Bevezetés

A glaukóma a visszafordíthatatlan vakság egyik vezető oka, amelyet a retinális ganglionsejtek (RGC-k) progresszív pusztulása és a látóideg károsodása jellemez. Gyakran jár együtt emelkedett intraokuláris nyomással (IOP) a trabekuláris hálózat (TM) kiáramlási rendszerének diszfunkciója, valamint az RGC axonok korral járó neurodegenerációja miatt. Az életkor a legerősebb kockázati tényező: az öregedés oxidatív stresszt, mitokondriális hanyatlást, károsodott fehérjék és sejtek felhalmozódását, valamint krónikus gyulladást okoz – mindez hozzájárul a glaukóma patofiziológiájához (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Az öregedést vizsgáló biológusok („hosszú életútvonalak”) kulcsfontosságú szabályozókat azonosítottak – AMPK, mTOR, szirtuinok, autofágia és sejtszeneszcencia – amelyek az anyagcsere egészségét és a szövetek fenntartását irányítják. Ezek az útvonalak átfedésben vannak a glaukóma mechanizmusaival: például az autofágia diszfunkciója és a gyulladás mind a neuronvesztéssel, mind a TM meghibásodásával összefüggésbe hozható (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A transzlációs kutatás most azt vizsgálja, hogy az ezeket az útvonalakat moduláló táplálkozás vagy étrend-kiegészítők képesek-e megvédeni az öregedő látóideget és a TM-et. Ez a cikk feltérképezi az egyes alapvető útvonalakat a glaukóma biológiájához, kiemeli az azokat befolyásoló étrend-kiegészítőket, és biomarkerjavaslatokat tesz (például NAD⁺ szintek, citokinek és OCT képalkotás) a hatások mérésére. Kitérünk továbbá a kritikus hiányosságokra is – különösen az ezeket az étrend-kiegészítőket a standard IOP-csökkentő ellátással összehasonlító ellenőrzött vizsgálatok hiányára –, amelyeket orvosolni kell ahhoz, hogy az alapkutatástól a betegágyig eljuthassunk.

Hosszú életútvonalak a glaukóma patofiziológiájában

Energiaérzékelés: AMPK és mTOR

Az AMPK (adenozin-monofoszfát-aktivált protein kináz) és az mTOR (rapamycin mechanisztikus célpontja) tápanyag-/energiaérzékelők, amelyek szabályozzák a sejtek túlélését és növekedését. Az AMPK alacsony energia (magas AMP/ADP) hatására aktiválódik, és elősegíti a katabolizmust és az autofágiát, míg az mTOR bőséges tápanyagok esetén aktív, és serkenti a növekedést és a fehérjeszintézist. Az öregedő szövetekben az AMPK jelátvitel általában csökken, míg az mTOR jelátvitel viszonylag fokozódik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), elnyomva az autofágiát és a stresszrezisztenciát. Glaukómában a szabályozatlan AMPK/mTOR hozzájárul a betegséghez: például a fokozott mTOR aktivitás fibrotikus hegesedést okozhat a látóideg fején és a TM extracelluláris mátrixában, súlyosbítva az IOP emelkedését és az axonkárosodást (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezzel szemben az AMPK aktiválása (pl. metformin gyógyszerekkel) anti-fibrotikus és neuroprotektív hatásokkal jár. Figyelemre méltó, hogy nagy obszervációs vizsgálatok kimutatták, hogy a metformint szedő cukorbetegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a glaukóma kialakulásának kockázata, mint azoknál, akik más gyógyszereket szedtek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ami az AMPK-közvetítette anyagcsere szerepét veti fel a látóideg sebezhetőségében. A jelentett mechanizmusok közé tartozik az AMPK által a stresszes RGC-kben és TM-sejtekben elősegített autofágia és antioxidáns védelem. Ezen útvonal nutraceutikai modulátorai közé tartozik a berberin és az alfa-liponsav, amelyek aktiválják az AMPK-t az anyagcserében részt vevő szövetekben, bár a közvetlen glaukóma adatok korlátozottak. (A rapamycin gátolja az mTOR-t és autofágiát indukálhat a neuronokban, de erős immunszuppresszív gyógyszerként nem étrend-kiegészítő.) Összefoglalva, az energiaérzékelés újraegyensúlyozása az AMPK aktiválása és az mTOR gátlása felé megvédheti az öregedő TM-et és látóideget az autofágia fokozásával és a fibrózis csökkentésével (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Szirtuinok és NAD⁺ anyagcsere

A szirtuinok NAD⁠⁺-függő deacetilázok, amelyek szabályozzák a stresszrezisztenciát és a mitokondriális funkciót. Például a SIRT1 deacetilálja a transzkripciós faktorokat az antioxidáns gének fokozása érdekében, a RGC-kben található SIRT6 pedig fenntartja a kromatin stabilitását és anyagcseréjét. Glaukóma vizsgálatok kimutatták, hogy a szirtuinok szintje csökken az életkorral: a Sirt6 deléciója egerekben gyorsított RGC-veszteséghez és látóideg-degenerációhoz vezetett még magas IOP nélkül is (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezzel szemben a Sirt6 fokozása (genetikailag vagy kismolekulás aktivátorokkal) jelentősen megvédte az RGC-ket mind normál tenziós, mind magas IOP-s glaukóma modellekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Mivel a szirtuinokhoz NAD⁺ szükséges, a sejtek NAD⁺ szintje kulcsfontosságú. Az öregedés és a glaukóma a szisztémás NAD⁺ hanyatlásával jár (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy egér glaukóma modellben a nikotinamid (B3-vitamin), a NAD⁺ bioszintézis előanyaga, drámaian megvédte az RGC szómát, axonokat és dendriteket többféle sérülési paradigmában (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A nikotinamid megakadályozta az anyagcsere-hiányt és a mitokondriális diszfunkciót a glaukómás RGC-kben, hatékonyan „visszafordítva” a betegséggel kapcsolatos anyagcsere-zavarokat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a NAD⁺ anyagcsere/SIRT útvonalak kritikusak a glaukómában: a NAD⁺ elvesztése sebezhetővé teszi az RGC-ket, míg a NAD⁺ fokozása (nikotinamid vagy rokon vegyületek révén) fokozza a sejtjavítást és a túlélést (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Az ezt az útvonalat célzó étrend-kiegészítők közé tartozik maga a nikotinamid (B3-vitamin) és a következő generációs NAD⁺ prekurzorok, mint a nikotinamid-ribozid vagy a mononukleotid. Egy mérföldkőnek számító egérvizsgálat még azt is kimutatta, hogy az étrendi niacinamid megelőzte a glaukómát idős egerekben azáltal, hogy erősítette a retina NAD⁺ szintjét és mitokondriális egészségét (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Emberi kutatások is megjelenőben vannak: klinikai vizsgálatok zajlanak a nikotinamid-ribozid glaukóma neuroprotekciós célú tesztelésére. Más szirtuin-aktivátorok, mint például a rezveratrol (szőlőben található polifenol), az öregedés bizonyos előnyeit utánozzák a SIRT1 aktivitásának fokozásával. Több rágcsáló optikus ideg sérülési modellben a rezveratrol növelte a SIRT1 expresszióját, elnyomta az RGC apoptózist és csökkentette az oxidatív stresszt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy friss preklinikai vizsgálatok szisztematikus áttekintése és meta-analízise megerősíti, hogy a rezveratrol kezelés lassítja a retina elvékonyodását és javítja az RGC-k túlélését kísérleti glaukómában (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Azonban a rezveratrol glaukómában történő emberi vizsgálatai hiányoznak. Mindazonáltal ezek az adatok alátámasztják azt a koncepciót, hogy a NAD⁺/szirtuin funkció támogatása (B3 vitaminokkal vagy SIRT-aktiváló fitokemikáliákkal) enyhítheti a glaukómában az életkorral összefüggő neurodegenerációt.

Autofágia és proteosztázis

Az autofágia a sejt „újrahasznosító” rendszere, amely megtisztítja a károsodott fehérjéket és organellumokat. Szorosan kapcsolódik mind az AMPK/mTOR, mind a szirtuin útvonalakhoz: az AMPK aktiválása és a szirtuin aktivitás indukálhatja az autofágiát, míg az mTOR elnyomja azt. Az autofágia hatékonysága jellemzően csökken az életkorral, ami toxikus hulladék felhalmozódásához vezet. Glaukómában az autofágia valóban szabályozatlan mind a TM sejtekben, mind a látóidegben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Például az öregedett vagy stresszes TM sejtek károsodott autofág áramlást és oxidált fehérjék felhalmozódását mutatják, ami hozzájárul a kiáramlási ellenálláshoz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasonlóképpen, a magas nyomás alatt álló RGC-k hibás autofágiát mutatnak, ami megelőzi az apoptózist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Állatkísérletek azt mutatják, hogy az autofágia fokozása megvédheti a szemet. Például a rapamycin vagy az éhezés (mindkét autofágia stimulátor) szisztémás kezelése fenntartotta az autofágiát a retina sérülése után, és elősegítette az RGC-k túlélését (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a napi spermidin bevitel (egy étrendi poliamin, amely autofágiát indukál) jelentősen csökkentette az RGC-pusztulást az egerek optikus ideg zúzódása után (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A spermidinnel kezelt szemekben kevesebb volt az oxidatív stressz, csökkent a gyulladásos jelátvitel, sőt még az axon regenerációja is javult (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az autofágiát fokozó szerek segíthetnek a sejtek károsodásának tisztításában glaukómában.

Az autofágiát indukáló potenciális étrend-kiegészítők közé tartozik a spermidin (szójában, gombákban, érlelt sajtokban található) és a növényi polifenolok, mint a rezveratrol (már említett) és a kurkumin. Ezeknek a vegyületeknek sok esetben átfedő hatásaik vannak: például a rezveratrol SIRT1 aktivátorként is kiválthatja az autofágiát, a kurkumin pedig csökkenti a fehérjeaggregációt és fokozza a sejtek tisztító útvonalait. Egy friss áttekintés hangsúlyozza, hogy a bevált autofágia-induktorok (beleértve a kalória korlátozást utánzó anyagokat is) ígéretesek a szembetegségek kezelésében (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Így az autofágia célzása egyszerre enyhítheti a TM sejt károsodását és az RGC stresszt a rosszul feltekert fehérjék és a diszfunkcionális mitokondriumok eltávolításával.

Sejtszeneszcencia és gyulladás

A sejtszeneszcencia egy visszafordíthatatlan sejtciklus-leállás, amely stresszre vagy károsodásra válaszul következik be. A szeneszcens sejtek felhalmozódnak az életkorral, és citokinek és proteázok pro-gyulladásos keverékét, az úgynevezett szeneszcencia-asszociált szekréciós fenotípust (SASP) bocsátanak ki. Ez krónikus, alacsony fokú gyulladást és szöveti diszfunkciót okozhat. Glaukómában a bizonyítékok a szeneszcencia jelenlétére utalnak mind a TM, mind az idegsejtekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Szeneszcens TM sejteket figyeltek meg magas IOP-s szemekben; ezek merevítik a kiáramlási útvonalakat és gyulladásos faktorokat választanak ki, amelyek súlyosbíthatják a trabekuláris elégtelenséget (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasonlóképpen, a stresszes RGC-k szeneszcencia markereket mutatnak, és az öregedő látóidegekben szeneszcens gliasejtek halmozódnak fel, toxikus környezetet hozva létre (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fontos, hogy a szeneszcens sejtek eliminálása előnyösnek bizonyult kísérleti glaukómában. Egy kulcsfontosságú szeneszcencia áttekintésben a szeneszcens sejteket eltávolító vagy elnyomó terápiák enyhítették az RGC-veszteséget és javították a látást glaukóma modellekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez aláhúzza, hogy a szeneszcencia valószínűleg ok-okozati szerepet játszik. A szeneszcenciát vagy gyulladást célzó étrend-kiegészítők tehát segíthetnek. Az ismert szenolitikus vegyületek közé tartozik a kvercetin és a fisetin (növényi flavonolok), amelyek szelektíven elpusztítják a szeneszcens sejteket az öregedő szövetekben. Bár közvetlen glaukóma vizsgálatok hiányoznak, ezek a szenolitikumok (gyakran dasatinib gyógyszerrel kombinálva a kutatásokban) ígéretesnek bizonyultak más életkorral összefüggő modellekben, és elméletileg csökkenthetik a SASP által okozott károsodást a szemben.

A gyakorlatban a gyulladáscsökkentő nutraceutikumok is ide tartoznak. A kurkumin (kurkuma) klasszikus gyulladáscsökkentő antioxidáns. Oxidatív stressz alatt álló TM sejtekben a kurkumin erősen elnyomta a SASP faktorokat (például IL-6, IL-8 és ELAM-1), és megakadályozta a szeneszcencia markerek aktiválódását (iovs.arvojournals.org). Az ezekkel a kurkuminnal kezelt TM sejtekben alacsonyabb volt a reaktív oxigénfajok szintje és kevesebb apoptotikus sejt volt (1. ábra). A zöld tea polifenol EGCG egy másik gyulladáscsökkentő: állati glaukóma modellekben az orális EGCG szignifikánsan javította az RGC-k túlélését, csökkentve a pro-apoptotikus fehérjéket (Bax) és a gyulladásos jeleket (iNOS) a látóidegben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Így az antioxidáns-gyulladáscsökkentő étrend-kiegészítők (kurkumin, EGCG stb.) enyhíthetik az öregedő TM-mel és neuronokkal járó krónikus gyulladást, kiegészítve a közvetlen szeneszcencia-célzást.

Étrend-kiegészítők és a bizonyítékok

Néhány étrend-kiegészítőt javasoltak ezen hosszú életútvonalak modulálására glaukómában. A bizonyítékok vegyesek vegyületenként, és a sejtes/állatkísérletektől a kis létszámú humán vizsgálatokig terjednek. Itt összefoglalunk néhány példát, megjegyezve a bizonyítékok hierarchiáját (preklinikai vs. klinikai):

- Nikotinamid (B3-vitamin): Ahogy fentebb említettük, a nagy dózisú nikotinamid drámaian megvédte az RGC-ket egér glaukóma modellekben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez erős preklinikai bizonyíték (Redox Biology szaklapban publikálva). Epidemiológiai adatok (cukorbetegek körében) alacsonyabb glaukóma kockázatra utalnak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Emberi vizsgálatok most kezdődnek: folyamatban van egy randomizált vizsgálat a nikotinamid-riboziddal (egy másik NAD⁺ prekurzorral) glaukómás betegeknél. Jelenleg nincsenek nagyszámú, randomizált, kontrollált vizsgálati adatok a nikotinamidról humán glaukómában, így a klinikai hatékonyság még nem bizonyított.

- Rezveratrol/Pterostilbene: Ezek a szirtuin-aktiváló polifenolok konzisztens előnyöket mutatnak állatmodellekben. Egy Frontiers meta-analízis szerint a rezveratrol kezelés rágcsálókban növelte a SIRT1 szintjét, elnyomta a gyulladásos citokineket, és megvédte az RGC-ket a pusztulástól (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A preklinikai bizonyítékok tehát egyértelműek. Azonban humán vizsgálatok még nem történtek (és a rezveratrol orális biohasznosulása alacsony), így továbbra is meggyőző hipotézis marad, csak alapvető tudományos támogatással.

- Q10 koenzim: Egy mitokondriális antioxidáns, amelyet gyakran étrend-kiegészítőként sorolnak be. Oculáris hipertóniás állatmodellek kimutatták, hogy a Q10 koenzim megőrizheti a mitokondriális funkciót és csökkentheti az RGC-veszteséget (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Néhány kisebb klinikai vizsgálat (például lokális Q10 koenzim cseppek E-vitaminnal pseudoexfoliációs glaukómában) javult elektrofiziológiai markereket jelentett, de szilárd vizsgálati bizonyítékok korlátozottak. A Q10 koenzim egy antioxidáns megközelítést illusztrál, amely összhangban van a hosszú élettartammal, de több vizsgálatra van szükség.

- Citikolin (CDP-kolin): A membrán foszfolipidek prekurzora, a citikolinról feltételezik, hogy stabilizálja a neuronális membránokat és neurotranszmittereket. Egy prospektív klinikai vizsgálatban (n≈22), ahol orális citikolint adtak standard IOP-terápia mellett, javultak a látóideg ingereltek potenciáljai, és a vastagabb idegrostréteg felé mutató tendenciák jelentkeztek 6 hónap alatt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez lehetséges neuroprotekcióra utal a betegeknél. Azonban ez a vizsgálat placebo-kontrollt hiányolt, és az eredmények szerények voltak. A citikolint úgy tekintjük, hogy rendelkezik némi humán adattal (II. osztályú bizonyíték), de nagy randomizált vizsgálattal nem.

- Kurkumin: Számos laboratóriumi vizsgálat mutatott ki védőhatásokat a TM-re és a retinára. Sejtkultúrában a kurkumin megakadályozta a TM sejtek pusztulását és szeneszcenciáját oxidatív stressz alatt (iovs.arvojournals.org). Állati glaukóma vagy retina sérülési modellekben a kurkumin csökkentette az ROS-t, a kaspáz aktivitást, és fenntartotta a retina szerkezetét (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ezek a transzlációs anekdoták ígéretesek, de a glaukómában történő klinikai tesztelés gyakorlatilag hiányzik. A kurkumin rossz felszívódása normál formában szintén korlátozó tényező (a kutatók nanoformulációkat vizsgálnak ennek orvoslására (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).

- EGCG (zöld tea kivonat): Rágcsáló glaukóma modellekben az orális EGCG elősegítette az RGC-k túlélését és növelte a neurofilament fehérjéket a látóidegben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ROS-eltávolító és anti-apoptotikus szerként működött. Egy kisebb humán vizsgálat (nem elég nagy a végleges eredményekhez) tesztelte a GTE étrend-kiegészítőket normál tenziós glaukómában, vegyes eredményekkel. A preklinikai adatok szilárdak, de a klinikai jóváhagyás ellenőrzött vizsgálatokra vár.

- Berberin: Egy alkaloid (például a kanadai aranygyökér növényből), amely aktiválja az AMPK-t és gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik. Preklinikai retina vizsgálatok szerint a berberin védi az RGC-ket cukorbeteg és excitotoxikus modellekben az oxidatív stressz és a gyulladás modulálásával (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nincsenek közvetlen humán adatok glaukómában. A berberint gyakran szednek metabolikus szindrómában szenvedő betegek, ami közvetetten jótékony hatással lehet a szem perfúziójára, de ismételten nincsenek vizsgálatok.

- Spermidin: Természetesen előforduló poliamin (magas koncentrációban bizonyos sajtokban, szójában stb.), amely indukálja az autofágiát. Egy figyelemre méltó egérvizsgálat napi spermidin adagolást végzett ivóvízben, és csökkent RGC apoptózist talált az optikus ideg sérülése után (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A spermidin a retinában a gyulladást is csillapította, sőt még az axon regenerációját is fokozta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tudomásunk szerint nincsenek humán glaukóma vizsgálatok, de az állatkísérletes bizonyítékok koncepció bizonyításként szolgálnak az autofágia-orientált étrend-kiegészítésre.

- Szenolitikumok (pl. kvercetin, fisetin): Ezek a flavonoidok szelektíven elpusztíthatják a szeneszcens sejteket az öregedő szövetekben. Bár a szenolitikumok ígéretesnek bizonyultak az életkorral összefüggő rendellenességekben (és a szeneszcencia hipotézise erős a glaukómában (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), specifikus glaukóma adatok hiányoznak. Mindazonáltal ezeket a vegyületeket belefoglalják néhány hosszú életet célzó étrend-kiegészítőbe, és elméletileg csökkenthetik a SASP-t az öregedő szemben. Ez egy kutatásra szoruló terület.

Összefoglalva, a bizonyítékok hierarchiája nagyrészt preklinikai. A legtöbb étrend-kiegészítő állatkísérletes vagy in vitro támogatással rendelkezik (ahogy fentebb idéztük), míg a humán glaukómában végzett klinikai bizonyítékok rendkívül korlátozottak vagy csak pilot szintűek. Egyetlen magas szintű randomizált vizsgálat sem hasonlította még össze ezeket a szereket placebóval vagy standard terápiával glaukómás betegeknél (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ez jelentős hiányosság a hosszú élet tudományának klinikai gyakorlatba történő átültetésében.

Biomarkerek a transzlációs vizsgálatokhoz

Ahhoz, hogy ezeket az elképzeléseket embereken teszteljük, megfelelő biomarkerekre és végpontokra van szükség. Három általános stratégia rajzolódik ki:

- NAD⁺ és metabolikus markerek. Mivel a NAD⁺/szirtuin tengely központi szerepet játszik, a NAD⁺ szintek (vagy a NAD⁺/NADH arány) mérése vérben vagy szövetekben jelezheti, hogy egy beavatkozás eléri-e a célpontot. Glaukóma szakértők javasolják, hogy a szisztémás NAD⁺ redox állapot korrelálhat a látóideg sebezhetőségével (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A gyakorlatban a klinikai vizsgálatok mérhetnék a plazma NAD⁺ szintjét (vagy annak vitamerjeit, a nikotinamidot, nikotinsavat) kiegészítés előtt és után az anyagcsere hatásának felmérésére. Más vizsgálatok nyomon követhetik a sejtek bioenergetikáját (pl. PBMC mitokondriális funkcióját).

- Gyulladásos/SASP panelek. Mivel az öregedő glaukóma gyulladással és szeneszcenciával jár, a citokinek profilozása vérben vagy szemfolyadékokban leolvasásként szolgálhat. Például az IL-6, TNF-α, IL-1β, CCL2 (MCP-1) vagy β-galaktozidáz (szeneszcencia marker) szintjei tükrözhetik a szöveti környezetet. Néhány tanulmány mérte a TGF-β, TNF-α és kemokineket a glaukómás szemek csarnokvizében vagy üvegtestében (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), de még a perifériás (szérum) panelek is utalhatnak a szisztémás gyulladásra. Egy transzlációs vizsgálat multiplex citokin vizsgálatot is tartalmazhatna, hogy lássa, egy étrend-kiegészítő csökkenti-e a pro-gyulladásos markereket vagy a SASP faktorokat az alapállapothoz képest.

- OCT szerkezeti mérőszámok. Az optikai koherencia tomográfia (OCT) egy nem invazív képalkotó biomarker, amelyet már klinikailag is használnak. A cirkumpapilláris RNFL vastagság (a retina idegrostréteg a látóidegfő körül) az axonok kvantitatív mérése. Az RNFL veszteség korán, gyakran évekkel a látótérveszteség előtt bekövetkezik glaukómában (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Így egy klinikai vizsgálatban az RNFL vastagság (vagy a makuláris ganglionsejt réteg vastagságának) nyomon követése OCT-vel erős szerkezeti végpont. Ha egy étrend-kiegészítő valóban védi a neuronokat, lassítania kell az RNFL elvékonyodásának ütemét az idő múlásával. További OCT-alapú mérések (mint például a látóidegfő morfológiája vagy az OCT-A vaszkuláris áramlás) is vizsgálhatók.

Ezek a biomarkerek (anyagcsere, gyulladásos és képalkotó) együttesen beépíthetők a transzlációs vizsgálatokba. Például egy tanulmány randomizálhat glaukómás betegeket nagy dózisú nikotinamidra vagy placebóra (IOP-csökkentő cseppek mellett), és mérheti a szérum NAD⁺ szintjét, egy gyulladásos citokin panelt és az OCT RNFL-t az alapállapotban és 6-12 hónap elteltével. A konzisztens változások ekkor összekapcsolhatják a hosszú életútvonal modulációját a klinikai eredményekkel. Jelenleg az ilyen integrált vizsgálatok nagyrészt hipotetikusak, de a keretrendszer létezik.

Hiányosságok és jövőbeli irányok

A hosszú élet tudományának glaukóma ellátásba való átültetése számos hiányossággal jár. Először is, hiányoznak a magas színvonalú klinikai vizsgálatok. Eddig nincsenek randomizált, kettős-vak vizsgálatok, amelyek összehasonlítanák a hosszú életet célzó étrend-kiegészítőket fej-fej mellett a standard glaukóma kezeléssel (azaz IOP-csökkentő cseppekkel vagy műtéttel) vagy placebóval. A rendelkezésre álló humán adatok többsége esetjelentés, kis, nyílt címkés sorozat vagy epidemiológiai összefüggés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). RCT-k nélkül nem tudjuk felmérni a valódi hatékonyságot vagy az optimális adagolást.

Másodszor, ezen étrend-kiegészítők adagolása, összetétele és biztonságossága glaukómás betegek számára tisztázásra szorul. Például a neuroprotektív szintű nikotinamid (1,5–3 g/nap) sokkal magasabb, mint a tipikus étrendi bevitel, és mellékhatásai lehetnek. A rezveratrolnak és a kurkuminnak rossz a biohasznosulása. Az idősek (akik gyakran több gyógyszert szednek) hosszú távú biztonságosságát bizonyítani kell.

Harmadszor, a standard ellátással való integráció nyitott kérdés. Bármely étrend-kiegészítő vizsgálat valószínűleg kiegészítő lenne az IOP-kontrollhoz; elengedhetetlen az ilyen vizsgálatok (étrend-kiegészítő + IOP-terápia vs. csak IOP-terápia) fej-fej melletti tervezése. A végpontokat gondosan kell kiválasztani: a látótérveszteség és az RNFL elvékonyodásának lassítása 1–2 év alatt, valamint a beteg által jelentett eredmények.

Végül magukat a biomarkereket is validálni kell. Például még be kell bizonyítani, hogy a vér NAD⁺ szintjének emelkedése retinális NAD⁺-t vagy neuroprotekciót eredményez. Hasonlóképpen, még nem szilárdan megalapozott, hogy mely citokinek tükrözik a legjobban a glaukómás stresszt.

Röviden, biztató alapkutatások sugallják, hogy az AMPK/mTOR, szirtuinok, autofágia és szeneszcencia célzása jótékony hatással lehet a glaukómára (1. ábra). Az olyan étrend-kiegészítők, mint a nikotinamid, rezveratrol, kurkumin, EGCG és citikolin hihető mechanizmusokkal és némi támogató bizonyítékkal rendelkeznek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (iovs.arvojournals.org). De a szigorú alapkutatástól a betegágyig tartó transzlációt még el kell végezni. A jól megtervezett klinikai vizsgálatok, amelyek az itt tárgyalt biomarkereket alkalmazzák, elengedhetetlenek annak meghatározásához, hogy ezek a hosszú életen alapuló beavatkozások valóban hozzáadott értéket jelentenek-e a hagyományos IOP-csökkentésen túl.

Az öregedési útvonalak és a glaukóma okozta károsodás közötti összefüggések megvilágításával kutatási utat jelölhetünk ki. Ideális esetben a jövőbeli vizsgálatok célzott étrend-kiegészítő rendszereket (önmagukban vagy kombinációban) tesztelnének placebo ellenében betegeken, kockázati biomarkerek (pl. alacsony NAD⁺, magas gyulladás) szerint rétegeznének, és az OCT/RGC funkciót használnák eredményeként. Az ilyen munka végre validálhatja – vagy cáfolhatja – azt a reményt, hogy az élettartam útvonalak modulálása lassíthatja a „látás néma tolvaját”.