ビタミンDの状態、眼圧、および神経炎症

緑内障は、不可逆的な視力喪失につながる慢性の視神経症です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。眼圧（IOP）の上昇は、主要な修正可能な危険因子ですが、緑内障は多因子性であり、視神経損傷、血流、および神経炎症が関与しています。ビタミンD（血清25-ヒドロキシビタミンDとして測定）は、骨代謝、細胞調節、免疫シグナル伝達において役割を果たします (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実験データは、ビタミンDが神経保護的であることを示唆しており、その低レベルは神経変性と関連しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。欠乏症が一般的であるため、研究者たちは、ビタミンDの状態が緑内障における眼圧、視神経の健康、または炎症に影響を与えるかどうかを研究してきました。本稿では、ヒトおよび動物のin vitro研究をレビューし、ビタミンDが寿命および死亡率と関連している証拠も検討します。また、日光曝露、皮膚の色素沈着、および健康状態がビタミンDの測定をどのように混乱させるか、欠乏症の閾値をどのように定義するか、およびサプリメント摂取のアドバイスをまとめます。

ビタミンDと緑内障：眼圧と視神経

観察研究とケースコントロール研究

いくつかの大規模な調査で、ビタミンDレベルが緑内障と相関するかどうかが検証されています。例えば、12万人以上の成人を対象とした韓国の健康診断研究では、ビタミンDの五分位全体で緑内障の有病率に全体的な違いはないことが判明しました。しかし、第4五分位（中程度の高25(OH)D）の女性は、最低五分位の女性よりも有意に低い緑内障リスクを持っていました（OR ≈0.71） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。別の韓国の国民調査データ分析では、印象的な「逆J字型」の関連性が見つかりました。最低ビタミンD五分位の人々は、中程度のレベルの人々よりも開放隅角緑内障のリスクがはるかに高かったのです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、非常に低いビタミンDは、緑内障の高い有病率と関連していました。

より小規模なケースコントロール研究も、この一般的な傾向を裏付けています。フランス、クロアチア、米国、トルコで行われた調査では、緑内障患者は同年齢の対照被験者よりも血清ビタミンDが低いことが報告されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（全てが有意であったわけではなく、あるトルコの研究では違いは見られませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)）。しかし、これらの横断的スナップショットは因果関係を証明することはできません。まとめると、多くの観察調査は低ビタミンDと緑内障の関連性を指摘していますが、一部の大規模な分析（例：米国の国家データによるもの）では、他の因子を調整した後も有意な関連性は見られませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。民族性や地理が、一貫性のない結果を部分的に説明している可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

介入試験と眼圧

ビタミンDの補給と眼圧または緑内障との関係を検証した臨床試験は非常に少ないです。ある十分に管理された試験では、低ビタミンDレベルの健康な成人を登録し、高用量ビタミンD3（週2回20,000 IU）またはプラセボに6ヶ月間無作為に割り付けました。この研究では違いは見られませんでした。ビタミンD群とプラセボ群の間で眼圧は有意に変化しませんでした (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、ビタミンD欠乏症の人々の25(OH)Dを上昇させても眼圧は低下しませんでした。同様に、ベースラインの比較では、この集団における血清25(OH)Dと眼圧の関連性も示されませんでした (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、少なくとも健康な被験者においては、ビタミンDの補給は眼圧に影響を与えないようでした。

一方、非常に大規模な韓国の横断研究（成人15,338人）では、ビタミンDレベルが高いほど、眼圧上昇のオッズが低いことと関連していることが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。完全に調整されたモデルでは、25(OH)Dが1単位増加するごとに、眼圧が22 mmHg以上になるオッズが約3%減少することと関連していました。ビタミンD欠乏症の人々と比較して、不十分な人（20〜29 ng/mLまたは50〜72 nmol/L）では高眼圧のオッズが28%低く、十分な人（≧30 ng/mL）では約50%低かったのです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは横断研究であるため、因果関係を証明するのではなく、関連性（ビタミンDが他の健康因子を示す可能性がある）を示すにすぎません。

視神経の健康と神経炎症

眼圧を超えて、ビタミンDは視神経自体に影響を与える可能性があります。これを評価する1つの方法は、緑内障の進行です。ビタミンDが低い患者は、視力や神経線維の厚さの喪失が速いのでしょうか？最近の536人の緑内障患者（約5年間追跡）を対象としたコホート研究では、血中ビタミンDを測定し、視野（MD）と網膜神経線維層（RNFL）の菲薄化を追跡しました。年齢、眼圧、その他の因子を調整した後、ビタミンDレベルは視野欠損またはRNFL喪失の速度と有意に関連していませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、すでに緑内障と診断されているか、その疑いがある人々の間で、25(OH)Dが低い人々は、より速く悪化することはありませんでした。

実験室および動物研究は、神経炎症性メカニズムの可能性を指摘しています。遺伝性緑内障のマウスモデル（DBA/2Jマウス）では、5週間毎日活性型ビタミンD（カルシトリオール、1,25-(OH)~2~D~3~）を投与すると、驚くべき保護効果が見られました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。治療されたマウスは、対照群よりも網膜神経節細胞の死滅が少なく、網膜機能が良好でした（網膜電図で測定）。重要なことに、カルシトリオールはミクログリアとアストロサイト（網膜の免疫細胞）の活性化を大幅に減少させ、プロ炎症性分子（サイトカイン、NF-κB）の発現を低下させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。また、BDNFのような神経保護性増殖因子も増加させました。つまり、高用量ビタミンDは網膜の炎症と酸化ストレスを抑制し、緑内障になりやすいマウスの視神経を保護しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

この前臨床的証拠は、ビタミンDが緑内障に関与する炎症マーカー（例：TNF-α、インターロイキン）を調節できる可能性を示唆しています。別の研究では、カルシトリオールが網膜細胞の酸化損傷を回復させ、遺伝子発現を変化させて炎症を軽減し、房水流出遺伝子を改善することが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、これらの知見は動物モデルおよび細胞研究から得られたものです。ビタミンDと眼の炎症マーカーに関するヒトのデータは非常に限られています。全体として、状況はまちまちです。観察データはビタミンDと緑内障の関連性を示唆していますが、RCTでは眼圧効果は見られず、メカニズム研究では神経炎症を抑制する可能性のある利点が示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。さらなる臨床試験（例：初期緑内障におけるビタミンDとプラセボの比較）が必要です。

ビタミンD、長寿、および死亡率

緑内障以外にも、ビタミンDの状態は寿命や死亡率との関連で広範に研究されてきました。観察的には、コホート研究において25(OH)Dが低いと死亡率が高いことと関連していることがよく見られます。ヨーロッパと米国からの約26,000人の成人（50〜79歳）を対象とした画期的な統合分析では、ビタミンDの最低五分位の死亡リスクが最高五分位と比較して1.57倍高いことが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、心血管疾患による死亡率と非心血管疾患による死亡率の両方で当てはまりました。用量反応は曲線的であり、ビタミンDが上昇するにつれてリスクは減少し、ほとんどの利益は中程度の範囲まででした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

しかし、観察的な関連性は、健康状態、日光を浴びる習慣、その他の因子によって混乱する可能性があります。因果関係に対処するため、メンデルランダム化（MR）研究では、遺伝的に低いビタミンDレベルが平均余命を予測するかどうかが検証されてきました。ある初期のMR（n ≈3,300）では、ビタミンDに影響を与える一般的なSNPが、約10年間で高い死亡率を予測しなかったことが判明しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。著者らは、低ビタミンDは死亡率の直接的な原因ではなく、マーカーである可能性があると結論付けました。対照的に、約96,000人のデンマーク人（約7〜19年間追跡）を対象としたより大規模なMR分析では、遺伝的に低い25(OH)Dを持つ人々が、全死因死亡率および癌死亡率が高いことが報告されました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。遺伝的に予測された25(OH)Dが20 nmol/L低くなるごとに、死亡のオッズは約1.30倍高かったのです (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。これらのMRの結果は、ビタミンD欠乏症が癌やその他の死亡に因果的に影響を与える可能性を示唆していますが、心血管疾患による死亡との関連は交絡されている可能性があります (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

UKバイオバンクデータ（ヨーロッパ人約307,000人）を用いたごく最近のMRでは、非線形の因果関係が判明しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。遺伝的に予測された25(OH)Dは、約50 nmol/L（20 ng/mL）まで死亡リスクと逆相関していました。25 nmol/Lと50 nmol/Lのレベルを比較すると、25 nmol/Lでの全死因死亡のオッズは約25%高かったのです (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。癌や心血管疾患による死亡でも同様の傾向が見られました。約50 nmol/Lを超えると、ビタミンDが高くてもそれ以上の利益はほとんどありませんでした。著者らはこれを、ビタミンD欠乏症（約50 nmol/L未満）が高い死亡率を引き起こす可能性が高いという証拠であると解釈しましたが、その閾値をはるかに超えるレベルを達成しても、追加の長寿は得られない可能性があるとしました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

興味深いことに、長寿に関する遺伝学的研究は、高ビタミンDが長寿を促進するという考えに異議を唱えています。ライデン長寿研究では、長寿の兄弟姉妹の成人した子供たち（中央値約66歳）と、同年齢のパートナーを比較しました。長寿家族は死亡リスクが41%低かったものの、逆説的に、その子孫は対照群よりも平均25(OH)Dが低かったのです（64.3 vs 68.4 nmol/L） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。また、ビタミンDレベルを上昇させるDNAバリアントも少なかったです。これは、高ビタミンDが長寿に必要ではなく、低レベルは健康差の原因ではなく結果である可能性があることを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

要約すると、前向きコホート研究では、ビタミンDレベルが低い人々は一般的に死亡率が高いことが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。メンデル研究はまちまちの結果を示しており、一部は因果関係を見出していませんが (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、他の一部は欠乏症が死亡率増加に関与していることを示唆しています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。全体として、この証拠は、ビタミンD欠乏症（単に低〜正常レベルとは対照的に）が寿命を縮める可能性があることを示唆していますが、正確な因果的役割はまだ確立されていません。

交絡因子と欠乏症の閾値

ビタミンDの状態は、眼に関係のない多くの因子によって影響を受け、研究を混乱させる可能性があります。ビタミンDの主な供給源は、UVB日光の下での皮膚合成です。したがって、日光曝露と地理は重要であり、レベルは季節や緯度によって大きく異なります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、一般的な推奨事項では、色白の成人は充足状態を維持するために、ほとんどの日に正午の日光浴を5〜30分間行うことが示唆されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。赤道に近い人々や、日常的に広い皮膚を露出している人々は、より少ない時間で済みます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。逆に、高緯度地域や冬の期間は、日光が弱すぎて十分なビタミンDを生成できない場合があります。

皮膚の色素沈着も重要な因子です。メラニンはUVBを吸収するため、肌の色の濃い人は、同じ量のビタミンDを生成するためにより多くの日光を必要とします。現代の研究では、アフリカ系アメリカ人やその他の色素沈着の濃いグループは、同じ国に住む白人と比較して、はるかに高い欠乏率を示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（ある分析では、アフリカ系アメリカ人における低ビタミンDの有病率が、ヨーロッパ系アメリカ人と比較して15〜20倍高いと指摘されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)）。進化論的に、この差異は、濃い肌が高い日差しに適応したため生じましたが、多くの肌の色の濃い人々が北緯地域で生活すると、サプリメントなしではしばしば欠乏症になります。その他の因子、つまり衣服、屋内での生活様式、大気汚染、日焼け止めもUVB曝露を減少させます。

慢性疾患やライフスタイルは、ビタミンDを低下させ、かつ疾患リスクを増加させる可能性があり、交絡を引き起こします。例えば、肥満はビタミンDを脂肪組織に閉じ込め、肥満の人は通常25(OH)Dが低くなります。糖尿病、高血圧、心臓病、腎臓病などの代謝性疾患は、低ビタミンDと緑内障や死亡率の両方に関連している可能性があります。緑内障の研究では、これらを調整しています。ある韓国の分析では、ビタミンDの状態が糖尿病、高血圧、脂質異常症に影響を与える可能性があると指摘されています。これらはすべて眼圧上昇や眼血流不良の危険因子です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、低ビタミンDと緑内障の間の観察された関連性は、全体的な健康状態の違いを部分的に反映している可能性があります。ビタミンD自体が独立した効果を持つかどうかを解明するには、慎重な調整とランダム化試験が必要です。

「欠乏症」の定義も様々です。専門家はしばしば、血清25(OH)Dが12 ng/mL（30 nmol/L）未満を明らかな欠乏症、12〜20 ng/mL（30〜50 nmol/L）を不十分、20〜100 ng/mL（50〜250 nmol/L）を十分と定義しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これによると、世界中の多くの人々（30%以上）が欠乏症の範囲のレベルです。UKバイオバンクのMRは、約50 nmol/L（20 ng/mL）までリスクが低下することを示唆しており (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、この閾値を超える目標を支持しています。臨床的には、一部のガイドラインでは、特に高齢者や高リスク群において、≧20 ng/mLまたは≧30 ng/mLを目標としています。重要なことに、非常に高いレベル（>100 ng/mLまたは250 nmol/L）は毒性がある可能性があるため (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、サプリメント摂取は監視されるべきです。

サプリメントと安全性

低ビタミンDの患者にとって、サプリメント摂取は一般的です。成人における一般的な維持用量は1日あたり400〜800 IUであり、これによりレベルが十分な範囲に保たれることがよくあります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一部の機関は、欠乏症のリスクが高い人々には1日あたり最大1000〜2000 IUを推奨しています。臨床試験では、欠乏症を修正するために短期の高用量レジメン（例：週50,000 IU）が使用されますが、これらは医療監督下で行われるべきです。ビタミンDは脂溶性であるため、過剰な投与は高カルシウム血症やその他の問題を引き起こす可能性があります。毒性は通常、非常に高い血清25(OH)Dレベル（例：>100 ng/mL）でのみ発生しますが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、注意が必要です。

欠乏症を治療する際には、血清25(OH)Dレベルを測定することが賢明です。フォローアップの血液検査（3〜6ヶ月ごと）は、投与量を調整し、過剰摂取を避けるのに役立ちます。腎機能も重要です。腎臓がビタミンDを活性化するため、慢性腎臓病の患者はしばしば特別な管理が必要です。一般的に、適度なサプリメント摂取（ほとんどの成人で4,000 IU/日未満）は、大多数にとって安全です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ビタミンDサプリメントが緑内障の悪化や医原性の眼の損傷に直接関連していることを示す研究はほとんどありません。むしろ、安全性の懸念は高齢者におけるカルシウム代謝と転倒リスクに集中しています。いつものことながら、患者は個別化された投与量について医師に相談し、血中カルシウムとビタミンDレベルを定期的に監視すべきです。

まとめると、ビタミンDの充足（約20〜30 ng/mL以上）を維持することは、一般的に安全であり、全体的な健康に潜在的に有益であると考えられています。利用可能な証拠から、定期的な日光曝露と適度なサプリメント摂取が低レベルを修正できるとZooは断言しています。それが緑内障を予防したり寿命を延ばしたりするという証拠はまだありませんが、欠乏症を避けることは合理的です。非常に高いレベルは既知の追加の利益をもたらさず、リスクを伴うため (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、慎重な監視が安全性を確保します。

結論

ビタミンDの状態は、緑内障生物学のいくつかの側面と関連しているように見えますが、因果関係は証明されていません。観察データでは、緑内障患者のビタミンDが低いことや、一部の研究で低25(OH)Dと高眼圧または疾患リスクとの関連性がしばしば示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。メカニズム研究や動物モデルは、網膜神経節細胞に対するビタミンDの抗炎症作用および神経保護作用を明らかにしています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、ヒトでの臨床試験では、ビタミンD欠乏症を是正することが眼圧を低下させたり、緑内障の進行を遅らせたりすることをまだ実証していません。緑内障以外の結果も同様にまちまちです。大規模なコホートは欠乏症と高い死亡率を関連付けており (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、一部の遺伝子分析は因果関係を示唆していますが (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、他の証拠（例：長寿研究）は交絡を示唆しています。

重要なことに、ビタミンDレベルは日光曝露、肌の色、食事、病気によって強く影響されるため、観察されたリスクの多くは全体的な健康状態やライフスタイルを反映している可能性があります。最低限、一般的な健康のために欠乏症を避けることが推奨されます。温帯気候の高齢者や肌の色の濃い人々はしばしばサプリメントを必要とします。充足を確保するために、目標とする25(OH)Dレベルは少なくとも20〜30 ng/mL（50〜75 nmol/L）です。医師は、個々の危険因子に合わせてビタミンD摂取量を調整し、定期的にレベルとカルシウムを監視すべきです。ビタミンDが視神経の健康を保護するための戦略の一部となり得るかを決定するためには、緑内障患者における将来のランダム化試験が必要です。今のところ、ビタミンD充足は、適切に使用すれば良好な安全性プロファイルを持つ、全体的な健康維持の構成要素として考えることができます。