肠-眼轴与眼部健康

新兴的肠-眼轴概念认识到肠道微生物及其产物可影响眼睛。肠道细菌发酵纤维产生短链脂肪酸（SCFAs）（如乙酸、丙酸、丁酸）并修饰胆汁酸（BAs）。这些代谢物进入循环并可到达眼睛，影响其免疫环境和功能 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例如，微生物失调——肠道菌群失衡——已被证实与从年龄相关性黄斑变性、葡萄膜炎到干眼症和青光眼等眼部疾病相关联 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。事实上，最近一项调查发现，肠道失衡与多种眼部疾病相关，且只有少数早期试验（25项研究中的4项）测试了益生菌或粪便移植等干预措施对眼部疾病的影响 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这一肠-眼轴表明，肠道来源的SCFAs、BAs，甚至炎症成分（如LPS），都可能调节眼部免疫张力（基础免疫状态），并影响小梁网（房水引流过滤器）等组织和眼内压（IOP）。

微生物代谢物与眼部免疫

短链脂肪酸（SCFAs）

SCFAs是碳原子数少于六个的脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸和丁酸，由肠道细菌消化纤维产生。它们全身性地调节免疫反应 (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在眼睛中，SCFAs发挥抗炎作用。在小鼠模型中，注射的SCFAs在眼部组织中被检测到，并减轻了内毒素（LPS）暴露引起的炎症 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这表明SCFAs可以通过血液穿过血眼屏障并减轻眼内炎症。例如，在小鼠中腹腔注射丁酸可减弱LPS诱导的葡萄膜炎，减少促炎细胞因子并增强调节性T细胞 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同样，一项综述指出，全身注射SCFAs后可减轻眼部炎症 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些抗炎作用表明SCFAs有助于维持健康的眼部免疫张力（控制免疫活动）。

相反，肠道来源的促炎信号可能损害眼睛。肠道细菌（尤其是革兰氏阴性菌）释放LPS，触发TLR4等先天免疫受体。TLR4信号传导已知会影响小梁网，并与原发性开角型青光眼存在遗传关联 (www.frontiersin.org)。在动物体内，给予LPS会加剧视网膜神经元损失和光感受器损伤 (www.frontiersin.org)。因此，平衡的肠道菌群（富含SCFA生产者）支持眼部健康，而失调可能使眼睛充满炎症信号。

胆汁酸

胆汁酸（BAs）是肝脏产生的胆固醇衍生物，并由肠道微生物修饰。除了消化脂肪，BAs还是具有抗炎和神经保护作用的信号分子 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。新兴证据强调了BAs在视网膜和眼部疾病中的益处。例如，熊去氧胆酸（UDCA）及其牛磺酸结合物TUDCA在糖尿病视网膜病变和黄斑变性模型中显示出保护作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在小鼠糖尿病视网膜病变模型中，UDCA治疗恢复了血视网膜屏障并显著减轻了视网膜炎症（降低IL-1β, IL-6） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。UDCA还保持了视网膜毛细血管的完整性并减少了细胞损失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。此外，全身性UDCA或TUDCA在眼部损伤模型中抑制了异常血管生长（脉络膜新生血管） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。从机制上讲，BAs通过FXR和TGR5等受体发挥作用。在实验性葡萄膜炎中，发现BAs水平较低，而恢复BAs（通过TGR5信号传导）可减弱免疫细胞中NF-κB的活化 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，肠道来源的BAs可以调节眼部免疫和炎症，补充SCFAs的作用。

对眼内压和小梁网的影响

小梁网（TM）是一种海绵状组织，负责引流房水以维持正常的眼内压。如果TM功能受损，眼内压就会升高（如青光眼）。微生物代谢物可能通过以下几种方式影响TM和眼内压：

- SCFAs与眼内压： 在啮齿动物中，全身性丁酸可急性降低眼内压。在一项研究中，给血压正常的大鼠注射丁酸显著降低了其眼内压（持续整个实验期间） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这种降低眼内压的作用没有伴随血压变化，表明其具有直接的眼部作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。机制尚不明确，但可能涉及TM细胞上的SCFA受体或对眼部神经的神经保护作用。

- 炎症成分： 肠道来源的LPS和细胞因子可能到达TM。有证据表明，肠道细菌产生活性氧和炎症细胞因子，它们可到达视神经或TM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。慢性低度全身炎症（例如肥胖引起的失调）与较高的青光眼风险相关。肥胖已知会升高眼内压并增加青光眼风险 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，部分通过肠道-免疫相互作用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，促炎性肠道环境可能使TM变硬或堵塞。例如，TLR4（LPS受体）的变异与青光眼中TM的变化相关 (www.frontiersin.org)。相反，SCFAs可以通过减少炎症和氧化应激来帮助维持TM健康。虽然SCFAs对TM细胞的直接作用需要更多研究，但全身性SCFAs可能通过神经血管效应间接维持正常眼内压。

- 胆汁酸与眼内压： 直接数据有限。然而，BAs的抗炎/神经保护特性（如在视网膜中所见）表明它们可能有利于TM在应激（例如，葡萄膜炎性青光眼）下的功能。激活BA受体（如TGR5）可以调节TM细胞信号传导。在相关的眼部疾病中，激活核受体（如肝X受体或RXR）已在青光眼模型中保护TM免受炎症影响 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。因此，微生物对BA库的调节可能微妙地影响眼内压的调节。

从动物到人类的转化证据

临床前模型强烈地将肠道与眼部疾病联系起来，但人类数据正在不断涌现。在动物研究中：

- 没有肠道微生物（无菌）或使用抗生素的小鼠显示出较少的眼部损伤。例如，无菌小鼠比正常小鼠的实验性自身免疫性葡萄膜炎发生率显著降低 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同样，无菌饲养的小鼠未出现具有正常微生物组的青光眼模型小鼠中观察到的视网膜神经节细胞损失 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这表明某些眼部自身免疫/炎症过程需要肠道微生物。补充SCFAs或益生菌也有帮助：口服丙酸通过增加调节性T细胞，同时阻断肠道和眼睛之间的炎症细胞迁移，降低了葡萄膜炎的严重程度 (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

- 老化微生物组也影响眼部老化。在一项研究中，将老年小鼠的粪便移植到年轻小鼠体内，增加了肠道通透性和视网膜炎症，提高了视网膜中细胞因子（CCL11、IL-1β）水平，并降低了RPE65（一种重要的视觉循环蛋白）的水平 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。值得注意的是，反向操作——将年轻微生物群给予老年小鼠——逆转了这些变化 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这凸显了与年龄相关的失调可能通过全身炎症驱动视网膜变性。

- 胆汁酸：实验表明，缺乏正常BA代谢的小鼠患有更严重的视网膜疾病。相反，给视网膜变性模型喂食TUDCA可以保护光感受器并防止细胞死亡 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这些研究表明，补充有益的BAs可以减少衰老和疾病中的眼部损伤。

在人类中，证据有限但正在增长。测序研究发现视网膜疾病和青光眼患者存在肠道失调。例如，一项大型研究发现，青光眼患者的产丁酸肠道细菌（例如丁酸弧菌属、粪球菌属、瘤胃球菌科）比对照组更少。这些相同的类群与较低的眼内压和较轻的视神经杯盘比相关 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这表明抗炎SCFA生产菌的减少可能导致青光眼风险。同样，在伴有视网膜病变的糖尿病和年龄相关性黄斑变性患者中也报告了肠道失调（例如，厚壁菌门与拟杆菌门比例改变）。

针对眼部疾病的肠道靶向临床试验尚处于非常初步的阶段。一项系统综述发现仅有四项人类干预研究 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。针对眼表疾病的小型初步试验报告了喜忧参半的结果：

- 霰粒肿/眼睑炎症：两项针对儿童和成人进行的研究表明，每日口服益生菌（由嗜热链球菌、乳酸乳球菌和德氏乳杆菌混合而成）显著缩短了霰粒肿消退的时间 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。在治疗组中，小的霰粒肿比对照组消退得更快，且没有不良反应 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。这表明益生菌可以通过肠道-免疫串扰调节眼睑肉芽肿的局部炎症。

- 干眼症（干燥综合征）：一项小型开放标签试验对10名干燥综合征相关干眼症患者进行了粪便微生物群移植（FMT）。在两次移植（间隔一周）后，50%的患者在3个月时报告症状改善 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)（未见不良反应）。肠道微生物变化有限，但眼部益处暗示改变肠道菌群可以缓解慢性眼部炎症 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。最近，一项针对41名干眼症患者的双盲随机对照试验比较了口服益生菌+益生元联合疗法与安慰剂治疗4个月的效果 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。治疗组的症状评分显著改善（OSDI平均值16.8，对照组23.4，p<0.001） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，尽管客观的泪膜测量结果未像安慰剂组那样恶化。这表明益生元/益生菌可能减缓干眼症的进展。然而，在该试验中，特定的炎症标志物（泪液MMP-9、血清CRP）在治疗期间没有显著变化 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)，因此机制仍不清楚。

尚未有大型试验测试针对青光眼或视网膜疾病的肠道疗法。最近一篇评论甚至提出将FMT作为青光眼治疗的理论上辅助手段 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，但尚无临床结果。总的来说，现有的人类数据表明肠道-眼睛关联是可信的，但确凿的证据尚待精心设计的试验。

衰老、炎症、代谢健康与肠-眼轴

全身衰老与肠-眼轴交织。随着年龄增长，肠道微生物群多样性常下降，炎症衰老（慢性低度炎症）增加。这可能加剧眼部疾病。例如，肥胖（一种代谢失调和菌群失调的状态）是青光眼的已知风险因素 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。肥胖中的失调微生物组会助长全身炎症（例如内毒素血症） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)，这可能导致眼内压升高和视神经压力。同样，2型糖尿病涉及肠道失调，通过代谢炎症易导致糖尿病视网膜病变。恢复健康的代谢物可以抵消一些影响：如前所述，年轻供体微生物群逆转了小鼠年龄相关性视网膜炎症 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

免疫衰老（随年龄增长免疫系统逐渐退化）也发挥作用。老年人黏膜免疫力较弱，更容易发生自身免疫。老年人肠道失调可能加剧这种情况，可能使眼部免疫豁免倾向于炎症。（例如，接受年轻微生物群的老年小鼠显示视网膜炎症细胞因子减少 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)）。因此，维持平衡的肠道代谢（“代谢健康”）可能有助于在衰老过程中控制眼部免疫反应。

安全性、菌株特异性与试验设计挑战

基于微生物组的疗法面临多重障碍。口服益生菌对健康人群通常安全性良好，但已有罕见的严重感染病例报告（例如在免疫功能低下患者中）。正确的菌株至关重要：并非所有益生菌都相同。证据表明只有特定的肠道细菌才具有抗炎的眼部作用。最近一项综述警告说，益生菌配方中的“广泛变异性”是一个主要限制，并强调需要明确究竟哪些菌株、组合和剂量在眼部试验中效果最佳 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。实际上，大多数研究使用多菌株产品（如霰粒肿研究），这使得难以将效果归因于单一微生物。

试验设计也具有挑战性。眼部结局（如眼内压、视野、影像学）通常变化缓慢，需要长时间随访和大量样本才能检测到微生物组干预效果。如果患者注意到胃肠道变化，安慰剂对照和盲法可能会很困难。此外，个体肠道微生物组差异很大，因此很可能出现个性化反应。标准化饮食因素和背景治疗至关重要。理想的益生菌剂量、持续时间和给药方式（口服vs局部）仍然未知。局部益生菌（将有益细菌直接应用于眼表）正在探索中，但全身效应可能与局部效应不同 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

总之，尽管临床前数据令人鼓舞，但将其转化为临床应用需要仔细选择菌株/代谢物和严格的试验方法。早期人体试验暗示对表面炎症性疾病有益，但在推荐针对眼内压或视网膜疾病的肠道靶向疗法之前，还需要更多证据。

结论

肠-眼轴突出了微生物学与眼科学之间一个新颖的交叉点。SCFAs和胆汁酸等微生物代谢物可以穿过全身屏障影响眼部免疫，可能影响从干眼症到青光眼等疾病。动物研究表明，恢复有益肠道代谢物（例如丁酸、UDCA）可以减轻眼部炎症，甚至可能降低眼内压 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。人类研究很少，但表明益生菌可能对炎症性眼部疾病有益 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。衰老和代谢健康进一步将这些系统联系起来，因为随着年龄增长出现的炎症衰老和菌群失调会加剧眼部炎症。展望未来，需要精心设计的临床试验来测试特定的益生菌菌株、益生元或代谢物疗法对眼睛的作用。如果成功，调节肠道微生物组可能成为一种安全创新的方式来支持眼部健康，补充传统的降眼内压和免疫抑制治疗。