиколина в замедлении когнитивного снижения.

Механистически эти когнитивные результаты правдоподобны. Роль цитиколина в восстановлении мембран и усилении действия нейромедиаторов так же актуальна для нейронов мозга, как и для ГКС. Укрепляя ацетилхолин и дофамин — ключевых игроков в обучении и внимании — и смягчая эксайтотоксическое и воспалительное повреждение, цитиколин может поддерживать нейронные цепи, лежащие в основе памяти и исполнительной функции. Фактически, было показано, что цитиколин у очень здоровых добровольцев (молодых взрослых) улучшает психомоторную бдительность, возбуждение и рабочую память даже после всего двух недель использования (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). И преимущества проявляются сильнее при более длительном использовании, что согласуется с постепенным восстановлением клеточного здоровья (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Дозировка, продолжительность и безопасность

Типичные дозировки цитиколина в исследованиях варьируются от 500 мг до 2000 мг в день, вводимые перорально или внутримышечно (короткие циклы по 10–60 дней). Важно отметить, что цитиколин хорошо усваивается: более 90% биодоступен даже при пероральном приеме (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Его токсичность для животных чрезвычайно низка (ЛД50 для мышей >4000 мг/кг), а терапевтические дозы для человека (7–28 мг/кг) значительно ниже вредных уровней (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Соответственно, клинические испытания сообщают об очень небольшом количестве побочных эффектов. В тестируемых мышечных, назальных или глазных каплях не было выявлено существенных различий в анализах крови или нежелательных явлениях между группами цитиколина и плацебо (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Наиболее частые жалобы (если таковые имеются) — это легкий дискомфорт в желудке или болезненность в месте инъекции, и они встречаются нечасто.

Приверженность в опубликованных исследованиях, как правило, была высокой, особенно для пероральных режимов. Например, одно крупное исследование с участием пожилых людей с жалобами на память показало практически 100% завершение 12-недельного курса приема добавок (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Внутримышечные или подкожные пути введения могут быть менее удобными, поэтому длительное использование часто осуществляется с помощью таблеток или растворов. Формы глазных капель (1–2% цитиколина) также успешно прошли испытания у пациентов с глаукомой и диабетом, предлагая непероральную альтернативу.

Что касается продолжительности и устойчивости эффекта, данные свидетельствуют о том, что преимущества цитиколина обычно исчезают при прекращении лечения. В исследованиях глаукомы функциональные улучшения (амплитуды ПЭРГ, поля зрения) имели тенденцию к регрессу к исходному уровню после периода вымывания (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Положительные эффекты вновь появлялись только при назначении нового курса цитиколина (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Эта модель «требует повторения» указывает на то, что препарат скорее является нейроусилителем, чем постоянным структурным спасением. Аналогично, когнитивные испытания в основном измеряли результаты в конце активного лечения, поэтому неясно, как долго сохраняются улучшения после прекращения терапии. Учитывая роль цитиколина как метаболического предшественника, он, вероятно, наиболее эффективен при регулярном приеме. На практике клиницисты, использующие цитиколин для лечения глаукомы, часто назначают его в длительных циклах (например, 2 месяца приема, 3–4 месяца перерыва), повторяемых неопределенно долго. Исследования когнитивного здоровья показывают, что для достижения устойчивых эффектов при нейродегенерации может потребоваться более длительный прием добавок (от месяцев до лет) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Заключение

Цитиколин (ЦДФ-холин) представляет собой хорошо изученную, низкорисковую нейропротекторную стратегию как для глаз, так и для стареющего мозга. При глаукоме и других заболеваниях зрительного нерва он постоянно улучшает объективные показатели функции ганглиозных клеток сетчатки (ПЭРГ, ЗВП) и замедляет потерю поля зрения при использовании в качестве дополнения к терапии, снижающей давление (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Его механизмы — поставка мембранных фосфолипидов, поддержка митохондрий и усиление дофамин/ацетилхолиновой сигнализации — непосредственно борются с метаболическими дефицитами, наблюдаемыми при дегенерации ГКС (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Параллели в мозге объясняют, почему цитиколин также благоприятствует памяти и познанию у пожилых людей: он восстанавливает нейронные мембраны и усиливает нейромедиаторы, участвующие в обучении (холинергические, катехоламинергические) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Клинические данные, хотя иногда и получены в небольших исследованиях, согласуются: большинство исследований показывают, что когнитивные показатели улучшаются при приеме цитиколина, в том числе у здоровых пожилых людей и людей с легкими нарушениями (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что как для глаз, так и для мозга требуется непрерывное или повторное дозирование цитиколина для поддержания эффекта. Исследования показывают, что улучшения появляются через недели или месяцы использования и исчезают при прекращении приема (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Положительные эффекты вновь появлялись только при назначении нового курса цитиколина (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Важно отметить, что цитиколин очень безопасен даже при ежедневных дозах на уровне граммов (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Пациенты, как правило, хорошо его переносят, будь то пероральный прием или периодические инъекции.

В заключение, цитиколин предлагает двойное преимущество: он биологически пригоден для восстановления поврежденных нейронных мембран и имеет историю улучшения функциональных показателей в дегенерирующих зрительных и когнитивных системах. Для пациентов с глаукомой, страдающих от продолжающейся потери зрения, цитиколин может быть полезным нейроусилителем. У стареющих людей цитиколин может быть частью нутритивной стратегии для сохранения памяти. Будущие более крупные испытания уточнят оптимальные режимы и долгосрочные преимущества, но существующие данные подтверждают, что цитиколин является перспективной добавкой для поддержки зрительного пути и при когнитивном старении (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).