Introdução

Citicolina, também conhecida como CDP-colina, é um composto natural que suporta a função das células nervosas. Serve como um precursor chave para os fosfolipídios — componentes essenciais das membranas celulares — e aumenta os níveis de neurotransmissores importantes no cérebro. No sistema visual, a citicolina tem atraído atenção como um possível agente neuroprotetor para as células ganglionares da retina (CGRs) afetadas por glaucoma e outras neuropatias ópticas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Da mesma forma, no cérebro envelhecido, os efeitos de reparo de membrana e neuroquímicos da citicolina têm sido investigados para preservar a memória e a cognição com a idade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este artigo revisa evidências clínicas e experimentais de que a citicolina pode melhorar a função das CGRs (muitas vezes medida por campos visuais e testes eletrofisiológicos) e explora como seus mecanismos celulares (reparo de membrana e modulação dopaminérgica) também podem beneficiar o declínio cognitivo relacionado à idade. Também consideramos questões práticas de dosagem, segurança, adesão e quanto tempo os benefícios duram uma vez que o tratamento é interrompido.

Como a Citicolina Atua nas Células Nervosas

A citicolina (citidina-5′-difosfocolina) é metabolizada em citidina e colina no corpo. A colina alimenta a síntese de fosfatidilcolina, um importante lipídio de membrana, e do neurotransmissor acetilcolina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ao fornecer esses blocos de construção, a citicolina ajuda a reparar e manter as membranas celulares. Pode prevenir a perda de cardiolipina (um lipídio chave da membrana nas mitocôndrias) e acelerar a ressíntese de fosfolipídios de membrana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essas ações suportam a integridade celular geral e a produção de energia, que são cruciais para neurônios de alta energia como as CGRs e as células cerebrais envelhecidas.

A citicolina também impulsiona a neurotransmissão. Fornece colina para a acetilcolina, elevando os níveis no hipocampo e no córtex. Tem sido demonstrado que aumenta os níveis de dopamina ao melhorar a tirosina hidroxilase (a enzima que produz dopamina) e ao retardar a recaptação de dopamina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em modelos animais, a dopamina retiniana foi especificamente elevada após o tratamento com citicolina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A citicolina também eleva os níveis de noradrenalina e serotonina em várias regiões cerebrais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Como a dopamina é especialmente importante na retina (para modulação do sinal visual) e nos circuitos cerebrais para atenção e memória, esses efeitos podem ser a base da melhoria da função neural. Relacionado a isso, a citicolina pode atenudar a excitotoxicidade por glutamato ao regular positivamente o transportador de glutamato EAAT2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e tem sido demonstrado que reduz a formação de placas β-amiloides em modelos experimentais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Todos esses mecanismos – reparo de membrana, suporte energético e modulação de neurotransmissores – contribuem para o amplo perfil neuroprotetor da citicolina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citicolina no Glaucoma e Proteção das CGRs

O glaucoma é caracterizado pela perda de CGRs e suas fibras, levando à perda progressiva da visão (defeitos no campo visual periférico). A pressão intraocular elevada (PIO) é o principal fator tratável, mas muitos pacientes continuam a apresentar degeneração das CGRs apesar do bom controle da pressão. A citicolina tem sido extensivamente estudada como uma terapia adjuvante destinada a retardar a perda das CGRs.

Estudos Laboratoriais e em Animais

Em modelos laboratoriais de lesão do nervo óptico ou glaucoma, a citicolina demonstrou consistentemente efeitos neuroprotetores nas CGRs. Por exemplo, estudos em coelhos descobriram que a citicolina reduziu a morte de células retinianas e aumentou os níveis de dopamina retiniana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em um modelo de esmagamento do nervo óptico, a citicolina não apenas preservou as CGRs, mas também regulou positivamente a proteína anti-apoptótica Bcl-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neurônios retinianos cultivados expostos a estresse tóxico apresentaram ~50% menos morte celular quando tratados com citicolina. E em modelos de retina diabética, colírios ricos em citicolina ajudaram a proteger as camadas internas da retina da degeneração. Esses achados indicam que a citicolina neutraliza os estressores bioquímicos (dano oxidativo, toxicidade por glutamato, isquemia) que impulsionam a apoptose das CGRs.

Medidas Eletrofisiológicas (PERG e PEV)

Como as CGRs formam a camada retiniana mais interna, sua função pode ser avaliada de forma não invasiva por Eletrorretinograma de Padrão (PERG). O PERG mede a resposta elétrica da retina a estímulos visuais padronizados e reflete seletivamente a atividade das CGRs. Similarmente, os Potenciais Evocados Visuais (PEV) registram respostas elétricas no córtex visual a estímulos visuais, refletindo a integridade de toda a via visual do olho ao cérebro. Melhorias nos parâmetros de PERG e PEV indicam melhor função das CGRs e condução neural mais rápida.

Estudos clínicos em pacientes com glaucoma têm mostrado repetidamente que a citicolina melhora esses desfechos eletrofisiológicos. Por exemplo, em um ensaio com pacientes com glaucoma de ângulo aberto, a citicolina intramuscular aumentou significativamente a amplitude PERG P50-N95 (um índice de força do sinal das CGRs) e reduziu os tempos implícitos PERG P50 e VEP P100 (índices de condução nervosa mais rápida) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essas alterações foram estatisticamente significativas em comparação com controles não tratados, e correlacionaram-se com um melhor desempenho do campo visual. Após um período de washout (sem citicolina), as medidas de PERG começaram a diminuir em direção à linha de base, mas permaneceram melhores do que os olhos não tratados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O retratamento subsequente com citicolina produziu novos ganhos em PERG e PEV, mostrando uma clara melhora no sinal retiniano dependente do tratamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Outros estudos controlados encontraram resultados semelhantes: cursos de dois meses de citicolina intramuscular levaram a respostas melhoradas de PERG/PEV, e ciclos anuais repetidos preservaram essas melhorias por até 8 anos de acompanhamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Notavelmente, uma comparação de vias oral versus injetável não encontrou diferenças significativas nos resultados eletrofisiológicos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em uma análise, pacientes tratados com citicolina intramuscular e aqueles que receberam doses equivalentes por via oral mostraram melhorias quase idênticas de PERG e PEV (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso sugere que o aprimoramento neural é amplamente impulsionado pela própria citicolina, independentemente da via de administração, desde que níveis sistêmicos adequados sejam alcançados.

Resultados do Campo Visual

As melhorias na eletrofisiologia frequentemente se traduzem em melhor função visual. Pequenos ensaios clínicos relataram que a citicolina reduziu os defeitos do campo visual no glaucoma. Em um estudo clássico da década de 1990, a citicolina intramuscular de curto prazo (1 g/dia por 10 dias) melhorou os escotomas do campo visual na maioria dos olhos tratados, com efeitos durando cerca de 3 meses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em um acompanhamento de longo prazo que se estendeu por mais de 10 anos, a repetição de cursos de 15 dias de citicolina intramuscular a cada 6 meses impediu a progressão da perda do campo visual: apenas 10% dos pacientes tratados apresentaram piora significativa do campo versus ≥50% nos controles não tratados (p=0,007) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Mais recentemente, um estudo observacional com 41 pacientes com glaucoma e progressão documentada mostrou que dois anos de citicolina oral diária (em adição à terapia regular para glaucoma) retardaram drasticamente a taxa de perda do campo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Antes do tratamento, a perda média do campo era de cerca de –1,1 dB/ano; após o início da citicolina, ela caiu para cerca de –0,15 dB/ano ao final de dois anos (p=0,01) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, a citicolina em grande parte estabilizou os campos. O estudo observou que esses efeitos se acumularam gradualmente e foram mais evidentes após quase um ano de tratamento contínuo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dados estruturais ecoam esses ganhos funcionais. Ao longo de vários anos, pacientes com glaucoma em uso de citicolina mostraram afinamento mais lento da camada de fibras nervosas da retina (CFNR) e das camadas maculares internas no OCT, em comparação com o declínio esperado. Por exemplo, um ensaio de longo prazo (dois ciclos de 120 dias ligado/60 dias desligado por ano durante 2 anos) encontrou significativamente menos afinamento da CFNR e do complexo de células ganglionares nos olhos tratados, com estabilidade clínica correspondente dos campos visuais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Da mesma forma, colírios diários de citicolina (contendo 1–2% de citicolina) usados no glaucoma levaram à preservação da espessura da camada de fibras nervosas por 3 anos, novamente alinhando-se com campos mais estáveis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses achados morfológicos apoiam a ideia de que a citicolina pode proteger ou até mesmo “resgatar” as CGRs sob estresse crônico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Citicolina no Envelhecimento Cognitivo e Neurodegeneração

Os benefícios da citicolina nos neurônios estendem-se além do olho. Muitos paralelos existem entre a degeneração das CGRs e o envelhecimento cerebral. Assim como as CGRs, os neurônios no cérebro envelhecido sofrem de degradação da membrana, níveis reduzidos de neurotransmissores e déficits de energia.

Em adultos mais velhos, a disponibilidade de colina torna-se um fator limitante: a captação de colina pelo cérebro diminui com a idade, potencialmente prejudicando a produção de acetilcolina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A colina dietética (de ovos, carne, etc.) tende a correlacionar-se com melhor desempenho da memória em idosos. A citicolina oferece uma maneira de aumentar a colina e a citidina sem os subprodutos cardiovasculares (TMAO) vistos com algumas outras fontes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fato, um estudo de 2021 com adultos mais velhos saudáveis com queixas leves de memória descobriu que a adição de 500 mg/dia de citicolina por 12 semanas melhorou significativamente a memória episódica e os escores cognitivos gerais em comparação com o placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A adesão foi excelente (99/100 concluíram), e os analitos (sinais vitais, exames laboratoriais) permaneceram normais, sugerindo que a suplementação de 12 semanas foi bem tolerada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Esses achados se encaixam em um quadro mais amplo. Ensaios em pessoas com comprometimento cognitivo leve ou demência precoce também geralmente relataram benefícios cognitivos da citicolina. Uma meta-análise recente abrangendo pacientes com comprometimento cognitivo vascular, doença de Alzheimer ou declínio cognitivo pós-AVC descobriu que todos os estudos incluídos mostraram efeitos positivos na memória ou no estado mental (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A análise agrupada resultou em uma melhora moderada nos escores cognitivos globais (tamanhos de efeito de aproximadamente 0,5 a 1,6 desvios padrão) favorecendo a citicolina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os autores alertam que a qualidade dos estudos variou, mas a consistência da melhoria em todos os ensaios ilustra um potencial real da citicolina para retardar o declínio cognitivo.

Mecanicamente, esses resultados cognitivos são plausíveis. Os papéis da citicolina no reparo de membranas e no aprimoramento de neurotransmissores são tão relevantes nos neurônios cerebrais quanto nas CGRs. Ao reforçar a acetilcolina e a dopamina – atores chave na aprendizagem e atenção – e ao mitigar danos excitotóxicos e inflamatórios, a citicolina pode suportar circuitos neurais que sustentam a memória e a função executiva. De fato, a citicolina tem sido demonstrada em voluntários muito saudáveis (adultos jovens) para melhorar a vigilância psicomotora, o estado de alerta e a memória de trabalho mesmo após apenas duas semanas de uso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). E os benefícios parecem maiores com o uso prolongado, consistente com uma restauração gradual da saúde celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dosagem, Duração e Segurança

Doses típicas de citicolina em estudos variam de 500 mg a 2000 mg por dia, administradas por via oral ou por injeção intramuscular (ciclos breves de 10–60 dias). Importante, a citicolina é bem absorvida: mais de 90% biodisponível mesmo por via oral (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sua toxicidade em animais é extremamente baixa (LD50 em camundongos >4000 mg/kg), e as doses terapêuticas humanas (7–28 mg/kg) estão muito abaixo dos níveis prejudiciais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Consequentemente, ensaios clínicos relatam muito poucos efeitos colaterais. Nas formulações testadas (muscular, nasal ou colírio), não apareceram diferenças significativas em exames de sangue ou eventos adversos entre os grupos de citicolina e placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). As queixas mais comuns (se houver) são desconforto estomacal menor ou dor no local da injeção, e estas são pouco frequentes.

A adesão nos estudos publicados tendeu a ser alta, especialmente para regimes orais. Por exemplo, um grande ensaio com adultos mais velhos com queixas de memória encontrou virtualmente 100% de conclusão do curso de suplementação de 12 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). As vias intramuscular ou subcutânea podem ser menos convenientes, portanto, o uso a longo prazo é frequentemente por pílula ou solução. Formulações de colírio (1–2% de citicolina) também foram testadas com sucesso em pacientes com glaucoma e diabéticos, oferecendo uma alternativa não oral.

Quanto à duração e persistência do efeito, a evidência sugere que os benefícios da citicolina geralmente desaparecem se o tratamento for interrompido. Em estudos de glaucoma, as melhorias funcionais (amplitudes de PERG, campos visuais) tenderam a regredir em direção à linha de base após um período de washout (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os efeitos positivos reapareceram apenas quando um novo curso de citicolina foi administrado (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esse padrão de “repetição necessária” indica que a droga tem mais um efeito de neuroaprimoramento do que um resgate estrutural permanente. Similarmente, os ensaios cognitivos mediram principalmente os resultados no final do tratamento ativo, então não está claro quanto tempo os ganhos duram após a interrupção da terapia. Dado o papel da citicolina como precursor metabólico, é provável que seja mais eficaz quando tomada regularmente. Na prática, clínicos que usam citicolina para glaucoma frequentemente a administram em ciclos estendidos (por exemplo, 2 meses ligado, 3–4 meses desligado) repetidos indefinidamente. Estudos de saúde cognitiva sugerem que a suplementação a longo prazo (meses a anos) pode ser necessária para ver efeitos duradouros na neurodegeneração (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Conclusão

A citicolina (CDP-colina) representa uma estratégia neuroprotetora bem estudada e de baixo risco para o olho e o cérebro envelhecido. No glaucoma e outras doenças do nervo óptico, ela melhora consistentemente as medidas objetivas da função das células ganglionares da retina (PERG, PEV) e retarda a perda do campo visual, quando usada como adjuvante à terapia de redução da pressão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seus mecanismos – fornecimento de fosfolipídios de membrana, suporte às mitocôndrias e aprimoramento da sinalização de dopamina/acetilcolina – combatem diretamente os déficits metabólicos observados na degeneração das CGRs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paralelos no cérebro explicam por que a citicolina também favorece a memória e a cognição em adultos mais velhos: ela repara membranas neuronais e estimula neurotransmissores implicados na aprendizagem (colinérgicos, catecolaminérgicos) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A evidência clínica, embora por vezes proveniente de pequenos ensaios, é consistente: a maioria dos estudos encontra melhorias nos escores cognitivos com citicolina, incluindo indivíduos idosos saudáveis e aqueles com comprometimento leve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Os dados disponíveis sugerem que, tanto para o olho quanto para o cérebro, a dosagem contínua ou repetida de citicolina é necessária para manter o benefício. Ensaios mostram que os ganhos aparecem após semanas a meses de uso e desaparecem quando interrompidos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Importante, a citicolina é muito segura mesmo em doses diárias de gramas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os pacientes geralmente a toleram bem, seja por via oral ou por injeção periódica.

Em resumo, a citicolina oferece uma vantagem dupla: é biologicamente adequada para reparar membranas neurais danificadas e tem um histórico de melhoria de desfechos funcionais em sistemas visuais e cognitivos em degeneração. Para pacientes com glaucoma que experimentam perda visual contínua, a citicolina pode ser um neuroaprimoramento útil. Em indivíduos envelhecidos, a citicolina pode fazer parte de uma abordagem nutricional para preservar a memória. Ensaios futuros maiores esclarecerão os regimes ótimos e os benefícios a longo prazo, mas as evidências existentes apoiam a citicolina como um suplemento promissor para o suporte da via visual e o envelhecimento cognitivo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).