Pendahuluan

Citicoline, juga dikenal sebagai CDP-choline, adalah senyawa alami yang mendukung fungsi sel saraf. Ini berfungsi sebagai prekursor utama bagi fosfolipid — komponen penting dari membran sel — dan meningkatkan kadar neurotransmitter penting di otak. Dalam sistem visual, citicoline telah menarik perhatian sebagai agen neuroprotektif yang mungkin untuk sel ganglion retina (RGC) yang terkena glaukoma dan neuropati optik lainnya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Demikian pula, pada otak yang menua, efek perbaikan membran dan neurokimia citicoline telah diteliti untuk menjaga memori dan kognisi seiring bertambahnya usia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Artikel ini meninjau bukti klinis dan eksperimental bahwa citicoline dapat meningkatkan fungsi RGC (sering diukur dengan bidang visual dan tes elektrofisiologis) dan mengeksplorasi bagaimana mekanisme selulernya (perbaikan membran dan modulasi dopaminergik) juga dapat bermanfaat bagi penurunan kognitif terkait usia. Kami juga mempertimbangkan masalah praktis dosis, keamanan, kepatuhan, dan berapa lama manfaat apa pun bertahan setelah pengobatan berhenti.

Bagaimana Citicoline Bekerja dalam Sel Saraf

Citicoline (cytidine-5′-diphosphocholine) dimetabolisme menjadi sitidin dan kolin dalam tubuh. Kolin berperan dalam sintesis fosfatidilkolin, lipid membran utama, dan neurotransmitter asetilkolin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan menyediakan blok bangunan ini, citicoline membantu memperbaiki dan menjaga membran sel. Ini dapat mencegah hilangnya kardiolipin (lipid membran utama di mitokondria) dan mempercepat resintesis fosfolipid membran (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tindakan-tindakan ini mendukung integritas sel secara keseluruhan dan produksi energi, yang sangat penting bagi neuron berenergi tinggi seperti RGC dan sel otak yang menua.

Citicoline juga meningkatkan neurotransmisi. Ini menyediakan kolin untuk asetilkolin, meningkatkan kadarnya di hipokampus dan korteks. Telah terbukti meningkatkan kadar dopamin dengan meningkatkan tirosin hidroksilase (enzim yang membuat dopamin) dan dengan memperlambat reuptake dopamin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada model hewan, dopamin retina secara spesifik meningkat setelah pengobatan citicoline (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citicoline juga meningkatkan kadar noradrenalin dan serotonin di berbagai wilayah otak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Karena dopamin sangat penting di retina (untuk modulasi sinyal visual) dan di sirkuit otak untuk perhatian dan memori, efek ini mungkin mendasari peningkatan fungsi saraf. Terkait hal tersebut, citicoline dapat melemahkan eksitotoksisitas glutamat dengan meregulasi transporter glutamat EAAT2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dan telah terbukti mengurangi pembentukan plak β-amiloid pada model eksperimental (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Semua mekanisme ini – perbaikan membran, dukungan energi, dan modulasi neurotransmitter – berkontribusi pada profil neuroprotektif citicoline yang luas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citicoline dalam Glaukoma dan Proteksi RGC

Glaukoma ditandai dengan hilangnya RGC dan seratnya, yang menyebabkan kehilangan penglihatan progresif (cacat bidang visual perifer). Tekanan mata yang tinggi (TIO) adalah faktor utama yang dapat diobati, tetapi banyak pasien terus menunjukkan degenerasi RGC meskipun kontrol tekanan baik. Citicoline telah diteliti secara ekstensif sebagai terapi tambahan yang bertujuan memperlambat kehilangan RGC.

Studi Laboratorium dan Hewan

Pada model laboratorium cedera saraf optik atau glaukoma, citicoline secara konsisten menunjukkan efek neuroprotektif pada RGC. Misalnya, studi pada kelinci menemukan bahwa citicoline mengurangi kematian sel retina dan meningkatkan kadar dopamin retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam model cedera saraf optik, citicoline tidak hanya menjaga RGC tetapi juga meregulasi protein anti-apoptosis Bcl-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neuron retina yang dikultur dan terpapar stres toksik mengalami ~50% lebih sedikit kematian sel ketika diobati dengan citicoline. Dan pada model retina diabetes, tetes mata yang kaya citicoline membantu melindungi lapisan retina bagian dalam dari degenerasi. Temuan ini menunjukkan citicoline melawan stresor biokimia (kerusakan oksidatif, toksisitas glutamat, iskemia) yang mendorong apoptosis RGC.

Pengukuran Elektrofisiologis (PERG dan VEP)

Karena RGC membentuk lapisan retina paling dalam, fungsinya dapat dinilai secara non-invasif dengan Elektroretinogram Pola (PERG). PERG mengukur respons listrik retina terhadap stimulus visual berpola dan secara selektif mencerminkan aktivitas RGC. Demikian pula, Potensi Evoked Visual (VEP) merekam respons listrik di korteks visual terhadap stimulus visual, mencerminkan integritas seluruh jalur visual dari mata ke otak. Peningkatan dalam parameter PERG dan VEP menunjukkan fungsi RGC yang lebih baik dan konduksi saraf yang lebih cepat.

Studi klinis pada pasien glaukoma berulang kali menunjukkan bahwa citicoline meningkatkan titik akhir elektrofisiologis ini. Misalnya, dalam satu uji coba pada pasien glaukoma sudut terbuka, citicoline intramuskular secara signifikan meningkatkan amplitudo PERG P50-N95 (indeks kekuatan sinyal RGC) dan memperpendek waktu implisit PERG P50 dan VEP P100 (indeks konduksi saraf yang lebih cepat) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perubahan ini signifikan secara statistik dibandingkan dengan kontrol yang tidak diobati, dan berkorelasi dengan kinerja bidang visual yang lebih baik. Setelah periode pencucian (tanpa citicoline), pengukuran PERG mulai menurun kembali ke nilai dasar, tetapi tetap lebih baik daripada mata yang tidak diobati (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pengobatan ulang berikutnya dengan citicoline menghasilkan peningkatan lebih lanjut pada PERG dan VEP, menunjukkan peningkatan sinyal retina yang jelas tergantung pada pengobatan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi terkontrol lainnya menemukan hasil serupa: kursus citicoline intramuskular selama dua bulan menyebabkan peningkatan respons PERG/VEP, dan siklus tahunan berulang mempertahankan peningkatan ini hingga 8 tahun masa tindak lanjut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Perlu dicatat, perbandingan rute oral versus suntikan tidak menemukan perbedaan signifikan dalam hasil elektrofisiologis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam satu analisis, pasien yang diobati dengan citicoline intramuskular dan mereka yang diberi dosis setara secara oral menunjukkan peningkatan PERG dan VEP yang hampir identik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan bahwa peningkatan saraf sebagian besar didorong oleh citicoline itu sendiri, terlepas dari rute pemberian, selama kadar sistemik yang memadai tercapai.

Hasil Bidang Visual

Peningkatan dalam elektrofisiologi sering kali diterjemahkan menjadi fungsi visual yang lebih baik. Uji klinis skala kecil melaporkan bahwa citicoline mengurangi defek bidang visual pada glaukoma. Dalam studi klasik dari tahun 1990-an, citicoline intramuskular jangka pendek (1 g/hari selama 10 hari) memperbaiki skotoma bidang visual pada sebagian besar mata yang diobati, dengan efek yang bertahan sekitar 3 bulan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam tindak lanjut jangka panjang selama lebih dari 10 tahun, pengulangan kursus citicoline intramuskular selama 15 hari setiap 6 bulan mencegah hilangnya bidang visual untuk berkembang: hanya 10% pasien yang diobati mengalami pemburukan bidang yang signifikan dibandingkan dengan ≥50% pada kontrol yang tidak diobati (p=0.007) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Baru-baru ini, sebuah studi observasional terhadap 41 pasien glaukoma dengan progresivitas yang didokumentasikan menunjukkan bahwa dua tahun citicoline oral harian (selain terapi glaukoma reguler) secara dramatis memperlambat laju hilangnya bidang (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebelum pengobatan, rata-rata kehilangan bidang mereka adalah sekitar –1.1 dB/tahun; setelah memulai citicoline, angka tersebut turun menjadi sekitar –0.15 dB/tahun pada akhir dua tahun (p=0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan kata lain, citicoline sebagian besar menstabilkan bidang. Studi tersebut mencatat bahwa efek ini terakumulasi secara bertahap dan paling jelas setelah hampir satu tahun pengobatan berkelanjutan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Data struktural menggemakan keuntungan fungsional ini. Selama beberapa tahun, pasien glaukoma yang menggunakan citicoline menunjukkan penipisan lapisan serat saraf retina (RNFL) yang lebih lambat dan lapisan makula bagian dalam pada OCT, dibandingkan dengan penurunan yang diperkirakan. Misalnya, satu uji coba jangka panjang (dua siklus 120 hari aktif/60 hari non-aktif per tahun selama 2 tahun) menemukan penipisan RNFL dan kompleks sel ganglion yang jauh lebih sedikit pada mata yang diobati, dengan stabilitas klinis yang sesuai pada bidang visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Demikian pula, tetes mata citicoline harian (mengandung 1–2% citicoline) yang digunakan pada glaukoma menyebabkan pemeliharaan ketebalan lapisan serat saraf selama 3 tahun, lagi-lagi selaras dengan bidang yang lebih stabil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Temuan morfologis ini mendukung gagasan bahwa citicoline dapat melindungi atau bahkan “menyelamatkan” RGC di bawah stres kronis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citicoline dalam Penuaan Kognitif dan Neurodegenerasi

Manfaat citicoline pada neuron melampaui mata. Banyak persamaan yang ada antara degenerasi RGC dan penuaan otak. Seperti RGC, neuron di otak yang menua mengalami kerusakan membran, penurunan kadar neurotransmitter, dan defisit energi.

Pada orang dewasa yang lebih tua, ketersediaan kolin menjadi faktor pembatas: penyerapan kolin oleh otak menurun seiring bertambahnya usia, berpotensi mengganggu produksi asetilkolin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kolin dari makanan (dari telur, daging, dll.) cenderung berkorelasi dengan kinerja memori yang lebih baik pada lansia. Citicoline menawarkan cara untuk meningkatkan kolin dan sitidin tanpa produk sampingan kardiovaskular (TMAO) yang terlihat pada beberapa sumber lain (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Memang, sebuah studi tahun 2021 terhadap orang dewasa sehat yang lebih tua dengan keluhan memori ringan menemukan bahwa penambahan 500 mg/hari citicoline selama 12 minggu secara signifikan meningkatkan memori episodik dan skor kognitif keseluruhan dibandingkan dengan plasebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kepatuhan sangat baik (99/100 selesai), dan analit (vital, lab) tetap normal, menunjukkan suplementasi 12 minggu ditoleransi dengan baik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Temuan ini sesuai dengan gambaran yang lebih luas. Uji coba pada orang dengan gangguan kognitif ringan atau demensia dini juga secara umum melaporkan manfaat kognitif dari citicoline. Meta-analisis terbaru yang mencakup pasien dengan gangguan kognitif vaskular, penyakit Alzheimer, atau penurunan kognitif pasca-stroke menemukan bahwa semua studi yang disertakan menunjukkan efek positif pada memori atau status mental (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Analisis gabungan menghasilkan peningkatan moderat dalam skor kognitif global (ukuran efek sekitar 0,5 hingga 1,6 standar deviasi) yang mendukung citicoline (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Para penulis memperingatkan bahwa kualitas studi bervariasi, tetapi konsistensi peningkatan di seluruh uji coba menunjukkan potensi nyata citicoline untuk memperlambat penurunan kognitif.

Secara mekanisme, hasil kognitif ini masuk akal. Peran perbaikan membran dan peningkatan neurotransmitter citicoline sama relevannya pada neuron otak seperti pada RGC. Dengan memperkuat asetilkolin dan dopamin – pemain kunci dalam pembelajaran dan perhatian – dan dengan mengurangi kerusakan eksitotoksik dan inflamasi, citicoline dapat mendukung sirkuit saraf yang mendasari memori dan fungsi eksekutif. Faktanya, citicoline telah terbukti pada sukarelawan yang sangat sehat (orang dewasa muda) untuk meningkatkan kewaspadaan psikomotorik, gairah, dan memori kerja bahkan setelah hanya dua minggu penggunaan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dan manfaatnya tampak lebih besar dengan penggunaan yang lebih lama, konsisten dengan pemulihan kesehatan sel secara bertahap (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dosis, Durasi, dan Keamanan

Dosis tipikal citicoline dalam penelitian berkisar antara 500 mg hingga 2000 mg per hari, diberikan secara oral atau melalui suntikan intramuskular (siklus singkat 10–60 hari). Pentingnya, citicoline diserap dengan baik: lebih dari 90% bioavailabel bahkan secara oral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toksisitasnya pada hewan sangat rendah (LD50 tikus >4000 mg/kg), dan dosis terapeutik manusia (7–28 mg/kg) jauh di bawah tingkat berbahaya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oleh karena itu, uji klinis melaporkan sangat sedikit efek samping. Dalam formulasi otot, nasal, atau tetes mata yang diuji, tidak ada perbedaan signifikan dalam tes darah atau kejadian buruk yang muncul antara kelompok citicoline dan plasebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Keluhan yang paling umum (jika ada) adalah ketidaknyamanan perut ringan atau nyeri di tempat suntikan lokal, dan ini jarang terjadi.

Kepatuhan dalam studi yang dipublikasikan cenderung tinggi, terutama untuk regimen oral. Misalnya, satu uji coba besar pada orang dewasa yang lebih tua dengan keluhan memori menemukan hampir 100% penyelesaian kursus suplemen 12 minggu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rute intramuskular atau subkutan mungkin kurang nyaman, sehingga penggunaan jangka panjang seringkali melalui pil atau larutan. Formulasi tetes mata (1–2% citicoline) juga berhasil diuji pada pasien glaukoma dan diabetes, menawarkan alternatif non-oral.

Mengenai durasi dan ketahanan efek, bukti menunjukkan bahwa manfaat citicoline umumnya memudar jika pengobatan dihentikan. Dalam studi glaukoma, peningkatan fungsional (amplitudo PERG, bidang visual) cenderung kembali ke nilai dasar setelah periode pencucian (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efek positif muncul kembali hanya ketika kursus citicoline baru diberikan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pola “membutuhkan pengulangan” ini menunjukkan bahwa obat tersebut lebih bersifat peningkatan saraf daripada penyelamatan struktural permanen. Demikian pula, uji coba kognitif terutama mengukur hasil pada akhir pengobatan aktif, sehingga tidak jelas berapa lama keuntungan bertahan setelah terapi dihentikan. Mengingat peran citicoline sebagai prekursor metabolik, kemungkinan besar paling efektif bila diminum secara teratur. Dalam praktik, dokter yang menggunakan citicoline untuk glaukoma sering memberikannya dalam siklus yang diperpanjang (misalnya 2 bulan aktif, 3–4 bulan non-aktif) yang diulang tanpa batas waktu. Studi kesehatan kognitif menunjukkan bahwa suplementasi jangka panjang (berbulan-bulan hingga bertahun-tahun) mungkin diperlukan untuk melihat efek yang tahan lama pada neurodegenerasi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kesimpulan

Citicoline (CDP-choline) mewakili strategi neuroprotektif yang telah diteliti dengan baik dan berisiko rendah untuk mata dan otak yang menua. Pada glaukoma dan penyakit saraf optik lainnya, secara konsisten meningkatkan ukuran objektif fungsi sel ganglion retina (PERG, VEP) dan memperlambat kehilangan bidang visual, bila digunakan sebagai tambahan terapi penurun tekanan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mekanismenya – memasok fosfolipid membran, mendukung mitokondria, dan meningkatkan sinyal dopamin/asetilkolin – secara langsung melawan defisit metabolik yang terlihat pada degenerasi RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kesamaan di otak menjelaskan mengapa citicoline juga mendukung memori dan kognisi pada orang dewasa yang lebih tua: ia memperbaiki membran neuron dan meningkatkan neurotransmitter yang terlibat dalam pembelajaran (kolinergik, katekolaminergik) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bukti klinis, meskipun terkadang dari uji coba kecil, konsisten: sebagian besar studi menemukan skor kognitif membaik dengan citicoline, termasuk subjek lansia sehat dan mereka yang memiliki gangguan ringan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Data yang tersedia menunjukkan bahwa untuk mata dan otak, dosis citicoline yang berkelanjutan atau berulang diperlukan untuk mempertahankan manfaat. Uji coba menunjukkan keuntungan muncul setelah berminggu-minggu hingga berbulan-bulan penggunaan, dan memudar saat dihentikan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yang penting, citicoline sangat aman bahkan pada dosis harian tingkat gram (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pasien umumnya menoleransinya dengan baik, baik diminum secara oral maupun melalui suntikan berkala.

Singkatnya, citicoline menawarkan keuntungan ganda: secara biologis cocok untuk memperbaiki membran saraf yang rusak dan memiliki rekam jejak dalam meningkatkan titik akhir fungsional pada sistem visual dan kognitif yang mengalami degenerasi. Bagi pasien glaukoma yang mengalami kehilangan penglihatan berkelanjutan, citicoline mungkin merupakan peningkatan saraf yang berguna. Pada individu yang menua, citicoline dapat menjadi bagian dari pendekatan nutrisi untuk menjaga memori. Uji coba yang lebih besar di masa depan akan memperjelas regimen optimal dan manfaat jangka panjang, tetapi bukti yang ada mendukung citicoline sebagai suplemen yang menjanjikan untuk dukungan jalur visual dan penuaan kognitif (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).