Alfa-liposkābe glaukomā: Neirovaskulāra antioksidantu stratēģija

Glaukoma ir progresējoša redzes nerva neiropātija, kurā paaugstināts intraokulārais spiediens, asinsvadu nepietiekamība un oksidatīvais stress veicina tīklenes ganglija šūnu (RGC) bojājumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Glaukomā pārmērīgas reaktīvās skābekļa sugas (ROS) un pavājināta antioksidantu aizsardzība izraisa DNS, olbaltumvielu un lipīdu oksidāciju tīklenē un redzes nervā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tāpēc liela interese ir par antioksidantu sistēmas pastiprināšanu. Alfa-liposkābe (ALA) ir spēcīgs, dabiski sastopams antioksidants, kas var modulēt redoks līdzsvaru un atbalstīt neirovaskulāro veselību. Tā ir guvusi uzmanību ar savu iedarbību neirodeģeneratīvās un asinsvadu slimībās, tostarp diabētiskā neiropātijā un ar vecumu saistītās slimībās (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šeit mēs pārskatām pierādījumus, ka ALA var samazināt oksidatīvo stresu, uzlabot endotēlija funkciju un aizsargāt redzes nerva struktūru, balstoties uz glaukomas dzīvnieku modeļiem, cilvēku datiem un atziņām no diabēta un novecošanās pētījumiem.

Alfa-liposkābes antioksidanta darbības mehānismi

Alfa-liposkābe (ALA), pazīstama arī kā tioktīnskābe, ir īsās ķēdes sēru saturoša taukskābe, kas sintezējas mitohondrijās. Savā reducētajā formā (dihidroliposkābe) tā neitralizē ROS un reaktīvās slāpekļa sugas, labo oksidētus lipīdus un olbaltumvielas, kā arī reģenerē endogēnos antioksidantus, piemēram, glutationu un C/E vitamīnus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA ir unikāla ar to, ka tā ir gan taukos, gan ūdenī šķīstoša, ļaujot tai plaši izplatīties audos un šūnu nodalījumos. Tā darbojas arī kā kofaktors mitohondriju enerģijas metabolismā, atbalstot ATP ražošanu šūnās ar augstu pieprasījumu, piemēram, neironos. Kopumā šīs īpašības liecina, ka ALA var stiprināt novecojošās tīklenes antioksidantu aizsardzību un mazināt glaukomas izraisītos oksidatīvos bojājumus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Īpaši jāatzīmē, ka ALA mijiedarbojas ar galvenajiem novecošanās ceļiem. Klasisks pētījums parādīja, ka ar vecumu saistītais antioksidantu regulatora Nrf2 un glutationa sintēzes samazinājums žurku aknās tika novērsts ar ALA ievadīšanu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA palielināja kodola Nrf2 un glutationu sintezējošo enzīmu ekspresiju veciem dzīvniekiem, atjaunojot redoks līdzsvaru (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Plašākā nozīmē, ALA līmenis samazinās ar vecumu, un uztura bagātinātāji ir parādījuši ieguvumus ar vecumu saistītu traucējumu modeļos (piemēram, Parkinsona un Alcheimera slimības) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tādējādi ALA var novērst oksidatīvās patoloģijas, kas ir raksturīgas novecošanai un glaukomai.

Neiroaizsardzība un tīklenes ganglija šūnas

Dzīvnieku glaukomas un redzes nerva bojājumu modeļi sniedz tiešus pierādījumus tam, ka ALA atbalsta RGC veselību. DBA/2J peles (ģenētiskais glaukomas modelis) diēta ar ALA ievērojami aizsargāja pret glaukomas izraisītu RGC zudumu. Pelēm, kurām tika dota ALA (gan profilaktiski, gan pēc glaukomas sākuma), bija vairāk izdzīvojušu RGC un saglabāta aksonu transportēšana nekā neārstētām kontroles grupām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA diētas arī palielināja antioksidantu gēnu/olbaltumvielu ekspresiju un samazināja lipīdu peroksidācijas, olbaltumvielu nitrācijas un DNS oksidācijas marķierus tīklenē (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Īsumā, ALA palēnināja glaukomas progresēšanu pelēm, stiprinot antioksidantu aizsardzību un tieši aizsargājot RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Žurku redzes nerva saspiešanas modelī (akūts bojājums, kas atdarina glaukomas aspektus) profilaktiska ALA injekcija palielināja RGC izdzīvošanu par 39% (salīdzinot ar ~28%, ja tika dota pēc traumas) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ALA ārstētām žurkām bija ievērojami lielāks RGC skaits un neiroaizsargājošo faktoru (eritropoetīna receptora un neirotrofīna-4/5) ekspresijas palielināšanās tīklenē (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atklājumi uzsver ALA neiroaizsargājošo efektivitāti redzes nerva bojājumu gadījumā: tā veicina RGC izdzīvošanu un var aktivizēt endogēnos atjaunošanās ceļus.

#### Sinerģija ar citiem antioksidantiem

ALA nedarbojas viena; tā sinerģē ar vitamīniem un citiem antioksidantiem. Tā var reģenerēt oksidētu C vitamīnu un glutationu, uzlabojot kopējo antioksidantu tīklu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eksperimentālos apstākļos, vienlaicīga ALA un E vitamīna ievadīšana nodrošināja lielāku oksidatīvo marķieru samazināšanos nekā katrs atsevišķi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dzīvnieku pētījumi, kas apvienoja ALA ar C un E vitamīniem (plus insulīna terapija), parādīja smadzeņu lipīdu integritātes aizsardzību diabēta modeļos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Konkrēti glaukomā, 6 mēnešu pētījumā pacientiem tika dots uztura bagātinātājs, kas saturēja R-ALA kopā ar C/E vitamīnu, luteīnu, zeaksantīnu, cinku, varu un DHS (omega-3 taukskābi). Šis režīms ievērojami palielināja sistēmisko antioksidantu kapacitāti (augstāks kopējais antioksidantu statuss) un samazināja lipīdu peroksīdus, stabilizējot acs veselības parametrus glaukomas pacientiem bez nevēlamām blakusparādībām (www.sciencedirect.com). Pacienti ziņoja par uzlabotu asaru funkciju un mazāku sauso acu simptomu skaitu, kas liecina, ka ALA + antioksidantu kombinācija var sniegt labumu arī acs virsmai (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com).

Omega-3 taukskābes var arī papildināt ALA. Vairākas grupas atzīmē, ka glaukomas pacientiem ir zemāks plazmas DHS līmenis, un DHS plus vitamīnu papildināšana uzlaboja redzes lauka indeksus (www.sciencedirect.com). Kopumā šie dati liecina, ka daudzkomponentu antioksidantu stratēģijas – apvienojot ALA ar E/C vitamīniem vai omega-3 taukskābēm – varētu nodrošināt papildu aizsardzību neirovaskulārajai tīklenei (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Endotēlija un asinsvadu ietekme

Asinsvadu disregulācija un vāja redzes nerva perfūzija ir svarīga glaukomā. ALA vazoprotektīvā darbība tādējādi var atbalstīt redzes nerva veselību. Diabēta un vielmaiņas slimību modeļos ALA atjauno endotēlija funkciju. Piemēram, veciem diabētiskajiem žurkām, kurām tika dota diēta ar augstu tauku saturu, attīstījās slāpekļa oksīda (NO) deficīts un endotēlija disfunkcija, taču ALA ārstēšana “pilnībā novērsa” oksidatīvo bojājumu marķieru (malondialdehīds, nitrotirozīns) pieaugumu un uzlaboja asinsvadu disfunkciju un mikroalbuminūriju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mehānisms ietvēra endotēlija slāpekļa oksīda sintāzes (eNOS) rekūplingu un paaugstinātu NO biopieejamību (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Līdzīgi, pelēm, kas tika pakļautas hroniskai intermitējošai hipoksijai (miega apnojas un asinsvadu stresa modelis), diēta ar ALA (0,2% s/s) novērsa endotēlija disfunkciju un novērsa eNOS atsaisti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ALA samazināja sistēmisko oksidatīvo stresu un iekaisumu šiem dzīvniekiem, saglabājot NO signalizāciju (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Pēc analoģijas, acī ALA varētu uzlabot acs asinsriti un kapilāru veselību. Patiesībā, uzlabota mikrocirkulācija ir viens no ierosinātajiem ALA labvēlīgās iedarbības mehānismiem diabētiskās neiropātijas gadījumā (kur ir bojāti mazie nervu asinsvadi) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie asinsvadu efekti var palīdzēt uzturēt barības vielu un skābekļa piegādi redzes nervam, vēl vairāk palēninot glaukomas bojājumus. Lai gan trūkst tiešu pētījumu par acs perfūziju glaukomā, ALA zināmā vazodilatējošā un antioksidantu sinerģija liecina par neirovaskulāru aizsargājošu lomu, kas ir nozīmīga glaukomā.

Dzīvnieku modeļi pret cilvēku datiem

Dzīvnieku dati stingri atbalsta ALA neiroaizsargājošo lomu glaukomas līdzīgos apstākļos. Kā minēts, hroniska antioksidantu terapija ar ALA glaukomas modeļa pelēm palielināja RGC izdzīvošanu un samazināja tīklenes oksidatīvo stresu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Akūtu bojājumu modeļos ALA ievērojami saglabāja RGC skaitu pēc redzes nerva saspiešanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie strukturālie rezultāti norāda uz spēju palēnināt bojājumu progresēšanu šūnu līmenī.

Cilvēkiem pierādījumi ir daudz ierobežotāki. Nav veikts liels randomizēts klīniskais pētījums, kas specifiski pētītu ALA ietekmi uz glaukomas redzes lauka progresēšanu vai redzes nerva struktūru. Vienā atklātā pētījumā glaukomas pacientiem 6 mēnešus tika dots ALA saturošs uztura bagātinātājs (kā iepriekš) un tika konstatēti stabili acu mērījumi ar uzlabotiem oksidatīvā stresa marķieriem (www.sciencedirect.com). Redzes lauki netika specifiski ziņoti, taču autori atzīmēja glaukomas parametru “stabilizāciju” (www.sciencedirect.com). Būtībā, slimības pasliktināšanās netika novērota 6 mēnešu laikā (pretēji gaidītajam progresējošā glaukomā), un netika atzīmētas blakusparādības (www.sciencedirect.com).

Cits saistīts cilvēku pētījums pētīja akūtu redzes nerva neirītu (multiplās sklerozes pacientiem) ar augstas devas perorālu ALA (1200 mg dienā 6 nedēļas) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šajā kontrolētajā pētījumā ALA bija droša un labi panesama, taču pētījumam nebija pietiekama jauda, lai demonstrētu neiroaizsardzību, un netika konstatēta būtiska atšķirība tīklenes nervu šķiedru slāņa retināšanā (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jāatzīmē, ka pat ar ALA ietekmētās acs RNFL retinājās no ~108 µm līdz ~79 µm 24 nedēļu laikā (salīdzināmi ar placebo) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pašlaik nav pierādījumu, ka ALA varētu reģenerēt redzes laukus vai novērst redzes nerva bojājumus glaukomas pacientiem. Lielākais atbalsts tās lietošanai balstās uz analoģiju ar citiem neirodeģeneratīviem stāvokļiem. Tomēr, blakusparādību trūkums pētījumos ar cilvēkiem (un tās ilgtermiņa lietošana vielmaiņas traucējumu gadījumā) ir iepriecinošs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Būtu nepieciešami labi izstrādāti glaukomas pētījumi, lai apstiprinātu jebkādu labumu redzes funkcijai vai strukturālai saglabāšanai pacientiem.

Saistība ar diabētisko neiropātiju un novecošanos

Alfa-liposkābe ir labi pētīta diabētiskajā sensomotori neiropātijā, stāvoklī, kas ar glaukomu dala oksidatīvo un vielmaiņas stresu. Vairāki pētījumi un meta-analīzes liecina, ka ALA (parasti 600–1200 mg/dienā) uzlabo neiropātiskos simptomus un nervu funkciju (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Piemēram, liela perorālās ALA meta-analīze diabētiskās neiropātijas gadījumā ziņoja par ievērojamu sāpju rādītāju un sensoru sūdzību samazināšanos (atkarībā no devas), visticamāk, paātrinot glikozes izmantošanu un uzlabojot mikrocirkulāciju (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Intravenozi ievadīta ALA (600–1200 mg) arī atkārtoti ir pierādījusi, ka tā paātrina nervu vadīšanas atjaunošanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie rezultāti izceļ ALA lomu nervu veselības uzlabošanā vielmaiņas slimību gadījumā. Mehānismi (samazināts oksidatīvais stress, uzlabota asins plūsma) ir tieši analoģiski tiem, kas nepieciešami glaukomā, tādēļ neiropātijas literatūra nostiprina ALA kā neiroaizsargājošu līdzekli.

No novecošanās perspektīvas ALA tiek uzskatīta par geroprotektīvu antioksidantu. Kā minēts, intracelulārā ALA līmenis samazinās ar vecumu, padarot šūnas vārīgākas pret oksidatīviem bojājumiem (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ir ierosināts, ka uztura bagātinātāji var uzlabot ar vecumu saistīto samazināšanos. Faktiski, palielinot Nrf2 un novēršot ar vecumu saistīto glutationa zudumu, ALA novērš klasisku novecošanās pazīmi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hroniska ALA ārstēšana veciem dzīvnieku modeļiem ir saistīta arī ar uzlabotu kognitīvo un tīklenes funkciju (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis sakars liecina, ka gados veciem glaukomas pacientiem ALA varētu risināt gan slimībai specifisko oksidatīvo stresu, gan vispārējo antioksidantu kapacitātes samazināšanos, kas nāk ar novecošanu.

Drošība un devu apsvērumi

Alfa-liposkābe parasti ir labi panesama pētītajās devās. Perorālas devas līdz 1200 mg dienā ir droši izmantotas pētījumos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Piemēram, redzes nerva neirīta pētījumā tika dotas 1200 mg/dienā 6 nedēļas ar labu atbilstību un bez nopietniem nevēlamiem notikumiem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tāpat, glaukomas uztura bagātinātāju pētījums (apvienojot ALA ar citiem uzturvielām) ziņoja par nevienām ar ārstēšanu saistītām blakusparādībām 6 mēnešu laikā (www.sciencedirect.com). Biežas vieglas ALA blakusparādības var ietvert gremošanas traucējumus vai ādas izsitumus, taču tās ir retas.

Unikāla drošības problēma ir hipoglikēmijas risks. Uzlabojot glikozes uzņemšanu, ALA var samazināt cukura līmeni asinīs. Retāk ALA ir saistīta ar insulīna autoimūnu sindromu (IAS) jutīgiem indivīdiem. IAS ir stāvoklis, kurā autoantivielas saistās ar insulīnu, izraisot svārstīgu hipoglikēmiju. Vairāki gadījumu ziņojumi (galvenokārt no Austrumāzijas) apraksta pacientus, kuriem attīstījās smaga hipoglikēmija nedēļas pēc ALA uztura bagātinātāju lietošanas uzsākšanas, ar augstiem insulīna antivielu titriem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šiem pacientiem bieži bija HLA-DR4 alēles, un viņi atjaunojās pēc ALA lietošanas pārtraukšanas. Veselības iestādes atzīmē šo reto, bet nopietno reakciju: ALA var izraisīt insulīna autoimūnu hipoglikēmiju ģenētiski predisponētiem cilvēkiem (www.canada.ca). Tādēļ pacientiem ar noteiktām etniskajām piederībām (piemēram, Āzijas izcelsmes) vai tiem, kam ir zināmas autoimūnas slimības, lietojot ALA, jāveic cieša uzraudzība. Pacientiem ar diabētu īpaši jāuzrauga zems cukura līmenis asinīs, īpaši, ja tiek lietota hipoglikēmiska terapija. Kopumā šie notikumi ir reti, taču apzināšanās ir svarīga.

Devas klīniskajos kontekstos parasti svārstās no 300 mg līdz 1200 mg dienā. Diabētiskās neiropātijas gadījumā 600 mg/dienā ir izplatīta un šķiet efektīva (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pētījumos ir pētītas devas līdz 1800 mg/dienā, ar zināmu devu atkarīgu labumu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Neiroaizsardzībai daudzi pētnieki dod priekšroku 600–1200 mg/dienā perorāli. ALA R-enantiomērs (aktīvā forma) ir pieejams dažos uztura bagātinātājos, taču lielākajā daļā klīnisko pētījumu tiek izmantota racēmiskā ALA. Ņemot vērā tās īso pussabrukšanas periodu, daži eksperti sadala lielākas devas (piemēram, 600 mg divas reizes dienā). Glaukomai nav noteikta optimālā deva, taču pēc analoģijas ar neiropātijas un neiroaizsardzības pētījumiem 600–1200 mg dienā šķiet pamatoti, ja tā ir labi panesama (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ilgstoša lietošana ilgāk par dažiem mēnešiem nav labi pētīta glaukomas pacientiem.

Rezumējot, ALA drošības profils ir labvēlīgs. Tā ir apstiprināta Eiropā diabētiskās neiropātijas ārstēšanai un ir lietota ilgstoši ar minimālām problēmām (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Izņemot retu hipoglikēmiju, nav zināmas nopietnas toksiskās iedarbības. Kā vienmēr, pacientiem ar nieru vai aknu slimībām jāievēro piesardzība un jākonsultējas ar ārstiem pirms augstas devas antioksidantu terapijas.

Secinājums

Alfa-liposkābe ir daudzveidīgs antioksidantu savienojums ar daudzsološu neirovaskulārā atbalsta potenciālu glaukomā. Preklīniskie pētījumi demonstrē, ka ALA ievērojami samazina tīklenes oksidatīvos bojājumus, saglabā tīklenes ganglija šūnas un uzlabo neironu transportēšanu glaukomas modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tā arī atjauno endotēlija funkciju un slāpekļa oksīda signalizāciju diabēta modeļos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), kas liecina par ieguvumiem redzes nerva perfūzijai. ALA sinerģija ar citiem antioksidantiem (C/E vitamīniem, DHS) var vēl vairāk pastiprināt tās aizsargājošos efektus (www.sciencedirect.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Turklāt ALA pierādītā efektivitāte diabētiskajā neiropātijā un tās iesaistīšanās novecošanās ceļos (caur Nrf2 un glutationu) liecina par plašu neiroaizsargājošu lomu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tomēr klīniskie dati par glaukomas pacientiem ir ierobežoti. Ierobežoti pētījumi ar cilvēkiem, kas lietoja ALA saturošus uztura bagātinātājus, ziņo par stabilu acs stāvokli un labu panesamību (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), taču vēl nav pārliecinošu pierādījumu, kas liecinātu par palēninātu redzes lauka zudumu vai strukturālu uzlabošanos. Ņemot vērā tās izcilo drošības profilu (izņemot retu hipoglikēmiju predisponētiem indivīdiem) un teorētisko pamatojumu, ALA varētu tikt uzskatīta par papildu terapiju glaukomā. Nākotnē ir nepieciešami randomizēti pētījumi, lai noteiktu, vai ALA faktiski palēnina glaukomas progresēšanu vai pastiprina standarta ārstēšanu. Līdz tam laikam pacientiem un klīnicistiem jāizvērtē ALA potenciālie antioksidantu ieguvumi pret minimāliem riskiem, īpaši tiem, kam ir hipoglikēmijas risks (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.canada.ca).