Giới thiệu

Citicoline, còn được gọi là CDP-choline, là một hợp chất tự nhiên hỗ trợ chức năng tế bào thần kinh. Nó đóng vai trò là tiền chất quan trọng cho phospholipid — thành phần thiết yếu của màng tế bào — và tăng cường mức độ các chất dẫn truyền thần kinh quan trọng trong não. Trong hệ thống thị giác, citicoline đã thu hút sự chú ý như một tác nhân bảo vệ thần kinh tiềm năng cho các tế bào hạch võng mạc (RGCs) bị ảnh hưởng bởi bệnh tăng nhãn áp và các bệnh thần kinh thị giác khác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, trong não bộ lão hóa, các tác dụng sửa chữa màng tế bào và hóa học thần kinh của citicoline đã được nghiên cứu để bảo tồn trí nhớ và nhận thức theo tuổi tác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bài viết này tổng quan các bằng chứng lâm sàng và thực nghiệm cho thấy citicoline có thể cải thiện chức năng RGC (thường được đo bằng thị trường và các xét nghiệm điện sinh lý) và khám phá cách các cơ chế tế bào của nó (sửa chữa màng và điều hòa dopaminergic) cũng có thể mang lại lợi ích cho suy giảm nhận thức liên quan đến tuổi tác. Chúng tôi cũng xem xét các vấn đề thực tế về liều lượng, độ an toàn, sự tuân thủ và thời gian duy trì lợi ích một khi ngừng điều trị.

Citicoline Hoạt Động Như Thế Nào Trong Tế Bào Thần Kinh

Citicoline (cytidine-5′-diphosphocholine) được chuyển hóa thành cytidine và choline trong cơ thể. Choline tham gia vào quá trình tổng hợp phosphatidylcholine, một lipid màng chính, và chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bằng cách cung cấp các khối xây dựng này, citicoline giúp sửa chữa và duy trì màng tế bào. Nó có thể ngăn ngừa mất cardiolipin (một lipid màng chủ chốt trong ty thể) và đẩy nhanh quá trình tái tổng hợp phospholipid màng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những hành động này hỗ trợ sự toàn vẹn của tế bào và sản xuất năng lượng nói chung, điều rất quan trọng đối với các tế bào thần kinh cần nhiều năng lượng như RGCs và các tế bào não lão hóa.

Citicoline cũng tăng cường dẫn truyền thần kinh. Nó cung cấp choline cho acetylcholine, làm tăng mức độ trong hồi hải mã và vỏ não. Nó đã được chứng minh là làm tăng mức độ dopamine bằng cách tăng cường tyrosine hydroxylase (enzyme tạo ra dopamine) và làm chậm quá trình tái hấp thu dopamine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong các mô hình động vật, dopamine võng mạc được tăng lên cụ thể sau khi điều trị bằng citicoline (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citicoline cũng làm tăng mức độ noradrenaline và serotonin ở các vùng não khác nhau (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vì dopamine đặc biệt quan trọng trong võng mạc (để điều hòa tín hiệu thị giác) và trong các mạch não điều khiển sự chú ý và trí nhớ, những tác dụng này có thể là cơ sở cho chức năng thần kinh được cải thiện. Liên quan đến điều này, citicoline có thể làm giảm độc tính kích thích glutamate bằng cách tăng cường vận chuyển glutamate EAAT2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), và nó đã được chứng minh là làm giảm sự hình thành mảng beta-amyloid trong các mô hình thực nghiệm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tất cả các cơ chế này – sửa chữa màng, hỗ trợ năng lượng và điều hòa các chất dẫn truyền thần kinh – đều góp phần vào hồ sơ bảo vệ thần kinh rộng rãi của citicoline (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citicoline Trong Bệnh Tăng Nhãn Áp và Bảo Vệ RGC

Bệnh tăng nhãn áp được đặc trưng bởi sự mất mát các RGCs và sợi của chúng, dẫn đến mất thị lực tiến triển (khiếm khuyết thị trường ngoại vi). Áp lực nội nhãn (IOP) tăng cao là yếu tố chính có thể điều trị được, nhưng nhiều bệnh nhân vẫn tiếp tục cho thấy sự thoái hóa RGC mặc dù đã kiểm soát áp lực tốt. Citicoline đã được nghiên cứu rộng rãi như một liệu pháp hỗ trợ nhằm làm chậm sự mất RGC.

Nghiên Cứu Trong Phòng Thí Nghiệm và Trên Động Vật

Trong các mô hình tổn thương dây thần kinh thị giác hoặc bệnh tăng nhãn áp trong phòng thí nghiệm, citicoline đã liên tục cho thấy các tác dụng bảo vệ thần kinh đối với RGCs. Ví dụ, các nghiên cứu trên thỏ cho thấy citicoline làm giảm chết tế bào võng mạc và tăng mức dopamine võng mạc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong một mô hình nghiền nát dây thần kinh thị giác, citicoline không chỉ bảo tồn RGCs mà còn điều hòa tăng protein chống apoptosis Bcl-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các tế bào thần kinh võng mạc nuôi cấy tiếp xúc với stress độc hại có ít hơn ~50% tế bào chết khi được điều trị bằng citicoline. Và trong các mô hình võng mạc tiểu đường, thuốc nhỏ mắt giàu citicoline đã giúp bảo vệ các lớp võng mạc bên trong khỏi sự thoái hóa. Những phát hiện này chỉ ra rằng citicoline đối phó với các yếu tố gây stress sinh hóa (tổn thương oxy hóa, độc tính glutamate, thiếu máu cục bộ) thúc đẩy quá trình apoptosis của RGC.

Các Phương Pháp Đo Điện Sinh Lý (PERG và VEP)

Vì RGCs tạo thành lớp võng mạc trong cùng, chức năng của chúng có thể được đánh giá không xâm lấn bằng Điện võng mạc dạng mẫu (PERG). PERG đo phản ứng điện của võng mạc đối với các kích thích thị giác có mẫu và phản ánh có chọn lọc hoạt động của RGC. Tương tự, Điện thế gợi thị giác (VEP) ghi lại các phản ứng điện trong vỏ não thị giác đối với các kích thích thị giác, phản ánh tính toàn vẹn của toàn bộ đường dẫn thị giác từ mắt đến não. Những cải thiện trong các thông số PERG và VEP cho thấy chức năng RGC tốt hơn và dẫn truyền thần kinh nhanh hơn.

Các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân tăng nhãn áp đã nhiều lần cho thấy citicoline cải thiện các điểm cuối điện sinh lý này. Ví dụ, trong một thử nghiệm trên bệnh nhân tăng nhãn áp góc mở, citicoline tiêm bắp đã tăng đáng kể biên độ PERG P50-N95 (một chỉ số cường độ tín hiệu RGC) và rút ngắn thời gian tiềm ẩn PERG P50 và VEP P100 (các chỉ số dẫn truyền thần kinh nhanh hơn) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những thay đổi này có ý nghĩa thống kê so với nhóm đối chứng không được điều trị, và chúng tương quan với hiệu suất thị trường tốt hơn. Sau giai đoạn rửa trôi (không dùng citicoline), các chỉ số PERG bắt đầu giảm trở lại mức ban đầu, nhưng vẫn tốt hơn so với mắt không được điều trị (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Việc điều trị lại bằng citicoline sau đó đã mang lại những cải thiện hơn nữa về PERG và VEP, cho thấy sự cải thiện rõ ràng về tín hiệu võng mạc phụ thuộc vào điều trị (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các nghiên cứu kiểm soát khác cũng cho thấy kết quả tương tự: các đợt citicoline tiêm bắp kéo dài hai tháng đã dẫn đến các phản ứng PERG/VEP cải thiện, và các chu kỳ hàng năm lặp lại đã duy trì những cải thiện này trong suốt 8 năm theo dõi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Đáng chú ý, một so sánh giữa đường uống và đường tiêm không tìm thấy sự khác biệt đáng kể về kết quả điện sinh lý (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong một phân tích, các bệnh nhân được điều trị bằng citicoline tiêm bắp và những người dùng liều tương đương qua đường uống đã cho thấy những cải thiện PERG và VEP gần như giống hệt nhau (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều này cho thấy rằng sự tăng cường thần kinh phần lớn được thúc đẩy bởi chính citicoline, bất kể đường dùng, miễn là đạt được nồng độ toàn thân đầy đủ.

Kết Quả Thị Trường

Những cải thiện về điện sinh lý thường chuyển thành chức năng thị giác tốt hơn. Các thử nghiệm lâm sàng nhỏ đã báo cáo rằng citicoline giảm khiếm khuyết thị trường ở bệnh tăng nhãn áp. Trong một nghiên cứu kinh điển từ những năm 1990, citicoline tiêm bắp ngắn hạn (1 g/ngày trong 10 ngày) đã cải thiện các ám điểm thị trường ở hầu hết các mắt được điều trị, với tác dụng kéo dài khoảng 3 tháng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trong một nghiên cứu theo dõi dài hạn kéo dài hơn 10 năm, việc lặp lại các đợt citicoline tiêm bắp 15 ngày mỗi 6 tháng đã ngăn chặn sự tiến triển của mất thị trường: chỉ 10% bệnh nhân được điều trị có thị trường xấu đi đáng kể so với ≥50% ở nhóm đối chứng không được điều trị (p=0.007) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Gần đây hơn, một nghiên cứu quan sát trên 41 bệnh nhân tăng nhãn áp có tiến triển được ghi nhận cho thấy hai năm dùng citicoline đường uống hàng ngày (ngoài liệu pháp tăng nhãn áp thông thường) đã làm chậm đáng kể tốc độ mất thị trường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trước khi điều trị, mức mất thị trường trung bình của họ là khoảng –1.1 dB/năm; sau khi bắt đầu dùng citicoline, nó giảm xuống khoảng –0.15 dB/năm vào cuối hai năm (p=0.01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, citicoline đã ổn định thị trường một cách đáng kể. Nghiên cứu lưu ý rằng những tác dụng này tích lũy dần dần và rõ rệt nhất sau gần một năm điều trị liên tục (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dữ liệu cấu trúc cũng phản ánh những lợi ích chức năng này. Trong vài năm, bệnh nhân tăng nhãn áp dùng citicoline cho thấy sự mỏng đi chậm hơn của lớp sợi thần kinh võng mạc (RNFL) và các lớp hoàng điểm bên trong trên OCT, so với mức suy giảm dự kiến. Ví dụ, một thử nghiệm dài hạn (hai chu kỳ 120 ngày dùng/60 ngày nghỉ mỗi năm trong 2 năm) đã tìm thấy sự mỏng đi của RNFL và phức hợp tế bào hạch ít hơn đáng kể ở mắt được điều trị, với sự ổn định lâm sàng tương ứng của thị trường (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, thuốc nhỏ mắt citicoline hàng ngày (chứa 1–2% citicoline) được sử dụng trong bệnh tăng nhãn áp đã giúp bảo tồn độ dày lớp sợi thần kinh trong 3 năm, một lần nữa phù hợp với thị trường ổn định hơn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những phát hiện về hình thái này hỗ trợ ý tưởng rằng citicoline có thể bảo vệ hoặc thậm chí “giải cứu” RGCs dưới áp lực mãn tính (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citicoline Trong Lão Hóa Nhận Thức và Thoái Hóa Thần Kinh

Những lợi ích của citicoline đối với tế bào thần kinh không chỉ giới hạn ở mắt. Nhiều điểm tương đồng tồn tại giữa sự thoái hóa RGC và lão hóa não. Giống như RGCs, các tế bào thần kinh trong não lão hóa cũng bị tổn thương màng, giảm mức độ chất dẫn truyền thần kinh và thiếu hụt năng lượng.

Ở người lớn tuổi, khả năng sẵn có của choline trở thành một yếu tố hạn chế: sự hấp thu choline của não giảm theo tuổi, có khả năng làm suy giảm sản xuất acetylcholine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Choline trong chế độ ăn uống (từ trứng, thịt, v.v.) có xu hướng tương quan với hiệu suất trí nhớ tốt hơn ở người cao tuổi. Citicoline cung cấp một cách để tăng cường choline và cytidine mà không có các sản phẩm phụ tim mạch (TMAO) được thấy ở một số nguồn khác (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Thật vậy, một nghiên cứu năm 2021 trên người lớn tuổi khỏe mạnh có các khiếu nại nhẹ về trí nhớ cho thấy việc bổ sung 500 mg/ngày citicoline trong 12 tuần đã cải thiện đáng kể trí nhớ sự kiện và điểm số nhận thức tổng thể so với giả dược (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sự tuân thủ rất tốt (99/100 hoàn thành), và các chỉ số (sinh hiệu, xét nghiệm) vẫn bình thường, cho thấy việc bổ sung trong 12 tuần được dung nạp tốt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Những phát hiện này phù hợp với một bức tranh rộng lớn hơn. Các thử nghiệm trên những người bị suy giảm nhận thức nhẹ hoặc sa sút trí tuệ giai đoạn đầu cũng thường báo cáo lợi ích nhận thức từ citicoline. Một phân tích tổng hợp gần đây bao gồm các bệnh nhân bị suy giảm nhận thức mạch máu, bệnh Alzheimer hoặc suy giảm nhận thức sau đột quỵ cho thấy tất cả các nghiên cứu được bao gồm đều cho thấy tác dụng tích cực đối với trí nhớ hoặc trạng thái tinh thần (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Phân tích gộp cho thấy sự cải thiện vừa phải về điểm số nhận thức toàn cầu (kích thước hiệu ứng khoảng 0.5 đến 1.6 độ lệch chuẩn) nghiêng về citicoline (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các tác giả cảnh báo rằng chất lượng nghiên cứu khác nhau, nhưng sự nhất quán của sự cải thiện trên các thử nghiệm minh họa một tiềm năng thực sự của citicoline trong việc làm chậm suy giảm nhận thức.

Về mặt cơ chế, những kết quả nhận thức này là hợp lý. Vai trò sửa chữa màng và tăng cường chất dẫn truyền thần kinh của citicoline cũng liên quan đến các tế bào thần kinh não như ở RGCs. Bằng cách củng cố acetylcholine và dopamine – những yếu tố chính trong học tập và chú ý – và bằng cách làm giảm tổn thương kích thích độc hại và viêm, citicoline có thể hỗ trợ các mạch thần kinh nền tảng cho trí nhớ và chức năng điều hành. Trên thực tế, citicoline đã được chứng minh ở những tình nguyện viên rất khỏe mạnh (người trẻ tuổi) giúp cải thiện sự tỉnh táo tâm thần vận động, sự hưng phấn và trí nhớ làm việc ngay cả sau hai tuần sử dụng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Và lợi ích dường như lớn hơn khi sử dụng lâu hơn, phù hợp với sự phục hồi dần dần của sức khỏe tế bào (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Liều Lượng, Thời Gian và Độ An Toàn

Liều lượng điển hình của citicoline trong các nghiên cứu dao động từ 500 mg đến 2000 mg mỗi ngày, dùng đường uống hoặc tiêm bắp (chu kỳ ngắn 10–60 ngày). Điều quan trọng là citicoline được hấp thu tốt: sinh khả dụng hơn 90% ngay cả khi dùng đường uống (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Độc tính trên động vật của nó cực kỳ thấp (LD50 ở chuột >4000 mg/kg), và liều điều trị ở người (7–28 mg/kg) thấp hơn nhiều so với mức có hại (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Theo đó, các thử nghiệm lâm sàng báo cáo rất ít tác dụng phụ. Trong các công thức tiêm bắp, xịt mũi hoặc nhỏ mắt đã thử nghiệm, không có sự khác biệt đáng kể nào về xét nghiệm máu hoặc các biến cố bất lợi xuất hiện giữa các nhóm dùng citicoline và giả dược (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các than phiền phổ biến nhất (nếu có) là khó chịu nhẹ ở dạ dày hoặc đau tại chỗ tiêm, và những điều này không thường xuyên.

Sự tuân thủ trong các nghiên cứu đã công bố có xu hướng cao, đặc biệt đối với các phác đồ đường uống. Ví dụ, một thử nghiệm lớn trên người lớn tuổi có khiếu nại về trí nhớ cho thấy gần như 100% hoàn thành khóa bổ sung 12 tuần (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Đường tiêm bắp hoặc dưới da có thể ít tiện lợi hơn, vì vậy việc sử dụng lâu dài thường là bằng viên nén hoặc dung dịch. Các công thức nhỏ mắt (1–2% citicoline) cũng đã được thử nghiệm thành công ở bệnh nhân tăng nhãn áp và tiểu đường, mang lại một lựa chọn thay thế không dùng đường uống.

Về thời gian và sự duy trì tác dụng, bằng chứng cho thấy lợi ích của citicoline thường mất đi nếu ngừng điều trị. Trong các nghiên cứu về bệnh tăng nhãn áp, những cải thiện chức năng (biên độ PERG, thị trường) có xu hướng trở lại mức ban đầu sau giai đoạn rửa trôi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các tác dụng tích cực chỉ tái xuất hiện khi một đợt citicoline mới được sử dụng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mô hình “cần lặp lại” này chỉ ra rằng thuốc có tác dụng tăng cường thần kinh hơn là phục hồi cấu trúc vĩnh viễn. Tương tự, các thử nghiệm nhận thức chủ yếu đo lường kết quả vào cuối giai đoạn điều trị tích cực, vì vậy không rõ các cải thiện kéo dài bao lâu sau khi ngừng liệu pháp. Với vai trò là tiền chất chuyển hóa của citicoline, nó có lẽ hiệu quả nhất khi được dùng thường xuyên. Trong thực tế, các bác sĩ lâm sàng sử dụng citicoline cho bệnh tăng nhãn áp thường dùng nó theo các chu kỳ kéo dài (ví dụ: 2 tháng dùng, 3–4 tháng nghỉ) lặp lại vô thời hạn. Các nghiên cứu về sức khỏe nhận thức cho thấy việc bổ sung lâu dài hơn (vài tháng đến vài năm) có thể cần thiết để thấy được các tác dụng bền vững đối với thoái hóa thần kinh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kết Luận

Citicoline (CDP-choline) là một chiến lược bảo vệ thần kinh đã được nghiên cứu kỹ lưỡng, rủi ro thấp cho cả mắt và não bộ lão hóa. Trong bệnh tăng nhãn áp và các bệnh thần kinh thị giác khác, nó liên tục cải thiện các chỉ số khách quan về chức năng tế bào hạch võng mạc (PERG, VEP) và làm chậm mất thị trường, khi được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ cho điều trị hạ áp (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Các cơ chế của nó – cung cấp phospholipid màng, hỗ trợ ty thể và tăng cường tín hiệu dopamine/acetylcholine – trực tiếp chống lại sự thiếu hụt trao đổi chất thấy trong thoái hóa RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Những điểm tương đồng trong não giải thích tại sao citicoline cũng có lợi cho trí nhớ và nhận thức ở người lớn tuổi: nó sửa chữa màng tế bào thần kinh và tăng cường các chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến học tập (cholinergic, catecholaminergic) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bằng chứng lâm sàng, mặc dù đôi khi từ các thử nghiệm nhỏ, là nhất quán: hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy điểm số nhận thức cải thiện với citicoline, bao gồm cả những người lớn tuổi khỏe mạnh và những người bị suy giảm nhẹ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dữ liệu có sẵn cho thấy rằng đối với cả mắt và não, dùng liều liên tục hoặc lặp lại citicoline là cần thiết để duy trì lợi ích. Các thử nghiệm cho thấy lợi ích xuất hiện sau vài tuần đến vài tháng sử dụng và giảm dần khi ngừng (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Điều quan trọng, citicoline rất an toàn ngay cả ở liều hàng ngày mức gam (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bệnh nhân thường dung nạp tốt, dù dùng đường uống hay tiêm định kỳ.

Tóm lại, citicoline mang lại lợi ích kép: nó phù hợp về mặt sinh học để sửa chữa các màng thần kinh bị tổn thương và nó có lịch sử cải thiện các điểm cuối chức năng trong các hệ thống thị giác và nhận thức đang thoái hóa. Đối với bệnh nhân tăng nhãn áp đang bị mất thị lực liên tục, citicoline có thể là một biện pháp tăng cường thần kinh hữu ích. Ở những người lớn tuổi, citicoline có thể là một phần của cách tiếp cận dinh dưỡng để bảo tồn trí nhớ. Các thử nghiệm lớn hơn trong tương lai sẽ làm rõ các phác đồ tối ưu và lợi ích dài hạn, nhưng bằng chứng hiện có ủng hộ citicoline như một chất bổ sung đầy hứa hẹn để hỗ trợ đường dẫn thị giác và lão hóa nhận thức (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).